Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте моделируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным внутрибрюшинным введением крысам-самцам линии Wistar N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг, в течение 7 суток. Коррекцию дисфункции осуществляют ежедневным, в течение 7 суток, внутрижелудочным введением клопидогреля в дозе 6,5 мг/кг. Степень развития дисфункции оценивают по соотношению эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации. Способ обеспечивает коррекцию эндотелиальной дисфункции в специфических условиях эксперимента. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ вазопротекторного воздействия путем блокады рецепторов аденозина дифосфата тромбоцитов клопидогрелем на фоне коронарного атеросклероза, описанный Heitzer Т., Rudolph V., Schwedhelm E., Karstens M., Sydow К., Ortak M., Tschentscher P., Meinertz Т., Böger R., Baldus S. «Clopidogrel improves systemic endothelial nitric oxide bioavailability in patients with coronary artery disease: evidence for antioxi-dant and antiinflammatory effects.», J. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., V.26 (1), P.1648-1652, 2006 г., который заключается в увеличении биодоступности оксида азота в эндотелии коронарных артерий человека и уменьшении биомаркеров оксидантного стресса и воспаления после пятинедельного применения клопидогреля.

Основным недостатком способа является изучение вазопротекторных свойств клопидогреля у пациентов с коронарным атеросклерозом, у которых блокатор индуцибельной NO-синтазы (N^G-monomethyl-L-arginine-L-NMMA) был использован в качестве тестируемого агента для доказательства эндотелиотропных эффектов. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при коронарном атеросклерозе, вызываемым снижением биодоступности оксида азота, и не связанным с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью клопидогреля неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME индуцированном дефиците оксида азота, включающий использование клопидогреля. Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным ежедневным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота - N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится ее коррекция путем ежедневного внутрижелудочного введения клопидогреля в дозе 6,5 мг/кг.

Способ осуществляется следующим образом

Опыты проводят на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится ежедневно, внутри-брюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 7 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Biopac". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.

Пример конкретного выполнения.

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных: для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД -190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и клопидогреля не приводило к снижению показателей исходных значений АД (таблица 1).

Таблица 1.
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции клопидогрелем.
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME (25 мг/кг)+клопидогрел (6,5 мг/кг)	Исходные	188,2±12,2	140,3±7,2	385,0±16,0
L-NAME (25 мг/кг)+клопидогрел (6,5 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	96,5±6,4	57,3±4,7**	356,0±10
ЭНЗВ с НП	92,6±10,2	46,7±3,9	362,0±14
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных; ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение, как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME, вводился клопидогрел, это отношение соответствовало значению 2,0±0,2.

Таблица 2.
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME клопидогрелем.
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (сек.)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ к НП
Интактные	АХ	59,9±2,9	42,2±0,8	1268,0±74,8	1,1±0,1
НП	61,0±3,0	45,1±1,0	1375,3±93,7
L-NAME	АХ	68,0±4,1	20,0±1,4	695,3±87,6*	5,4±0,6*
НП	98,0±2,0	б7,4±1,4	3322,7±116,7*
L-NAME+клопидогрел	АХ	85,9±5,3**	48,3±4,3**	2109,0±296,0**	2,0±0,2**
НП	94,0±6,0	94,9±9,3**	4039,0±360,0**
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - р<0,05 в сравнении с группой L-NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции клопидогрелем на фоне введения L-NAME.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией, на фоне ее моделирования внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, внутрижелудочно вводят клопидогрел 6,5 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии. .

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой при l-name индуцированном дефиците оксида азота // 2364392

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // 2363499

Изобретение относится к медицине, терапии. .

Фармацевтическая композиция на основе пептида, регулирующего нарушения ангиогенеза, и способ ее применения // 2363488

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей пептид N -( -L-глутамил)-L-лизин общей формулы: H-Lys(H-Glu-OH)-OH, стимулирующий ангиогенез, которая может быть использована как лекарственное средство для коррекции нарушений ангиогенеза.

Способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе, имеющих анурию // 2363472

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе ГД.

Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением, способ ее получения, композиция для ее изготовления и медицинское применение // 2363464

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме блокатора каналов кальция (предпочтительно фелодипина) или его фармацевтически приемлемой соли, с модифицированным высвобождением, к композиции для ее изготовления, а также к способу ее получения и к ее применению для лечения заболеваний, при которых показан прием блокаторов кальциевых каналов.

Способ прогнозирования эффективности лечения артериальной гипертензии селективными агонистами центральных i1-имидазолиновых рецепторов // 2363378

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии. .

Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции // 2362570

Фармацевтическая композиция, включающая селективный агонист имидазолинового рецептора i1 и блокатор рецептора ангиотензина ii // 2362561

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения гипертонии, связанной с нарушением метаболизма, включающей моксонидин или его фармацевтически приемлемую соль и эпросартан или его фармацевтически приемлемую соль.

Способ лечения острого гнойного периостита челюстей у женщин репродуктивного возраста // 2341253

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения острого гнойного периостита челюстей у женщин. .

Кристаллический клопидогрель нафталинсульфонат или его гидрат, способ его получения и содержащая его фармацевтическая композиция // 2328501

Изобретение относится к новой форме кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы 1а: для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7, имоногидрата кристаллического клопидогрель 1,5-нафталинсульфоната формулы (Ib) для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0, а также к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Способ лечения острого гнойного периостита у женщин репродуктивного возраста // 2326659

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения гнойного периостита у женщин репродуктивного возраста. .

Способ профилактического лечения инсульта // 2324481

Изобретение относится к медицине, неврологии и касается выбора дифференцированной терапии при профилактике повторного инсульта. .

Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов // 2321407

Изобретение относится к области фармакологии и касается комбинации для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащей N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид формулы 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси и ингибитор агрегации тромбоцитов в субтерапевтически эффективных дозах, способа ее получения и лекарственного средства на ее основе.

Способ подготовки микроциркуляторного русла нижних конечностей к реконструктивным сосудистым хирургическим вмешательствам // 2308226

Изобретение относится к медицине, к сосудистой хирургии, и может быть использовано для подготовки микроциркуляторного русла нижних конечностей к реконструктивным сосудистым хирургическим вмешательствам при их хронической артериальной недостаточности.

Лекарственная форма с антиагрегационным действием и способ ее изготовления // 2303980

Изобретение относится к области фармации, в частности к лекарственным средствам, обладающим антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом.

Способ профилактики тромбообразования при проведении коронарной ангиопластики и стентирования // 2294746

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано в качестве подготовки больных к операции коронарной ангиопластики и стентированию коронарных артерий.

Фармацевтическая композиция // 2281757

Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф // 2271358

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пикамилоном при l-name индуцированном дефиците оксида азота // 2364393

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии. .