Обработка активированным углем

Настоящее изобретение относится к способу очистки нестабильного соединения, которое может быть преобразовано в фармацевтический или пищевой продукт. По способу в соответствии с настоящим изобретением блоки фильтров, содержащие активированный уголь, иммобилизованный на матрице, действуют последовательно и в режиме противотока. После прохождения подходящего объема сырья блок фильтров из первой серии блоков фильтров отсоединяется в определенном номере позиции и дополнительный блок фильтров подсоединяется в другую частную позицию, получая, таким образом, следующую серию блоков фильтров, через которую продолжается прохождение следующего объема сырья. Изобретение преодолевает проблему потери в выходе очищаемого вещества, как это происходит при обычной обработке активированным углем. 15 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способу очистки соединения путем использования обработки активированным углем.

С последнего десятилетия в способах очистки различных соединения обработка активированным углем применяется, когда большая часть порошка активированного угля используется для удаления примесей, таких как окрашенные частицы, из различных соединений. Однако проблема при использовании большого количества порошка активированного угля заключается в том, что часто частицы активизированного угля перемещаются по потоку, что имеет следствием загрязнение углем на последующих этапах выделения. Также работа с большим количеством углерода в промышленных масштабах процессов очистки не приносит пользы здоровью и безопасности. Позднее были разработаны картриджи с активированным углем, которые преодолевают эти проблемы. В этих картриджах активированный уголь иммобилизован на фильтрующем материале. Использование картриджа с активированным углем описано для очистки пенициллина V (R. Janson и M. Weaver, Manufacturing chemist, Мurch 2002, р. 29-30). Однако несмотря на тот факт, что использование угольных картриджей также сокращает время поглощения в процессах выделения и приводит к улучшенному качеству конечного продукта, картриджи не были широко внедрены в промышленные способы несмотря на давно испытываемую потребность улучшения обычной обработки углем.

Одна из проблем заключается в том, что выход желаемого соединения не всегда является достаточно благоприятным для выполнения очистки с использованием картриджа с активированным углем в коммерчески эффективных промышленных масштабах.

Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы преодолеть эту проблему недостаточного выхода пропусканием исходного сырья, содержащего желаемое соединение, через серию блоков фильтров (т.е. единичных элементов, содержащих фильтр), содержащих активированный уголь, действием последовательно и в режиме противотока.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу очистки соединения, упомянутому способу, включающему обработку активированным углем с использованием блоков фильтров, содержащих активированный уголь, иммобилизованный в матрице, где обработка включает:

а) пропускание подходящего объема исходного сырья, содержащего соединение, через первую серию из n связанных блоков фильтров, действующих последовательно, для получения фильтрата, где n равно, по крайней мере, двум и где названным блокам фильтров были приписаны номера позиций от 1 до n последовательно и номер позиции 1 относится к первому, в который подается сырье;

b) отсоединение блока фильтров от первой последовательности блоков фильтров в любой позиции номер между n и до n-1 после прохождения подходящего объема сырья и присоединение свежего блока фильтров в любую позицию, которая имеет больший номер, чем номер позиции отсоединенного блока фильтров, получая в результате следующую серию блоков фильтров;

с) прохождение следующего подходящего объема сырья, содержащего соединение, через следующую серию блоков фильтров для получения следующего фильтрата;

d) необязательно объединение фильтратов в (а) и (с), и

е) выделение соединения из фильтрата.

Использование обработки углем в соответствии с настоящим изобретением приводит к повышенному выходу очищенного соединения. Также использование обработки углем в соответствии с настоящим изобретением приводит к полному или почти полному использованию полной адсорбционной емкости активированного угля. Более того, применение обработки активированным углем в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает систему очистки с высокой пропускной способностью. Высокая пропускная способность подразумевает меньшее время обработки и улучшает технико-экономические показатели. Это приводит к увеличенной способности производить более полноценное соединение в промышленных масштабах. В дополнение выход очищенного соединения является повышенным, главным образом, в способе очистки нестабильного соединения.

В соответствии с изобретением обработка углем применима к любому способу очистки интересующего изобретения, где применяется обычная обработка активированным углем.

В настоящем изобретения соединение, которое должно быть очищено, преимущественно может быть нестабильным веществом, т.е. соединением, которое разлагается и/или деградирует, когда время обработки и/или хранения увеличивается.

Соединение может включать вторичные метаболиты или белки. Вторичные метаболиты могут включать антибиотики, витамины, каротиноиды или полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA). Белки могут включать ферменты, такие как протеазы, амилазы, целлюлазы, ксиланазы, лактазы или их прекурсоры. Антибиотики могут включать стрептомицин, хлорамфеникол, актиномицин, тетрациклин, натамицин, соединения β-лактама, такие как клавулановая кислота, пенициллин-G, пенициллин-V, цефалоспорин С, цефамицин, 6-аминопенициллиновая кислота (6-АПК), 7-аминодеацетоксицефалоспориновая кислота (7-АДЦК), 7-аминоцефалоспориновая кислота (7-АЦК), полусинтетические пенициллины, такие как амоксициллин, клоксациллин, флуклоксациллин, метициллин, оксациллин, карбенициллин, ампициллин и полусинтетические цефалоспорины, такие как сефалексин, цефадрин, цефалоридин, цефалотин, цефаклор, цефадроксил. Каротиноиды могут включать β-каротин.

В частном воплощении настоящего изобретения соединение получается путем ферментации с использованием микроорганизмов. Микроорганизм может быть прокариотом или эукариотом, или клеткой, или линией клеток млекопитающего или растительного происхождения, которая способна производить во время ферментации интересующее соединение. Предпочтительно, чтобы микроорганизм являлся бактерией, плесенью или дрожжами. Бактерии могут быть представлены штаммами E. coli, Streptomyces, Bacillus или Propionibacterium. Плесени могут быть представлены штаммами Penicllium, Aspergillus или Mucor. Дрожжи могут быть представлены штаммами Saccharomyces, Kluyvermyces или Pichia.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение получается ферментацией с использованием микроорганизмов вида Streptomyces. Соединения, полученные ферментацией вида Streptomyces, являются особенно пригодными для очистки с использованием обработки углем в соответствии с настоящим изобретением, поскольку ферментационный бульон, полученный из вида Streptomyces, и также продуцируемое соединение содержат окрашивающие соединения и другие примеси, которые могут заметно выражаться в окрашивании от желтого до красного/коричневого. В соответствии с настоящим изобретением эти окрашивающие соединения и другие примеси могут быть очень эффективно отделены от соединения с неожиданно высоким выходом очищаемого соединения. Предпочтительными видами Streptomyces могут быть Streptomyces clavuligerus, S. coelicolor, S. griseus, S. venezuela, S. aureofaciens. Соединениями, продуцируемыми этими штаммами, могут быть клавулановая кислота, стрептомицин, цефамицин, хлорамфеникол, тетрациклин, актиномицин или β-каротин. Предпочтительно, чтобы соединением являлась клавулановая кислота.

Ферментационная жидкость, содержащая интересующее соединение, может быть оделена от биомассы в ферментационном бульоне фильтрацией. Необязательно, до обработки активированным углем ферментационная жидкость, содержащая соединение, может быть сконцентрирована и/или соединение может быть осаждено или очищено с использованием методик, известных в данной области. Сырье, которое подвергается обработке активированным углем в соответствии с настоящим изобретением, содержит соединение и включает растворитель. Растворитель, который обычно используется, зависит от интересуемого соединения. Это может быть вода, спирт, кетон, сложный эфир, простой эфир или их смесь. Предпочтительно, чтобы он включал сложный эфир, такой как алкилацетат, более предпочтительно - этилацетат или метилацетат.

Блоки фильтров содержат активированный уголь, иммобилизованный в матрице. Матрицей может быть любой пористый фильтрующий материал, проницаемый для сырья, содержащего соединение. Предпочтительно, чтобы матрица включала материал-подложку и/или связующий материал. Материал-подложка в матрице может быть синтетическим полимером или полимером естественного происхождения. Синтетические полимеры могут включать полистирол, полиакриламид, полиметилметакрилат. Полимеры естественного происхождения могут включать целлюлозу, полисахарид, декстран, агарозу. Предпочтительно, чтобы полимерный материал-подложка представлял собой волоконную сеть для обеспечения достаточной механической жесткости. Связующим материалом может быть смола. Матрица может иметь форму мембранного листа.

Предпочтительно, чтобы активированный угль, иммобилизованный в матрице, мог быть в виде картриджа. Картридж является автономной и легко заменяемой единицей, содержащей порошкообразный активированный уголь, иммобилизованный в матрице, представленной в виде мембранного листа. Мембранный лист может быть зафиксирован в проницаемый пластиковый носитель в виде диска. Альтернативно мембранный лист может быть скручен спиралью. Для увеличения площади поверхности фильтра некоторые диски могут быть расположены один над другим. Предпочтительно, чтобы диски, расположенные один над другим, имели центральную стержневидную трубку для сбора и удаления сырья, обработанного углем, из блока фильтров. Конфигурация расположенных друг над другом дисков может быть двояковыпуклой. Дополнительно, возможно добавлять добавочные картриджи к существующему блоку фильтров либо путем нанесения этих дополнительных картриджей на тот же самый осевой коллектор (и, поступая так, увеличивать высоту комплекта), либо накоплением параллельных расположенных друг над другом картриджей в том же самом блоке фильтров и, необязательно, соединением отдельных осевых коллекторов в один выходной на дне корпуса фильтра.

Уголь может быть использован из различных источников сырья, таких как торф, бурый уголь, древесина или оболочка кокосового ореха. Выбор источника угля зависит от соединения, которое должно быть выделено, и может быть определено в соответствии со способами, известными в данной области. Любой способ, известный в данной области, такой как паровая или химическая обработка, может быть использован для активации угля.

В настоящем изобретении активированный уголь, иммобилизованный в матрице, может быть расположен в корпусе с образованием независимого блока фильтров. Каждый блок фильтров имеет свои собственные входные и выходные отверстия для сырья, содержащего соединение для очистки. Примерами блоков фильтров, которые являются применимыми в настоящем изобретении, являются угольные картриджи от Cuno Inc. (Meriden, USA) или Pall Corporation (East Hill, USA).

В способе настоящего изобретения после прохождения подходящего объема сырья блок фильтров в любой позиции под номером между n и n-1 отсоединяется из последовательности от 1 до n связанных блоков фильтров, и в любую позицию, которая имеет более высокий номер позиции, чем номер позиции отсоединенного блока фильтров, подсоединяется свежий блок фильтров (переключение блоков фильтров). Объем «подходящего объема сырья» (или момент переключения блоков фильтров) зависит от различных параметров и может быть определен обычным оптимизационным способом. Например, объем сырья может быть зависимым от требуемого качества фильтрата и/или количества используемых блоков фильтров. Таким образом, переключение блоков фильтров может иметь место в момент, когда использованный блок фильтров существенно насыщен примесями. Момент, в который используемый блок фильтров является существенно насыщенным примесями, может, например, быть визуально определен по окрашиванию фильтрата, достигающего значения, которое не является приемлемым.

В предпочтительном воплощении объем сырья, проходящий через первую последовательность из n соединенных блоков фильтров, является тем же объемом, что следующий объем сырья, проходящий через следующую последовательность блоков фильтров. Таким образом, технико-экономические показатели способа сохраняются достаточно простыми и воспроизводимыми, насколько это возможно.

В другом предпочтительном воплощении блок фильтров может быть отсоединен в позиции номер 1 и свежий блок фильтров может быть присоединен в позиции n+1.

Блок фильтров для уменьшения потерь интересующего соединения может быть промыт растворителем до переключения блоков фильтров, предпочтительно с использованием того же самого растворителя, как и для растворения соединения. Промывка растворителем может предшествовать и/или следовать за очисткой газом, предпочтительно азотом. Таким образом, остаточный продукт, адсорбированный углем, и/или остаточный продукт в объеме сырья, остающегося внутри матрицы, может быть извлечен.

В способе в соответствии с настоящим изобретением сырье, содержащее соединение, проходит через, по крайней мере, 2 соединенных блока фильтров, действующих последовательно, т.е. n равно, по крайней мере, 2. Предпочтительно n равно от 2 до 10. Более предпочтительно n равно от 2 до 4, наиболее предпочтительно n равно 3. Также некоторые блоки фильтров, действующие последовательно, могут быть дополнительно соединены параллельно для того, чтобы очистить большие потоки сырья, включающего соединение.

В одном конкретном воплощении изобретения, где используются серии из 2 последовательно соединенных блоков фильтров, фильтр в позиции номер 1, т.е. во главе последовательности, снабжается сырьем, содержащим соединение для очистки, и фильтрат из этого блока фильтров один проходит через второй блок фильтров в позиции номер 2. Когда подходящий объем сырья прошел через блоки фильтров, включение в работу блоков фильтров осуществляется путем отключения блока фильтров в позиции номер 1 и присоединением свежего блока фильтров в позиции 3, что приводит к перенумерации номеров позиций, поскольку первоначальный блок фильтров в позиции номер 2 является теперь первым, в который первым подается сырье, и ему приписана позиция номер 1, и блоку фильтров ранее в позиции номер 3 теперь приписана позиция номер 2.

В другом конкретном воплощении изобретения, где используются серии из 3 соединенных блоков фильтров, блок фильтров в позиции номер 1, т.е. во главе последовательности, снабжается сырьем, содержащим соединение для очистки, и фильтрат из этого блока фильтров один проходит через второй блок фильтров в позиции номер 2, и фильтрат этого блока фильтров два пропускается через третий блок фильтров в позиции номер 3. Когда подходящий объем сырья прошел через блоки фильтров, включение в работу блоков фильтров осуществляется путем отключения блока фильтров в позиции номер 1 и присоединения свежего блока фильтров в позиции 4, приводящего к перенумерации номеров позиций, поскольку первоначальный блок фильтров в позиции номер 2 является теперь первым, в который первым подается сырье, и ему приписана позиция номер 1, и блоку фильтров ранее в позиции номер 3 теперь приписана позиция номер 2, и свежему блоку фильтров, присоединенному в позиции номер 4, теперь приписан номер позиции 3. В качестве альтернативы вместо отсоединения первого блока фильтров может быть отсоединен второй блок фильтров (т.е. в позиции номер 2), что приводит к тому, что блок фильтров в позиции номер 1 остается на месте, поскольку в него по-прежнему сырье подается первым, и блоку фильтров в позиции номер 3 теперь приписан номер позиции 2, и свежему блоку фильтров, присоединенному в позиции номер 4, приписан номер позиции 3 во второй последовательности.

Блок фильтров, отсоединенный от последовательности, является блоком фильтров, который содержит использованный активированный уголь, т.е. сырье, содержащее соединение для очистки, прошедшее через этот активированный уголь. Свежий блок фильтров, который присоединен к последовательности, является блоком фильтров, который может содержать неиспользованный активированный уголь (т.е. активированный уголь, не использовавшийся ранее) или он может содержать использованный ранее и регенерированный активированный уголь. Свежий блок фильтров может быть смоченным растворителем и затем продут азотом до его использования.

Регенерированный активированный уголь был подвергнут процессу регенерации для восстановления адсорбционной способности активированного угля. Регенерация может быть выполнена путем промывки растворителем в соответствии со способами, известными в данной области. Обычными растворителями для регенерации могут быть метанол, этанол, ацетон или этилацетат. Регенерация может происходить in situ. In situ означает, что блок фильтров, содержащий активированный уголь, который регенерируется, промывается растворителем без необходимости физического перемещения блока фильтров из его позиции в последовательности либо физического перемещения активированного угля из блока фильтров. Во время регенерации активированный уголь может быть подвергнут операциям промывки растворителем, находящимся в предыдущем сырье, и/или промывки регенерирующим растворителем, и/или смачивания растворителем, присутствующим в следующем сырье. Между операциями промывки и/или смачивания активированного угля может продуваться газ, предпочтительно азот.

В способе в соответствии с настоящим изобретением каждый блок фильтров может быть присоединен и отсоединен от последовательности блоков фильтров путем физического перемещения блока. Предпочтительно, чтобы блок фильтров мог быть присоединен и отсоединен от последовательности блоков фильтров без физического перемещения блока. Это может быть упрощено с помощью системы распределения потока. Эта система распределения потока может быть полностью автоматизирована. Предпочтительно, чтобы система распределения потока могла включать многофункциональные и многополюсные клапаны, предпочтительно типа блокировки и продувки. Действия названных клапанов могут управляться программным обеспечением ЭВМ. Более предпочтительно, чтобы присоединение и отсоединение блоков фильтров имело место одновременно.

В настоящем изобретении способ может осуществляться циклически или в полунепрерывном или непрерывном режиме.

Осуществление в циклическом (дискретном) режиме означает способ, в котором подходящий объем сырья пропускается через соединенные блоки фильтров, действующие последовательно, и в котором указанная подача сырья заканчивается в момент, когда блок фильтров отсоединен и/или свежий блок фильтров присоединен к последовательности. Затем, после того, как отсоединение и присоединение (переключение блока фильтров) имело место, подача сырья продолжатся до следующего подходящего объема сырья.

Действие в непрерывном режиме означает способ, в котором поток сырья не останавливается в момент, когда блок фильтров отсоединен и свежий блок фильтров присоединен, т.е. не останавливается в момент переключения блока фильтров. Таким образом, подходящий объем сырья и любой следующий подходящий объем сырья непрерывно проходят через последовательность из n соединенных блоков фильтров, тогда как переключение блока фильтров имеет место в подходящий интервал времени. Предпочтительно, чтобы действие в непрерывном режиме выполнялось в ситуации, при которой, как известно, объем сырья может пройти через блок фильтров до того, как произойдет переключение. Эта информация может быть получена в эксперименте или, например, измерением в ходе технологического процесса. Предпосылка выполнения в непрерывном режиме заключается в том, что время, необходимое для выполнения переключения блока фильтров, должно быть меньше, чем время, необходимое для существенного насыщения блока фильтров примесями. Непрерывный способ может быть завершен при желании, например, при замене на новую технологию (партию) или по причине чистки или технического обслуживания.

Действие в полунепрерывном режиме означает способ, в котором поток сырья не останавливается в момент, когда блок фильтров отсоединен и присоединен свежий блок фильтров, т.е. не останавливается в момент переключения фильтров, но в котором сырье останавливается для предупреждения существенного насыщения блока фильтров примесями. Последнее может произойти, когда время, необходимое для выполнения переключения блока фильтров, больше, чем время, необходимое для существенного насыщения блока фильтров примесями.

Способ в соответствии с настоящим изобретением может осуществляться в различных воплощениях, все имеющих целью увеличить выход соединения.

В первом воплощении скорость потока сырья равна от 0,05 до 400 л/мин, предпочтительно от 20 до 100 л/мин, более предпочтительно от 30 до 40 л/мин. Скорость потока сырья равна, по крайней мере, 0,05 л/мин. Предпочтительно, чтобы скорость потока была равна, по крайней мере, 20 л/мин, более предпочтительно, чтобы скорость потока была равна, по крайней мере, 30 л/мин. Скорость потока может быть равна максимум 400 л/мин. Предпочтительно, чтобы скорость потока была не выше 100 л/мин, более предпочтительно, чтобы скорость потока была не выше 40 л/мин.

В еще одном воплощении, когда активированный уголь, иммобилизованный на матрице, находится в виде мембранной пластины с площадью поверхности, приведенной в квадратных метрах (м²), поток сырья равен от 1 до 50 л/м²/мин, предпочтительно от 1,5 до 20 л/м²/мин, более предпочтительно от 1,5 до 10 л/м²/мин. Предпочтительно, чтобы поток был равен, по крайней мере, 1 л/м²/мин. Более предпочтительно, чтобы поток был равен, по крайней мере, 1,5 л/м²/мин. Поток может быть равен максимум 50 л/м²/мин, предпочтительно, чтобы поток был не выше 20 л/м²/мин, более предпочтительно, чтобы поток был не выше 15 л/м²/мин. Поток означает скорость сырья на квадратный метр площади поверхности мембранной пластины.

В еще одном воплощении продолжительность обработки сырья, содержащего соединение, в одном блоке фильтров равно, по крайней мере, 15 секундам и максимально 60 минутам. Продолжительность обработки сырья, содержащего соединение, в одном блоке фильтров равно, по крайней мере, 15 с, предпочтительно равно, по крайней мере, 30 с, более предпочтительно равно, по крайней мере, 60 с, более предпочтительно 2 мин. Продолжительность обработки сырья, содержащего соединение, в одном блоке фильтров максимально равно 60 мин, предпочтительно не более чем 30 мин, более предпочтительно не более чем 15 мин. Продолжительность обработки сырья, содержащего соединение, в одном блоке фильтров может быть определена путем измерения разницы между временем поступления сырья и выхода сырья из единичного блока фильтров. Когда сырье, содержащее соединение, пропускается через n последовательно соединенных блоков фильтров, суммарная продолжительность обработки сырья в последовательности равна n продолжительностям обработки сырья в единичном блоке фильтров.

В еще одном воплощении способ может проводиться при температуре между от -10 до +40°С. Понятно, что температура выбирается таким образом, чтобы сырье, содержащее соединение, было в жидкой фазе как до, так и после прохождения через блоки фильтров. Температура может быть зависима от типа растворителя, присутствующего в сырье, и термостабильности соединения. Температура равна, по крайней мере, -10°С, предпочтительно равна, по крайней мере, -2°С, более предпочтительно равна, по крайней мере, -5°С. Температура может быть не выше 40°С, предпочтительно не выше 25°С, более предпочтительно не выше 15°С.

После применения обработки активированным углем в соответствии с настоящим изобретением соединение извлекается из фильтрата в соответствии со способами, известными специалисту в данной области. Способы, которые типично используются для извлечения, будут зависеть от типа соединения и/или намеченного использования. Выделение может включать одну или несколько комбинаций из, по крайней мере, двух: стабилизации соединения в фильтрате подходящими агентами, концентрирования фильтрата, высушивания фильтрата, подвергания фильтрата процессу гранулирования, очистки соединения от фильтрата путем, например, кристаллизации и/или колоночной хроматографии.

Извлекаемое вещество может быть дополнительно преобразовано в фармацевтически приемлемую соль или пищевой продукт.

Пример 1

Водный бульон клавулановой кислоты, полученный ферментацией Streptomyces clavuligerus, отфильтровали, экстрагировали и концентрировали до 30 г/л до обработки активированным углем. 500 мл концентрированного экстракта добавили в стакан, содержащий 50 г порошкообразного активированного угля и магнитную мешалку. По прошествии 90 минут реакционного времени активированный уголь был отделен от экстракта с использованием воронки Бюхнера. Процентное обесцвечивание было определено колориметром путем измерения разницы в поглощении экстракта до и после обработки активированным углем. Процентное обесцвечивание было 90%. Выход клавулановой кислоты после обработки активированным углем равен 86%.

Пример 2

Полученный ферментацией водный бульон клавулановой кислоты отфильтровали, экстрагировали и концентрировали до 30 г/л до обработки активированным углем. 500 мл концентрированного экстракта пропустили над единичным блоком фильтров, содержащим фильтровальную пластину с активированным углем (Zetacarbon® R35, ⌀ 90 мм от CUNO Ltd.) с приблизительной эффективной площадью поверхности 0,0057 м². Питающий поток с концентрированным экстрактом над блоком фильтров был установлен 0,03 л/мин. Поток составил 5,0 л/мин/м². Процентное обесцвечивание было 90%. Выход клавулановой кислоты после обработки активированным углем равен 90%.

Пример 3

37,5 литров сырья, содержащего концентрированный экстракт клавулановой кислоты (25 г/л), пропустили через 3 соединенных блока фильтров, действующих последовательно, где каждый блок фильтров содержит свежий картридж с активированным углем (Zetacarbon® C08DB; R35S от CUNO Ltd.) с эффективной площадью поверхности приблизительно 0,29 м². Расход сырья был 1,0 л/мин, и поток равен 3,5 л/мин/м². Первым в блок фильтров в позиции номер 1 было подано сырье, содержащее неочищенный продукт. Блок фильтров в позиции 2 был подвергнут воздействию фильтрата из блока фильтров 1. Блок фильтров в позиции 3 был подвергнут воздействию фильтрата из блока фильтров 2. Четвертый дополнительный фильтр установлен последовательно в позиции номер 4, но не включен в работу, поскольку он не связан последовательно с 3 блоками фильтров.

После прохождения через 3 блока фильтров 37,5 литров экстракта блок фильтров номер 1, в который первым было подано сырье, был отсоединен от последовательности и дополнительный блок фильтров, ранее в позиции номер 4, был присоединен к последовательности, что привело к новому присваиванию номеров позиций: блоку, бывшему ранее в позиции 4, теперь присвоен номер позиции 3; блоку, бывшему ранее в позиции 3, теперь присвоен номер позиции 2; блоку, бывшему ранее в позиции 2, теперь присвоен номер позиции 1; для образования второй последовательности из 3 соединенных блоков фильтров, действующих последовательно, где первый и второй в последовательности, оба используются одновременно, и третий блок фильтров в последовательности является свежим. После отсоединения блока фильтров и присоединения свежего фильтра возобновляют подачу сырья путем пропускания через эту вторую последовательность из 3 соединенных блоков фильтров 37,5 литров сырья, не обработанного углем, содержащего концентрированный экстракт клавулановой кислоты. В этой второй фильтрации процент обесцвечивания равен 94%. Общий выход клавулановой кислоты равен 94%.

Пример 4

Обработка активированным углем примера 3 была повторена, но со следующей разницей. Блоки фильтров в обеих первой и второй сериях из 3 соединенных блоков фильтров, содержали соответственно дважды использованный картридж в позиции номер 1, однократно использованный картридж в позиции номер 2 и свежий картридж в позиции 3. Во второй фильтрации обесцвечивание составило 93%. Выход клавулановой кислоты в суммарном собранном обесцвеченном экстракте составил 97%.

Пример 5

Обработка активированным углем была проведена в соответствии с примером 4. После прохождения сырья с клавулановой кислотой через вторую серию блоков фильтров картриджи с активированным углем, содержащиеся в блоках фильтров, были промыты путем пропускания 21 л этилацетата через блоки фильтров. Во второй фильтрации обесцвечивание составило 94%. Выход клавулановой кислоты в суммарном собранном обесцвеченном экстракте составил 98%.

1. Способ очистки нестабильного соединения, которое может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль или пищевой продукт, включающий обработку активированным углем с использованием блоков фильтров, содержащих активированный уголь, иммобилизованный в матрице, где обработка включает
a) пропускание подходящего объема исходного сырья, содержащего соединение, через первую серию из n связанных блоков фильтров, действующих последовательно, для получения фильтрата, где n равно, по крайней мере, двум, и где названным блокам фильтров были приписаны номера позиций от 1 до n последовательно и номер позиции 1 соответствует первому, в который подается сырье;
b) отсоединение блока фильтров от первой последовательности блоков фильтров в любой позиции 1 после прохождения подходящего объема сырья, и присоединение свежего блока фильтров в позицию номер n+1, получая в результате следующую серию блоков фильтров;
c) прохождение следующего подходящего объема сырья, содержащего соединение, через следующую серию блоков фильтров, для получения следующего фильтрата;
d) необязательно объединение фильтратов в (а) и (с), и
e) выделение соединения из фильтрата.

2. Способ по п.1, где число n связанных блоков фильтров, действующих последовательно, равно от 2 до 10.

3. Способ по п.1, где обработку проводят в дискретном, полунепрерывном или непрерывном режиме.

4. Способ по п.1, где скорость потока сырья равна от 0,05 до 400 л/мин, предпочтительно от 20 до 100 л/мин, более предпочтительно от 30 до 40 л/мин.

5. Способ по п.1, где активированный уголь, иммобилизованный на матрице, представлен в форме мембранной пластины.

6. Способ по п.5, где поток через мембранную пластину равен от 1 до 50 л/м²/мин, предпочтительно от 1,5 до 20 л/м²/мин, более предпочтительно от 1,5 до 10 л/м²/мин.

7. Способ по п.1, где время пребывания сырья, содержащего соединение, в единичном блоке фильтров равно, по крайней мере, 15 с и максимально 60 мин.

8. Способ по п.1, где способ проводят при температуре между минус 10°С до 40°С.

9. Способ по п.1, где, по крайней мере, один отсоединенный блок фильтров регенерируют in situ промывкой растворителем.

10. Способ по п.1, где соединение является вторичным метаболитом или белком.

11. Способ по п.10, где вторичный метаболит выбран из группы, состоящей из антибиотика, витамина, каротиноида или полиненасыщенной жирной кислоты (PUFA).

12. Способ по п.1, где соединение получено ферментацией с использованием микроорганизмов.

13. Способ по п.12, где микроорганизмом является микроорганизм вида Streptomyces.

14. Способ по п.13, где микроорганизм вида Streptomyces выбран из группы, состоящей из S. clavuligerus, S. coelicolor, S. griseus, S. Venezuela, S. jumonjinensis, S. katarahamanus или S. aureofaciens.

15. Способ по пп.11- 14, где соединение выбрано из группы, состоящей из клавулановой кислоты, стрептомицина, хлорамфинекола, тетрациклина или β-каротина.

16. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию преобразования соединения в фармацевтически приемлемую соль или пищевой продукт.