Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. Для этого в эксперименте моделируют эндотелиальную дисфункцию ежедневным внутрибрюшинным введением крысам-самцам линии Wistar, в течение 7 дней, N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг. При этом степень развития дисфункции оценивают по соотношению эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации. Коррекцию дисфункции осуществляют внутрижелудочным введением тадалафила в дозе 0,9 мг/кг 1 раз в сутки. Способ обеспечивает эффективную коррекцию эндотелиальной дисфункции в специфических условиях моделирования. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции с помощью силденафила, относящегося к селективным ингибиторам фосфодиэстеразы (ФДЭ5) недлительного действия, описанный G. Rossoni, В. Manfredi и соавт.в статье «Sildenafil reduces L-NAME-induced severe hypertension and worsening of myocardial ischaemia-reperfusion damage in the rat», British Journal of Pharmacology, 2007, V.150, P.567-576», который заключается в использовании силденафила для восстановлении вазорелаксирующей функции на фоне блокады эндотелиальной NO-синтазы.

Основным недостатком способа является то, что сиденафил является более короткодействующим препаратом, менее селективным и менее безопасным, чем препарат этой же группы тадалафил. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при повреждении в системе L-аргининNO, которое связано в основном с недостаточностью эндотелиальной NO-синтазы, с помощью силденафила неудовлетворительны.

Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота, включающий использование тадалафила, относящегося к селективным ингибиторам ФДЭ5 с большей продолжительностью действия.

Технический результат достигается тем, что на фоне моделирования эндотелиальной дисфункции в эксперименте внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза NO L-нитро-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, проводится ее коррекция внутрижелудочным введением тадалафила в дозе 0,9 мг/кг однократно в сутки.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут, одновременно внутрижелудочно вводится тадалафил в дозе 0,9 мг/кг/сут. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (этаминал-натрия 50 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы "Bioshell". Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропрусеида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг.

При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8 и для среднего артериального давления (СрАД) 53,9±2,7 мм рт.ст., при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. Восстановление АД происходило в среднем за 42,2±0,8 с после нормализации сердечного ритма. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 и СрАД до 55,7±3,5 мм рт.ст. с последующим полным восстановлением в среднем в течение 45,1±1,0 с. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7-суток внутрибрюшинного введения L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9, СрАД - 160,1±4,6 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6, СрАД до 92,1±6,1 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 и СрАД до 63,4±4,1 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и тадалафила (0,9 мг/кг внутрижелудочно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 208,7±10,2, ДАД - 155,0±9,6 мм рт.ст.) (таблица 1).

Таблица 1.
Динамика показателей АД и ЧСС при моделировании дефицита оксида азота и коррекции эндотелиальной дисфункции тадалафилом.
Группы животных	Функциональные пробы	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	ЧСС, уд. в мин.
Интактные	Исходные	137,7±3,7	101,9±4,3	420,0±9,0
Интактные	ЭЗВ с АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	416,0±14,0
ЭНЗВ с НП	83,0±3,7	42,1±4,4	415,0±10,0
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходные	190,3±6,7*	145,0±3,9*	428,0±11
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	426,0±14,0
ЭНЗВ с НП	88,7±4,7	50,8±4,2	426,0±13,0
L-NAME (25 мг/кг)+тадалафил (0,9 мг/кг)	Исходные	208,7±10,2	155,±9,6	398,0±10,0**
L-NAME (25 мг/кг)+тадалафил (0,9 мг/кг)	ЭЗВ с АХ	99,8±6,5**	61,9±5,5**	373,0±7,7**
ЭНЗВ с НП	96,8±9,3	55,9±5,4	400,0±11,0
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - р<0,05 в сравнении с группой L- NAME

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привело нас к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение НП к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ.

Мы рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1 у интактных и 5,4 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ нами использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора N0-синтазы L-NAME вводился тадалафил, это отношение соответствовало значению 1,9±0,3 (таблица 2).

Таблица 2
Показатели, отражающие коррекцию эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME тадалафилом
Группы животных	Функциональные пробы	Прирост падения сосудистой реакции по СрАД (мм рт.ст.)	Время сосудистой реакции (с)	Площадь сосудистой реакции (усл. ед.)	Отношение площадей сосудистой реакции АХ кНП
Интактные	АХ	59,9±2,9	42,2±0,8	1268,0±74,8	1,1±0,1
НП	61,0±3,0	45,1±1,0	1375,3±93,7
L-NAME	АХ	68,0±4,1*	20,0±1,4*	695,3±87,6*	5,4±0,6*
НП	98,0±2,0*	67,4±1,4*	3322,7±116,7*
L-NAME +тадалафил (0,9 мг/кг)	АХ	97,7±6,8**	41,1±6,0**	1923,5±202,0**	1,9±0,3**
НП	104,0±7,8	66,6±5,5	3457,7±382,1
* - р<0,05 в сравнении с группой интактных, ** - р<0,05 в сравнении с группой L- NAME

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать коррекцию эндотелиальной дисфункции тадалафилом, возникающую при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота.

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции, отличающийся тем, что в эксперименте белым крысам самцам линии Wistar с эндотелиальной дисфункцией, на фоне ее моделирования внутрибрюшинным введением ингибитора эндотелиальной синтазы N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут, оценивая степень развития дисфункции по отношению показателей эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой вазодилатации, внутрижелудочно вводят тадалафил 0,9 мг/кг ежедневно, в течение 7 сут.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции пикамилоном при l-name индуцированном дефиците оксида азота // 2364393

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиологии и фармакологии. .

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции ацетилсалициловой кислотой при l-name индуцированном дефиците оксида азота // 2364392

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции. .

Способ лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // 2363499

Изобретение относится к медицине, терапии. .

Фармацевтическая композиция на основе пептида, регулирующего нарушения ангиогенеза, и способ ее применения // 2363488

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей пептид N -( -L-глутамил)-L-лизин общей формулы: H-Lys(H-Glu-OH)-OH, стимулирующий ангиогенез, которая может быть использована как лекарственное средство для коррекции нарушений ангиогенеза.

Способ профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе, имеющих анурию // 2363472

Изобретение относится к медицине, а именно к нефрологии, и может быть использовано для профилактики и лечения кардиоваскулярных осложнений у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе ГД.

Таблетированная лекарственная форма фелодипина с модифицированным высвобождением, способ ее получения, композиция для ее изготовления и медицинское применение // 2363464

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности, а именно к таблетированной лекарственной форме блокатора каналов кальция (предпочтительно фелодипина) или его фармацевтически приемлемой соли, с модифицированным высвобождением, к композиции для ее изготовления, а также к способу ее получения и к ее применению для лечения заболеваний, при которых показан прием блокаторов кальциевых каналов.

Способ прогнозирования эффективности лечения артериальной гипертензии селективными агонистами центральных i1-имидазолиновых рецепторов // 2363378

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии. .

Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции // 2362570

Производные гекса- и октагидропиридо[1,2-а]пиразина с nk 1-антагонистической активностью // 2349591

Изобретение относится к производным гексагидропиридо[1,2-а]пиразина, обладающим представляющей интерес антагонистической активностью по отношению к рецептору нейрокинина NK1 .

Способ купирования и предупреждения побочных сердечно-сосудистых явлений при применении ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения расстройств эрекции у мужчин // 2345763

Изобретение относится к медицине, а именно к сексопатологии, и касается предупреждения побочных сердечно-сосудистых явлений при применении ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа для лечения расстройств эрекции у мужчин.

Пиперидиновые производные и способ их получения, применения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2336276

Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, способ получения лекарственного средства // 2330851

Лекарственные средства для профилактики и лечения анемии при невротических воздействиях // 2329035

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа профилактики и лечения анемии при невротических состояниях. .

Азаиндолы // 2326880

Изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибирующей протеинкиназу, включающей ингибирующее селективную киназу количество соединения общей формулы (I): где:R1 означает арил или индолил, причем последний необязательно замещен одной или более групп, выбранных из R4, -C(=O)-R, -C(=O)-OR5, -C(=O)-NY1 Y2 и -Z2R; R2 означает H;R3 означает Н;R4 означает С 1-С6 алкил, необязательно замещенный одним заместителем -C(=O)-NY1Y 2;R5 означает Н;R 7 означает С1-С8 алкил;R означает C1-С 6алкил;X1 означает С-арил, С-гетероарил, такой как пиридил или изоксазолил, причем последний может быть необязательно замещен одним или двумя С 1-С6алкилами, С-гетероциклоалкил, такой как морфолинил или пиперидинил, С-галоген, C-CN, С-ОН, C-Z2R, C-C(=O)-OR5 , C-NY1Y2, C-C(=O)-NY 1Y2;Y1 и Y2 независимо означает Н, арил, С 3-С6 циклоалкил, C 1-С6 алкил, необязательно замещенный одной группой, выбранной из фенила, галогена, гетероциклила, такого как морфолинил, фурил, гидрокси, -C(=O)-OR 5, OR7;или группа -NY 1Y2 может образовывать морфолинил, пиперидил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, C1-С6 алкила;Z означает О;И где арил как группа или часть группы означает необязательно замещенный одним или двумя заместителями моноциклический ароматический С6карбоциклический фрагмент, где заместитель выбран из галогена или C 1-С6алкокси, C(-O)-OR 5;За исключением соединений:4-хлор-2-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, 2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрила, 4-хлор-2-(5-метокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, или2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-карбонитрила.

Способ лечения эректильной дисфункции у мужчин // 2318516

Изобретение относится к области медицины, в частности к сексопатологии, и касается лечения лечения эректильной дисфункции у мужчин. .

Производные диазабициклических алканов с nk1 -антагонистической активностью // 2310656

Лекарственное средство, оказывающее антиишемическое, антигипоксическое и противосудорожное действие при черепно-мозговой травме // 2309745

Изобретение относится к медицине, конкретно к невропатологии. .

Способ предупреждения развития эректильной дисфункции у пациентов после травмы уретры // 2308271

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и сексопатологии, и касается предупреждения развития эректильной дисфункции у пациентов после травмы уретры.