(z)-1'-r-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'h,5'h)тетраоны и способ их получения

Авторы патента:

Силайчев Павел Сергеевич (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

Алиев Зайнутдин Гасанович (RU)

C07D491/107 - только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома в кислородсодержащем кольце

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/407 - конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

Владельцы патента RU 2365592:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым соединениям -(Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонам формулы

где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, α-нафтил, а также к способу их получения, который заключается в том, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-

пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов. Процесс ведут при температуре 20-22°С. В качестве растворителя используют абсолютный хлороформ. Полученные соединения обладают анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро[фуран-2,3'-индолов] и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 6,6-диметил-1-n-метоксифенил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-3-спиро-2'-(3-бензоил-5-оксо-4-фениламино-2,5-дигидрофуран), являющийся продуктом взаимодействия 4-бензоил-1 -фенил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона с 5,5-диметил-3-n-метоксифенил-2-циклогексен-1-оном, образующийся по следующей схеме (Ю.Н.Банникова, А.Н.Масливец // ЖОрХ., 2006, Т.42, Вып.5, С.787):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов.

Поставленная задача осуществляется путем выдерживания при комнатной температуре изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетатов (Iа-в) с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIa-е) по следующей схеме:

где Ar=Ph (Ia, IIIa-e, IVa-e, Va-e), С₆Н₄OМе-4 (Iб, IIIж-к, IVж-к, Vж-к), С₆Н₄Ме-4 (Iв, IIIл, IVл, Vл); R=СН₂СН=СН₂ (IIa, IIIa, IVa, Va), CH₂Ph (IIб, IIIб,ж,л, IVб,ж,л, Vб,ж,л), Ph (IIв, IIIв,з, IVв,з, Vв,з), С₆Н₄Ме-4 (IIг, IIIг, IVг, Vг), С₆Н₄OМе-4 (IIд, IIIд,и, IVд,и, Vд,и), α-С₁₀Н₇ (IIe, IIIe,к, IVe,к, Ve,к).

Процесс ведут при температуре 20-22°С, а в качестве растворителей используют абсолютный хлороформ.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 1'-замещенных (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)-тетраонов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (Z)-1'-Аллил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)метилен)-6',7'-дигидpo-3H-спиpo[фypaн-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль соединения (Ia) и 1.0 ммоль соединения (IIа) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 72%. Т.пл. 148-149°С (разл., из этилацетата). Соединение (IIIa) C₂₉H₂₆N₂O₅.

Найдено, %: С 74.13; Н 5.41; N 5.77.

Вычислено, %: С 74.18; Н 5.43; N 5.81.

Соединение (IIIa) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3172 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1788 см^-1, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1753 см^-1 и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1649 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.89 и 0.95 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С^5'H₂ и С^7'H₂ в области 1.77-2.24 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.8 и 18.4 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.

Пример 2. (Z)-1'-Бензил-6',6'-диметил-3-(фенил(фениламино)

метилен)-6,7'-дигидро-3Н-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраон (IIIб).

Раствор 1.0 ммоль соединения (Iа) и 1.0 ммоль соединения (IIa) в 15 мл абсолютного хлороформа выдерживали при температуре 20°С в течение 8 ч (до исчезновения исходного пирролдиона по данным ТСХ), растворитель удалили, остаток затерли гексаном. Выход 77%. Т.пл. 152-153°С (из ацетона - этилацетата - ацетонитрила, 1:1:1). Соединение (IIIб) С₃₃Н₂₈N₂O₅

Найдено, %: С 74.36; Н 5.27; N 5.23.

Вычислено, %: С 74.42; Н 5.30; N 5.26.

Соединение (IIIб) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, труднорастворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIб), снятого в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний NH группы при 3183 см^-1, лактонной карбонильной группы при 1781 см^-1, кетонной и лактамной карбонильных групп при 1752 см^-1 и кетонной группы, вовлеченной в образование внутримолекулярной водородной связи при 1651 см^-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец присутствуют два синглета протонов двух метильных групп при 0.81 и 0.90 м.д., дублетные сигналы четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С^5'H₂ и С^7' H₂ в области 1.78-2.25 м.д. с характерными константами спин-спинового взаимодействия (J 16.0 и 18.5 Гц), два дублет протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.33 и 4.70 с константой спин-спинового взаимодействия (J 16.0 Гц) и уширенный синглет протона группы NH в области 12.65 м.д.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраоны (IIIa-л) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование (Z)-6',6'-диметил-3-(фенил(4-метоксифенил)метилен)-1'-(нафтален-1 -ил)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'H,5'H)-тетраонов (IIIa,к) на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (IIIa,к) определяли методом «горячей пластинки» и на модели «уксусных корчей».

Проведенные исследования показали (табл.1 и 2), что соединения (IIIa,к) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица 1
Анальгетическая активность соединений (IIIa,к)
Соединение	Время прибывания на «горячей пластинке», (сек)
IIIa	21,0±1,93 р<0,05
IIIк	26,7±4,17 р<0,05
Метамизол натрия	25,8±0,79
Контроль	11,2

Таблица 2
Анальгетическая активность соединений (IIIа,к) нa модели «уксусных корчей»
Соединение	Количество корчей	Процент подавления корчей по отношению к контролю
IIIa	15,50±2,93 р>0,05	30,1
IIIк	10,17±3,48 р<0,05	54,4
Метамизол натрия	9,00±4,59 р<0,05	59,40
Контроль (2% крахмальная слизь)	22,17±3,36	-
р - достоверность по отношению к контролю

1. (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4'5(1'Н,5'Н)-тетраоны формулы

где Ar = фенил, n-метоксифенил, n-толлил; R = аллил, бензил, фенил, n-толлил, n-метоксифенил, α-нафтил.

2. Способ получения (Z)-1'-R-6',6'-диметил-3-(фенил(ариламино)метилен)-6',7'-дигидро-3H-спиро[фуран-2,3'-индол]-2',4,4',5(1'Н,5'Н)тетраонов по п.1, отличающийся тем, что изопропил 2-(1-арил-4,5-диоксо-2-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-2-оксоацетаты подвергают взаимодействию с N-замещенными 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами в среде инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 20-22°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ.

Изобретение относится к новым соединениям, а именно 5-формил-замещенным индолиновым спиробензопиранам общей формулы 1 где R1, R2 - Alk или c-Alk; R3 - СНО или NO2 группа (электронно-акцепторный заместитель), обладающие фотохромными свойствами.

Пирролопиримидины, обладающие свойствами ингибитора катепсина к, и способ их получения (варианты) // 2331644

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Способ получения производного индолиноспиропирана // 2293738

Изобретение относится к способу получения производных индолиноспиропирана формулы где R1 означает C 1-C18-алкил, каждый из R 2 и R3 независимо означает С 1-С4-алкил, R4 означает водород, гидрокси, трихлорметил, трифторметил, формил, С1-С4-алкил, галоген, С1-С4-алкокси, нитро и х равен 1 или 2, включающему стадии:(i) получения индолина на полимерном носителе формулы где R1 означает C 1-C18-алкил, каждый из R 2 и R3 независимо означает C 1-C4-алкил;(ii) обработку несущего индолин полимерного носителя, где данный носитель представляет собой гидроксисмолу, при температуре от 50 до 120°С, в инертной атмосфере, в течение времени от 14 часов до 11 дней, производным салицилальдегида формулы где R4 означает водород, гидрокси, трихлорметил, трифторметил, формил, C1-C 4-алкил, галоген, С1-С 4-алкокси, нитро и х равен 1 или 2, с получением соединения индолиноспиропирана формулы (I); и (iii) высвобождение соединения индолиноспиропирана формулы (I).

C2-фенилзамещенные циклические кетоенолы // 2280643

Производные 3,4-дигидроизохинолина и фармацевтический агент, включающий его в качестве активного ингредиента // 2272030

Производные спиро(2h-1-бензопиран-2,4`-пиперидина) как ингибиторы транспорта глицина // 2250211

Производные галантамина, способ их получения, лекарственное средство на их основе и способ его получения // 2241001

Изобретение относится к новым производным галантамина общей формулы I: где R1-R5, G1-G3 и W имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также изобретение относится к способу получения этих соединений, лекарственному средству на их основе и способу его получения.

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

Имидазолидины, замещенные гетероциклом, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции // 2170231

Производные 1н-3-арил-пирролидин-2,4-диона, исходные и промежуточные продукты для их получения и средство для борьбы с повреждающими растения насекомыми и клещами // 2144034

Изобретение относится к новым производным пирролидинона, обладающим биологической активностью, в частности производным 1H-3-арил-пирролидин-2,4-диона. .

Лекарственное средство, обладающее противовирусным действием и содержащее 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(3н)-он // 2365591

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается лекарственного средства, содержащего 2-метилтио-5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(3Н)-он, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных вирусных заболеваний животных и человека, и может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, в животноводстве и птицеводстве.

Противовоспалительные средства // 2365585

Изобретение относится к производным 3-аминокапролактама формулы (I): где Х представляет собой -CO-R1 или -SO2-R2, R1 представляет собой алкильный (за исключением 5-метилгептанила и 6-метилгептанила, где радикал R1 присоединен к карбонилу в положении 1), галогеналкильный, алкокси (за исключением трет-бутилокси), алкенильный, алкинильный или алкиламино радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода) и R2 представляет собой алкильный радикал из 4-20 атомов углерода (например, из 5-20 атомов углерода, 8-20 атомов углерода, 9-20 атомов углерода, 10-18 атомов углерода, 12-18 атомов углерода, 13-18 атомов углерода, 14-18 атомов углерода, 13-17 атомов углерода); или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 2364594

Изобретение относится к биологически активному соединению изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты формулы Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амид 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью // 2364592

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса N-гетериламидов 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты, а именно к N-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]амиду 2-(2-гидроксифенил)-2-оксоэтановой кислоты (1) формулы обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного и анальгетического средства.

Новое производное аминопиридина с ингибиторной активностью в отношении syk. // 2363699

Способ антифлогистической активации в эксперименте // 2363473

Фармацевтическая композиция, содержащая 5-метил-2-(2 -хлор-6 -фторанилин)фенилуксусную кислоту // 2363462

4-(метилсульфониламино)фенильные аналоги в качестве ваниллоидных антагонистов, проявляющих анальгетическую активность, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения // 2362768

Изобретение относится к новым 4-(метилсульфониламино)фенильным аналогам общей формулы (I): в которой А представляет собой CONH, NHCO, NHC(=S)NH, NHC(=O)NH;R1-R4 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, атом галогена, цианогруппа, нитрогруппа, низшая алкоксигруппа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода, остаток карбоновой кислоты, алкильная сложноэфирная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, бензиламидная группа, пиперидино-, морфолино- или пиперазиногруппа;R 5 и R6 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода и фенильная или бензильная группа, необязательно замещенная по меньшей мере одним заместителем, выбранным из атома галогена и алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, при условии, что оба радикала R5 и R6 одновременно не представляют собой атом водорода; В представляет собой группу, выбранную из: в которых R7-R17 независимо представляют собой по меньшей мере один радикал, выбранный из следующей группы: водород, атом галогена и линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенная более чем одним атомом галогена,С представляет собой группу, выбранную из алкильной, алкенильной и алкинильной группы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, которая может включать атом кислорода, m, n, р, q, r и s означает целое число от 0 до 3;обозначение * и обозначение (---) означают хиральный атом углерода и двойную связь или простую связь соответственно,а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения.

Применение s1p // 2362565

Изобретение относится к применению S1P (сфингозин-1-фосфата). .

Система доставки опиоидов // 2362559

Антиоксидант, обладающий гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью // 2364599

Изобретение относится к новому соединению, конкретно к (1'S,5'S,9'S,10'R)-метил-5-[2-(3-бензил-6-карбокси-4-оксо-10-окса-3-азатрицикло [5.2.1.01,5]дека-8-ен-9-ил)этил]-1,10-диметил-6-метилен-декагидронафталин-1-карбоксилату формулы (I), которое обладает антиоксидантной, гепатопротекторной и гемостимулирующей активностью при низкой токсичности и может найти применение в медицине.