Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность



Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность
Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность

Владельцы патента RU 2364594:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к биологически активному соединению изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты формулы

Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства. 2 табл.

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к изопропиламиду 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)-анилино]цинхониновой кислоты формулы I:

обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения воспалительных процессов.

Ближайшим аналогом по структуре является изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты, который проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность [Михалев А.И., Коньшин М.Е., Зуева М.В., Закс А.С., Вахрин М.И. Патент РФ на изобретение №2130018. Изопропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность. По заявке №97110942 от 02.07.97. Приоритет от 02.07.97. Зарегистрирован в государственном реестре изобретений РФ 10.05.1999 г.].

В медицинской практике широко используется медицинский препарат диклофенак натрия (ортофен) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая Волна, 2002, Т. 1, С.170], который взят нами в качестве эталона сравнения противовоспалительной и анальгетической активности.

Целью изобретения является поиск в ряду амидов цинхониновой кислоты соединения, проявляющего высокую противовоспалительную активность, обладающего при этом низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается синтезом изопропиламида 2-[4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты взаимодействием изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты с 2-(4-амино-бензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидином (сульфадимидином, сульфадимезином) [Машковский М.Д. Лекарственные средства, М.: Новая волна, 2002, Т.2, С.277] по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения.

2,48 г (0,01 моль) изопропиламида 2-хлорцинхониновой кислоты [Павлова М.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Закс А.С., Зуева М.В., Вахрин М.И. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность 2-замещенных амидов цинхониновой кислоты // Хим.-фарм. журн., 1999, Т.33, №8, С.18-19] и 2,78 г (0,01 моль) 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидина (сульфадимезина) в 10 мл ДМФА кипятят в течение 6 часов, охлаждают, остаток обрабатывают гексаном. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 1,9 г (85%)?.

Т.пл., 267-269°С. C25H26N6O3S.

Найдено, %: C 61,27; H 5,30; N 17,20.

Вычислено, %: C 61,20; H 5,34; N 17,13.

ИК-спектр получен на ИК-спектрометре SPECORD M-80 в вазелиновом масле, ν,

см-1: 1648 (СО); 3300, 3336, 3378 (NH); 1160,1380 (SO2).

ПМР-спектр (спектрометр ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, 100 МГц),

в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, σ, м.д.: 1,20 д (6H, 2 CH3); 2,27 с (6H, 2CH3); 4,16 м (1H, CH(CH3)2; 6,77-8,15 м (10H, HetH, ArH); 8,67 д (1H, NH-амид); 10,00 с (1H, HetNH); 11,41 уш. с (1H, SO2NH). Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, нерастворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво.

Заявляемое соединение и ортофен изучены на наличие противовоспалительного и анальгетического действия и острой токсичности. Исследования были проведены на 100 белых нелинейных крысах, сгруппированных по 5 особей массой 120-200 г на 70 нелинейных мышах массой 30-40 г.

Острая токсичность полученного соединения и ортофена изучена на белых мышах по методу [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ. - С.-Петербург, НПП-Наука, 1992, с.42] при внутрибрюшинном введении и установлено, что ЛД50 для заявляемого соединения >1260 мг/кг, и оно относится по классификации Сидорова К.К. [Сидоров К.К., Измеров Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. М.: Медицина, 1977, 240 с.] к практически нетоксичным веществам, а ЛД50 для ортофена 132±46,8 мг/кг. Соединение 1 является менее токсичным, чем структурный аналог и ортофен, соответственно в 2 и 9,5 раз.

Противовоспалительная активность (ПВА) изучена на белых крысах обоего пола массой 120-200 г. на каррагениновой модели воспаления, создаваемой субплантантным введением в заднюю лапу крыс 0,1 мл 1% водного раствора каррагенина (Marine Colloids Inc., N.Y). В качестве эталона сравнения использовался ортофен (Россия). Исследуемое вещество и ортофен вводили в виде водной взвеси с твином-80 внутрибрюшинно за один час до моделирования воспаления. Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 3 и 5 часов после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отека к контролю [Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000, С.234-241].

Анальгетическую активность (АА) соединения изучали на модели «уксусных корчей» на беспородных белых мышах обоего пола. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% водный раствор уксусной кислоты в объеме 0,25 мл и сразу после этого подсчитывали количество «корчей» в течение 10 минут [Winter C.A. Carrageenininduced oedema in an assay for antiinflammatory drugs / Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.M. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1962. Yol.111. P.544-547]. Исследуемое вещество вводили перорально через желудочный зонд в виде водной взвеси с твином-80 за 1 час до введения уксусной кислоты. Результаты оценивали по способности тормозить количество «корчей» в процентах по сравнению с контрольными животными, получавшими эквивалентную водную взвесь с твином-80.

Данные опытов по ПВА и АА обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд. Л.: Медгиз, 1963, с.81-106]. Результаты исследований представлены в таблице.

Таблица 1
Острая токсичность, противовоспалительная и анальгетическая активность соединения I в сравнении с аналогом по структуре и ортофеном
Соединение ЛД50, мг/кг ПВА, % торможения отека к контролю после введения каррагенина через Анальгетическая активность, % торможения "уксусных корчей" Терапевтический индекс по ПВА
ЛД50/ЕД50
Доза, мг/кг 3 ч 5 ч
Заявляемое соединение I >1260 25 57,1**** 52,2**** 50,2*** 143,2
20 67,4**** 64,6**** … …
15 62,8**** 61,0**** … …
10 56,5** 49,5** … …
5 38,6** 36,3** … …
1 43,8** 41,1** … …
11 47,6*** 44,4*** 43,7*** …
0,5 43,8** 42,4** … …
0,1 37,8** 20,7* … …
Аналог по структуре 631±25,0 25 56,8**** 61,0**** 34,4*** 79,0
10 50,0**** 51,8**** … …
5 44,2*** 49,2*** … …
1 40,0**** 44,0**** … …
Ортофен 132±46,8 25 69,4**** 72,2** … 16,5
251 65,6**** 66,4*** 50,0** …
10 55,4** 52,2** 22,0** …
5 40,8** 41,0** 0 …
* - p>0,05; ** - p<0,05; *** - p<0,01; **** - p<0,001
1 - соединение вводили через рот

В результате опытов установлено, что заявляемое соединение при внутрибрюшинном введении обладает противовоспалительным действием в дозах 25-1 мг/кг (таблица), которое проявляется торможением каррагенинового воспаления во все сроки наблюдения. Разница между ПВА соединения 1 в дозе 10 мг/кг и активностью ортофена в этой же дозе стастически незначима. По анальгетическому действию исследуемое соединение в дозе 25 мг/кг превосходит аналог по структуре и не уступает активности ортофена в этой же дозе.

Для заявляемого соединения и ортофена математическим методом (методом наименьших квадратов) [Государственная фармакопея СССР, 11-е изд., вып.1. М.: Медицина, 1987, 334 с.] определена среднеэффективная доза ЕД50, вызывающая уменьшение отека лапы животных на 50% при внутрибрюшинном способе введения, и ЕД50 для заявляемого соединения составляет 8,8 мг/кг, а ортофена - 8,0 мг/кг.

Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицине противовоспалительного средства - ортофена является большая величина терапевтичекого индекса по ПВА (ЛД50/ЕД50), которые соответственно равны 143,2 и 16,5, т.е. терапевтический индекс соединения 1 в 8,7 раза больше, чем у ортофена.

Изучены эффекты заявляемого соединения при воспалительных реакциях, вызываемых классическими флогогенными агентами: гистамином, серотонином, брадикинином. Опыты проведены на 55 белых нелинейных крысах обоего пола массой 140-200 г, сгруппированных по 5 особей.

Исследуемое соединение 1 вводили внутрибрюшинно за 1 час до субплантарной инъекции в заднюю лапу крыс 0,1 мл водных растворов: 0,1% гистамина («Fluka» Швейцария), 0,01% серотонина («Rеanal»), 0,01% брадикинина («Sandoz», Швейцария). Соединение 1 вводили в дозе 1 мг/кг в водной суспензии с твином-80, контрольные животные получали эквиобъемные количества водной взвеси твина без вещества. Онкометрию лап животных проводили через 15, 30, 45, 90 минут. ПВА соединения 1 оценивали на пике воспаления: 45 мин при серотониновом, 30 мин - гистаминовом и 15-18 мин при брадикининовом. Эффект рассчитывали по формуле, используемой при определении влияния исследуемого соединения на каррагениновое воспаление [Шварц Г.Я. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов / Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2000, С.234-24]. Результаты исследований представлены в таблице 2.

  Таблица 2
  Эффект соединения I после инъекции флогогена, мин.
Флогоген Доза, мг/кг 15 30 45 90
Гистамин 1 24,0* 27,8** 23,2** 29,5**
Серотонин 1 6,4* 4,4* 7,1* 3,9*
Брадикинин 1 16,5* 8,7* 13,0* 0,5*
*p>0,05; **p<0,05 по сравнению с контролем

Из данных, приведенных в таблице 2 следует, что соединение 1 в дозе 1 мг/кг достоверно, но слабо тормозит гистаминовый отек через 30,45, 90 мин после инъекции флогогена, но не изменяет интенсивность и динамику воспалительной реакции на экзогенный серотонин и брадикинин.

Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино] цинхониновой кислоты формулы:

проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы.

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям соли для торможения роста раковых клеток, а также к способу их получения соединения и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.

Изобретение относится к новым замещенным 3-сера-индолам формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, либо их сольватамгде R1 означает NR 4СOR6, NHSO2R5, NHCOR 6, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранные из N, S и О;R2 означает Н, С1-7алкил; R3 означает хинолил, фенил, причем последний замещен галогеном, C1-6алкокси, SO2R4; R4 означает C1-6алкил; R5 и R6 независимо означают С1-6алкил, фенил, имидазолил, все из которых могут быть замещены NR14R15 ; R14, R15 каждый независимо означает Н, C1-С6алкил; при условии, что если R1 означает NHSO2R5, то R3 не означает фенил.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и Y совместно с остатком формулы I представляют собой соединения, выбранные из группы, указанной в формуле изобретения, или к их фармацевтически приемлемым и расщепляемым сложным эфирам, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим свойствами промотора высвобождения паратиреоидного гормона.

Изобретение относится к новым нитроксидным соединениям, формулы I: где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой CR6; R1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; R2 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; циклоалкилалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо, арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S; R 3 представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо; арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом; R6 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль; а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, к способу ингибирования фермента PDE4, и к способом лечения с использованием данных соединений.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, а именно к N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амиду 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты (1) формулы обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного и анальгетического средства.

Изобретение относится к новым 4-(метилсульфониламино)фенильным аналогам общей формулы (I): в которой А представляет собой CONH, NHCO, NHC(=S)NH, NHC(=O)NH;R1-R4 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, остаток карбоновой кислоты, алкильная сложноэфирная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, бензиламидная группа, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппа;R 5 и R6 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода и фенильная или бензильная группа, необязательно замещенная по меньшей мере одним заместителем, выбранным из атома галогена и алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что оба радикала R5 и R6 одновременно не представляют собой атом водорода; В представляет собой группу, выбранную из: в которых R7-R17 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, атом галогена и линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная более чем одним атомом галогена,С представляет собой группу, выбранную из алкильной, алкенильной и алкинильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, которая может включать атом кислорода, m, n, р, q, r и s означает целое число от 0 до 3;обозначение * и обозначение (---) означают хиральный атом углерода и двойную связь или простую связь соответственно,а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения.

Изобретение относится к применению S1P (сфингозин-1-фосфата). .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается высокоэффективных синтетических регенерирующих противовоспалительных препаратов не пептидной природы, которые могут применяться в медицине для лечения хориоретинальных дистрофий различной этиологии, в том числе туберкулезного характера.
Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к лекарственным средствам, используемым для лечения эпилепсии и нейропатической боли. .

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2009-08-20 2013-03-21T06:29:42
Наверх