Диазабициклические арильные производные в качестве лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов

Описываются новые диазабициклические арильные производные общей формулы (I)

где A', A'', L и В, n имеют указанные в описании значения, которые являются холинергическими лигандами к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам, и фармацевтическая композиция на их основе. Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких различных заболеваний или расстройств, как заболевания или расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболевания или расстройства, связанные с сокращением гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания или расстройства, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Данное изобретение относится к новым диазабициклическим арильным производным, которые, как обнаружено, являются холинергическими лигандами к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам и модуляторами моноаминовых рецепторов и транспортеров. Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разнообразных заболеваний или расстройств, как заболевания или расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболевания или расстройства, связанные с сокращением гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания или расстройства, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эндогенный холинергический нейротрансмиттер ацетилхолин оказывает свое биологическое действие через холинергические рецепторы двух типов, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) и никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR).

Поскольку твердо установлено, что мускариновые ацетилхолиновые рецепторы количественно превышают никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в областях мозга, важных для памяти и когнитивной способности, то многие исследования, нацеленные на разработку агентов для лечения расстройств, связанных с памятью, были сфокусированы на синтезе модуляторов мускариновых ацетилхолиновых рецепторов.

Не так давно, однако, возник интерес к разработке nAChR-модуляторов. Некоторые заболевания связаны с дегенерацией холинергической системы, то есть сенильная деменция альцгеймеровского типа, сосудистая деменция и когнитивная недостаточность вследствие органического поражения головного мозга, непосредственно связанного с алкоголизмом.

В WO 00/58311 описаны 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбоксилаты и карбоксамидные производные, полезные в качестве ингибиторов никотинового рецептора α7-подтипа. Другие 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-метаноновые производные не описаны.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложены новые модуляторы никотиновых и/или моноаминовых рецепторов, полезные для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами и, в особенности, с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (nAChR), серотониновым рецептором (5-HTR), дофаминовым рецептором (DAR) и норэпинефриновым рецептором (NER), и биогенными аминовыми транспортерами серотонина (5-НТ), дофамина (DA) и норэпинефрина (NE).

Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разнообразных заболеваний или расстройств, как заболевания или расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболевания или расстройства, связанные с сокращением гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания или расстройства, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

Соединения по изобретению также могут быть полезны в качестве диагностических средств или агентов мониторинга в различных диагностических способах и, в особенности, для визуализации in vivo рецепторов (нейровизуализации), и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.

В первом аспекте согласно изобретению предложены диазабициклические арильные производные формулы I

их N-оксиды или фармацевтически приемлемые соли присоединения, где

n равно 2;

А' представляет собой фуранильную группу;

А'' представляет собой фенильную группу;

В представляет собой

пирролил или дигидропирролил, возможно замещенный одним или двумя гидрокси и/или оксо; или

группу формулы -NR'-B', -NR'-(C=V)-B' или -NR'-(C=V)-NR''-B', где

R' представляет собой водород или группу формулы -(C=V)-NR''-B',

R'' представляет собой водород,

V представляет собой О или S, и

В' представляет собой С_1-6-алкил, фенил, бензил или пиридинил, причем фенил, бензил и пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6-алкокси, галогено, тригалогенометила, нитро, амино, С_1-6-алкил-карбонил-амино и N-С_1-6-алкил-амино-карбонил-амино (N-C_1-6-алкил-уреидо); и

L представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

Во втором аспекте согласно изобретению предложены фармацевтические композиции для модулирования холинергических рецепторов, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Согласно другому аспекту изобретение относится к применению диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для изготовления фармацевтических композиций/лекарств для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства, или состояния у млекопитающего, включая человека, которое представляет собой тревогу, когнитивное расстройство, дефицит научения, дефициты или дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, синдром гиперактивности и дефицита внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Жиля де ла Туретта, депрессию, маниакальный синдром, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно- компульсивное расстройство, паническое расстройство, расстройство приема пищи, нервную анорексию, булимию, ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую невропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, посттравматический синдром, социальную фобию, расстройство сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеиновой фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию или нарушение биоритмов, связанное со сменой часовых поясов.

Другие задачи изобретения станут понятны специалисту в данной области из последующих подробного описания и примеров.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Диазабициклические арильные производные

В первом аспекте согласно настоящему изобретению предложены Диазабициклические арильные производные формулы I

их N-оксиды или фармацевтически приемлемые соли присоединения, где

n равно 2;

А' представляет собой фуранильную группу;

А'' представляет собой фенильную группу;

В представляет собой

пирролил или дигидропирролил, возможно замещенный одним или двумя гидрокси и/или оксо; или

группу формулы -NR'-B', -NR'-(C=V)-B' или -NR'-(C=V)-NR''-B', где

R' представляет собой водород или группу формулы -(C=V)-NR''-B',

R'' представляет собой водород,

V представляет собой О или S, и

В' представляет собой C_1-6-алкил, фенил, бензил или пиридинил, причем фенил, бензил и пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6-алкокси, галогено, тригалогенометила, нитро, амино, С_1-6-алкил-карбонил-амино и N-С_1-6-алкил-амино-карбонил-амино (N-C_1-6-алкил-уреидо); и

L представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

В предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное представляет собой соединение формулы I, где А' представляет собой фуран-2,5-диил.

В предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное представляет собой соединение формулы I, А'' представляет собой фен-1,3-диильную или фен-1,4-диильную группу.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой:

5-гидрокси-1-{4-[5-(1-окси-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-

карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-1,5-дигидро-пиррол-2-он; или

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-[5-(4-пиррол-1-ил-фенил)-фуран-2-ил]-метанон;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В другом воплощении диазабициклическое арильное производное представляет собой соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, где n, A', A'', L, R' и В' такие, как определено выше.

В более предпочтительном воплощении В' представляет собой пиридинил, возможно замещенный нитро.

В другом предпочтительном воплощении В' представляет собой пиридин-2-ил, возможно замещенный нитро.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой:

(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-{5-[4-(3-нитро-пиридин-2-иламино)-фенил]-фуран-2-ил}-метанон;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В еще одном воплощении диазабициклическое арильное производное представляет собой соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, где n, A', A'', L, R', V и В' такие, как определено выше.

В более предпочтительном V представляет собой О; и В' представляет собой C_1-6-алкил, фенил или пиридинильную группу, причем фенильная и пиридинильная группы возможно замещены нитро или амино.

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой:

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид;

N-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид;

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2-нитро-бензамид;

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-4-нитро-бензамид;

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-нитро-бензамид;

4-амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-

фенил}-бензамид;

3-амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-

фенил}-бензамид; или

N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-

изоникотинамид;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

В еще одном воплощении диазабициклическое арильное производное представляет собой соединение формулы IV

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения, где n, A', A'', L, R', R'', V и В' такие, как определено выше.

В более предпочтительном воплощении В' представляет собой C_1-6-алкил фенил или бензил, причем фенильная и бензильная группы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из С_1-6-алкокси, галогено, трифторметила, нитро, амино, C_1-6-алкил-карбонил-амино, N-С_1-6-алкил-амино-карбонил-амино (N-C_1-6-алкил-уреидо).

В наиболее предпочтительном воплощении диазабициклическое арильное производное по изобретению представляет собой:

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-нитрофенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-ацетиламинофенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-аминофенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(5-хлор-2-метокси-фенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-бензил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-1'-бензиламинокарбонил-3-бензил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-хлорфенил)-мочевину;

1-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-фторфенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(3-фторфенил)-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-трифторметилфенил)-мочевину;

1-[2-(3-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-уреидо)-фенил]-3-этил-мочевину;

1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(3-трифторметилфенил)-мочевину; или

1-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевину;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

Считается, что любая комбинация двух или более воплощений, изложенных в данном описании изобретения, включена в объем настоящего изобретения.

Определение заместителей

В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Данная углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до восемнадцати атомов углерода (С_1-18-алкил), более предпочтительно от одного до шести атомов углерода

(C_1-6-алкил; низший алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой C_1-4-алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении этого изобретения алкил представляет собой C_1-3-алкильную группу, которая может, в частности, представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте этого изобретения группа алкокси означает группу "алкил-O-", где алкил такой, как он определен выше. Примеры предпочтительных групп алкокси по изобретению включают метокси и этокси.

В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо, и галогеноалкильная группа означает алкильную группу, которая определена в данном описании изобретения, причем данная алкильная группа замещена одной или более группами галогено. Таким образом, тригалогенометильная группа представляет собой, например трифторметильную группу, трихлорметильную группу и подобные тригалогено-замещенные метильные группы. Предпочтительные галогеноалкильные группы по изобретению включают тригалогенметил, предпочтительно -CF₃.

Фармацевтически приемлемые соли

Диазабициклическое арильное производное по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли химического соединения по изобретению.

Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают соли присоединения нетоксичных неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолат, лактат, малеат, малонат, манделат, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-пара-сульфонат и тому подобное, но этим не ограничиваются. Такие соли могут быть образованы посредством методик, хорошо известных и описанных в данной области.

Соли металлов химического соединения по изобретению включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль химического соединения по изобретению, содержащего группу карбокси.

В контексте этого изобретения "-ониевые соли" N-содержащих соединений также могут рассматриваться как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные "-ониевые соли" включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли. Особенно предпочтительные -ониевые соли по изобретению включают соли, образованные по положению N' согласно следующей формуле I'

Пространственные изомеры

Химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в (+)- и (-)-формах, а также в рацемических формах. Рацематы этих изомеров и их индивидуальные изомеры находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один способ разделения диастереомерных солей осуществляется путем использования оптически активной кислоты и высвобождения оптически активного аминосоединения в результате обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основывается на применении хроматографии на оптически активной матрице. Так, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на свои оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией, например d- или l-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).

Химические соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных амидов в результате взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, происходящая из (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-камфановой кислоты, или посредством образования диастереомерных карбаматов в результате взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.

Дополнительные способы разделения оптических изомеров известны в данной области. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet А & Wilen S в "Enantiomers, Racemates. and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).

Кроме того, оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных материалов.

Способы получения диазабициклических арильных производных

Диазабициклическое арильное производное по изобретению может быть получено традиционными способами химического синтеза, например способами, описанными в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть получены традиционными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.

Кроме того, одно соединение по изобретению можно превращать в другое соединение по изобретению, используя традиционные способы.

Конечные продукты реакций, изложенных в данном описании изобретения, можно выделить традиционными методами, например экстракцией, кристаллизацией, перегонкой, хроматографией и так далее.

Биологическая активность

Согласно настоящему изобретению предложены новые лиганды и модуляторы никотиновых рецепторов, при этом данные лиганды и модуляторы полезны для лечения заболеваний или расстройств, связанных с холинергическими рецепторами и, в особенности, с никотиновым ацетилхолиновым рецептором (nACDR). Предпочтительные соединения по изобретению демонстрируют четко выраженную селективность в отношении никотинового ацетилхолинового рецептора α7-подтипа.

Соединения по настоящему изобретению могут быть, в частности, агонистами, частичными агонистами, антагонистами и/или аллостерическими модуляторами никотинового ацетилхолинового рецептора.

Благодаря своему фармакологическому профилю соединения по изобретению могут быть полезны для лечения таких разнообразных заболеваний или расстройств, как заболевания или расстройства, связанные с холинергической системой центральной нервной системы (ЦНС), периферической нервной системой (ПНС), заболевания или расстройства, связанные с сокращением гладких мышц, эндокринные заболевания или расстройства, заболевания или расстройства, связанные с нейродегенерацией, заболевания или расстройства, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными прекращением злоупотребления химическими веществами.

Соединения по изобретению также могут быть полезны в качестве диагностических средств или агентов мониторинга в различных диагностических способах и, в особенности, для визуализации in vivo рецепторов (нейровизуализации), и они могут быть использованы в меченой или немеченой форме.

В предпочтительном воплощении соединения по изобретению используют для лечения заболеваний, расстройств или состояний, имеющих отношение к центральной нервной системе. Такие заболевания или расстройства включают тревогу, когнитивное расстройство, дефицит научения, дефициты или дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, синдром гиперактивности и дефицита внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Жиля де ла Туретта, депрессию, маниакальный синдром, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, расстройство приема пищи, нервную анорексию, булимию, ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую невропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, посттравматический синдром, социальную фобию, расстройство сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеиновой фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию или нарушение биоритмов, связанное со сменой часовых поясов.

Предпочтительно, заболеваниями, расстройствами или состояниями, имеющими отношение к центральной нервной системе, для которых применяют соединения по изобретению, являются когнитивные расстройства, психоз, шизофрения и/или депрессия.

Предпочтительно, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с сокращением гладких мышц, включая судорожные расстройства, стенокардию, преждевременные роды, судороги, диарею, астму, эпилепсию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, преждевременную эякуляцию, проблемы с эрекцией.

Соединения по изобретению могут быть полезны для лечения эндокринных расстройств, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензия и аритмии.

Соединения по изобретению могут быть полезны для лечения нейродегенеративных расстройств, включая временную аноксию и индуцированную нейродегенерацию.

Соединения по изобретению могут быть полезны для лечения воспалительных заболеваний, расстройств или состояний, включая воспалительные кожные расстройства, такие как акне и розацеа, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника, неспецифический язвенный колит и диарею.

Соединения по изобретению могут быть полезны для лечения слабой, средней или даже сильной боли острого, хронического или рецидивного характера, а также боли, вызванной мигренью, послеоперационной боли и фантомной боли. Боль может быть, в частности, невропатической болью, хронической головной болью, центральной болью, болью, связанной с диабетической невропатией, с невралгией после терапевтического лечения или с повреждением периферических нервов.

Наконец, соединения по изобретению могут быть полезны для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением употребления вызывающих привыкание веществ. Такие вызывающие привыкание вещества включают никотинсодержащие продукты, такие как табак, опиоиды, такие как героин, кокаин и морфин, бензодиазепины и бензодиазепин-подобные лекарства и алкоголь. В общем случае отказ от вызывающих привыкание веществ представляет собой травматический опыт, характеризующийся беспокойством и фрустрацией, гневом, тревогой, трудностями в концентрировании, возбужденным состоянием, сниженной частотой сердечных сокращений и повышенным аппетитом и прибавкой веса.

В этом контексте "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику и облегчение симптомов отмены и абстиненции, а также лечение, приводящее к добровольному снижению приема вызывающего привыкание вещества.

Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве диагностических агентов, например для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях.

Фармацевтические композиции

В другом аспекте согласно изобретению предложены новые фармацевтические композиции для модулирования холинергических рецепторов, содержащие терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Несмотря на то, что химическое соединение по изобретению для применения в терапии можно вводить в форме необработанного химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, эксципиентами, носителями, буферами, разбавителями и/или другими имеющимися в продаже фармацевтическими вспомогательными веществами.

Таким образом, предложены фармацевтические композиции, содержащие диазабициклическое арильное производное по изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель(и) должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредным для его реципиента.

Фармацевтическую композицию по изобретению можно вводить любым удобным путем, подходящим для желаемой терапии. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение, в частности в форме таблетки, капсулы, драже, порошка или в жидкой форме, и парентеральное введение, в частности кожную, подкожную, внутримышечную или внутривенную инъекцию. Фармацевтическая композиция по изобретению может быть изготовлена специалистом путем использования стандартных способов и традиционных методик, подходящих для желаемого препарата. При желании можно применять композиции, адаптированные для получения длительного высвобождения активного ингредиента.

Дополнительные детали методик приготовления препаратов и введения можно найти в самом последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Реальная дозировка зависит от природы и тяжести заболевания, которое лечат, и находится в компетенции врача, и может быть изменена путем определения дозировки для конкретных случаев по этому изобретению с целью получения желаемого терапевтического эффекта. Тем не менее, в настоящее время предполагается, что подходящими для терапевтических лечений являются фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг.

Активный ингредиент можно вводить в одной или нескольких дозах в сутки. В некоторых случаях удовлетворительный результат может быть получен в дозировке ниже чем 0,1 мкг/кг внутривенно и 1 мкг/кг перорально. Верхняя граница диапазона дозирования в настоящее время считается равной приблизительно 10 мкг/кг внутривенно и 100 мкг/кг перорально. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мкг/кг/сутки внутривенно и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мкг/кг/сутки перорально.

Способы лечения

Диазабициклические арильные производные по настоящему изобретению являются ценными модуляторами никотиновых и моноаминовых рецепторов и следовательно полезны для лечения ряда недомоганий, включая холинергическую дисфункцию, а также ряда расстройств, чувствительных к действию nAChR-модуляторов.

В контексте этого изобретения термин "лечение" охватывает лечение, предупреждение, профилактику или облегчение, а термин "заболевание" охватывает болезни, заболевания, расстройства и состояния, связанные с рассматриваемым заболеванием.

Предпочтительными рассматриваемыми показаниями являются показания, перечисленные выше.

В настоящее время предполагается, что подходящие диапазоны дозирования составляют от 0,1 до 1000 миллиграммов в сутки, 10-500 миллиграммов в сутки и особенно 30-100 миллиграммов в сутки в зависимости, как обычно, от точного способа введения, формы, в которой вводят, показания, на которое направлено данное введение, вовлекаемого субъекта и массы тела вовлекаемого субъекта, и далее предпочтения и опыта лечащего врача или ветеринара.

В некоторых случаях удовлетворительный результат может быть получен в дозировке ниже чем 0,005 мкг/кг внутривенно и 0,01 мкг/кг перорально. Верхняя граница диапазона дозирования в настоящее время составляет приблизительно 10 мкг/кг внутривенно и 100 мкг/кг перорально. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,001 до приблизительно 1 мкг/кг внутривенно и от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мкг/кг перорально.

ПРИМЕРЫ

Изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на следующие ниже примеры, которые не предназначены для ограничения каким-либо образом объема изобретения, как он представлен в формуле изобретения.

Пример 1

Подготовительный пример

Все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов или промежуточных соединений проводили в атмосфере азота и в безводных растворителях.

1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-он (Промежуточное соединение)

32,33 г (200 ммоль) 3-хинуклидинона гидрохлорида растворяли в 75 мл воды и добавляли к раствору гидроксиламина гидрохлорида (16,4 г; 236 ммоль) и CH₃CO₂Na·3Н₂O (80 г; 588 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 часа. Затем NaCl (10 г) растворяли в смеси и охлаждали до 0°С. Отделенные кристаллы отфильтровывали и осторожно сушили. Полученный таким образом оксим 3-хинуклидинона (приблизительно 30 г) использовали на следующей стадии синтеза без дальнейшей очистки.

Полифосфорную кислоту (180 г) нагревали до 100°С и порциями добавляли неочищенный оксим 3-хинуклидинона (30 г). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 20 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 50 мл воды. Массу осторожно гомогенизировали, смесь выливали на лед (100 г). Смесь подщелачивали (рН 12), добавляя гидроксид натрия. Смесь экстрагировали хлороформом (2×400 мл). Экстракт сушили над сульфатом натрия, и растворитель удаляли при пониженном давлении.

Выход смеси продуктов 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-она и 1,3-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-она составил 19,02 г (68%). Смесь изомеров кристаллизовали из 80 мл диоксана, получая 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-он (5,12 г; 18%). Растворитель из фильтрата отгоняли, флэш-хроматография (с использованием ацетона) остатка давала 1,3-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-он (8,91 г; 32%).

1.4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан [J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-23201 (Промежуточное соединение)

1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-3-он (5,12 г; 36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), к раствору добавляли алюмогидрид лития (2,28 г; 60 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры по каплям добавляли воду (2,3 мл) и смесь фильтровали. Растворитель из фильтрата удаляли с помощью роторного испарителя при пониженном давлении. Образовавшееся вещество подвергали дистилляции с применением Кюгельрора (Kugelrohr) (0,5 мбар (50 Па); 70°С). Выход указанного в заголовке соединения составил 3,11 г (68%).

Способ А

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-Фенил}-3-(2-аминофенил)-мочевина, свободное основание (Соединение А1)

Смесь 1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-нитрофенил)-мочевины (0,63 г; 1,32 ммоль), палладия на угле (0,60 г; 5%) и этанола (50 мл) перемешивали в атмосфере водорода. Неочищенную смесь фильтровали и очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Выход 0,50 г (85%). Т.пл. 174°С.

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанон, соль фумаровой кислоты (Промежуточное соединение)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу А из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 227,8°С.

4-Амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-

фенил}-бензамид, свободное основание (Соединение А2)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу А из N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-4-нитро-бензамида. Т.пл. 151°С.

3-Амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-

фенил}-бензамид, свободное основание (Соединение A3)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу А из N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-нитро-бензамида. Т.пл. 249-252°С.

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-нитрофенил)-фуран-2-ил-метанон, соль соляной кислоты (Промежуточное соединение)

Смесь 5-(4-нитрофенил)-2-фуроилхлорида (1,0 г; 4,0 ммоль), 1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонана (0,50 г; 4,0 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (20 мл) перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Указанное в заголовке соединение отфильтровывали. Выход 1,4 г (93%). Т.пл. 298,2°С.

5-(4-Нитрофенил)-2-фуроилхлорид (Промежуточное соединение)

Получали путем перемешивания смеси 5-(4-нитрофенил)-2-фуроевой кислоты (1,0 г; 4,3 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) при температуре дефлегмации в течение 2 часов. Смесь упаривали и совместно упаривали с безводным толуолом. Хлорангидрид кислоты использовали без дальнейшей очистки.

Способ В

5-Гидрокси-1-{4-[5-(1-окси-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-

фуран-2-ил]-фенил}-1,5-дигидро-пиррол-2-он (N-оксид) (Соединение В1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,50 г; 1,6 ммоль), ангидрида малеиновой кислоты (0,24 г; 2,4 ммоль) и дихлорметана (10 мл) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали, и остаток на фильтре высушивали с получением указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Выход 0,48 г (73%). Т.пл. 191°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-ацетиламинофенил)-мочевина, соль фумаровой кислоты (Соединение В2)

Смесь 1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-аминофенил)-мочевины (0,21 г; 0,47 ммоль), уксусного ангидрида (144 мг; 1,42 ммоль) и дихлорметана (20 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавляли водный гидроксид натрия (10 мл; 1М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Выход 174 мг (79%). Соответствующую соль получали, добавляя смесь диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенную фумаровой кислотой. Т.пл. 159-169°С.

Способ С

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина, свободное основание (Соединение С1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,50 г; 1,6 ммоль), фенил-изоцианата (498 мг; 4,18 ммоль) и дихлорметана (50 мл) перемешивали в течение 15 часов. Добавляли водный гидроксид натрия (10 мл; 1М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Выход 0,16 г (23%). Т.пл. 153-164°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-нитрофенил)-мочевина, соль фумаровой кислоты (Соединение С2)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 2-нитрофенилизоцианата. Т.пл. 198-202°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевина, соль фумаровой кислоты (Соединение С3)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из этилизоцианата. Т.пл. 167-171°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенилтиомочевина, свободное основание (Соединение С4)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из фенилизотиоцианата. Т.пл. 171,4-174,7°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С5)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 5-хлор-2-метоксифенилизоцианата. Выделяли в виде масла.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-бензил-мочевина, свободное основание (Соединение С6)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из бензилизоцианата. Выделяли в виде масла.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-Фенил}-1'-бензиламинокарбонил-3-бензил-мочевина, свободное основание (Соединение С7)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из бензилизотиоцианата. Т.пл. 105-130°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-хлорфенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С8)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 2-хлорфенилизоцианата. Т.пл. 200-211°С (разлож.).

1-{3-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевина, свободное основание (Соединение С9)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона и фенилизоцианата. Т.пл. 125-130°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-фторфенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С10)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 2-фторфенилизоцианата. Т.пл. 241°С (разлож.).

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-Фенил}-3-(3-фторфенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С11)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 3-фторфенилизоцианата. Т.пл. 230°С.

1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-трифторметилфенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С12)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 2-трифторметилфенилизоцианата. Т.пл. 253°С (разлож.).

1-[2-(3-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-

фенил}-уреидо)-фенил]-3-этил-мочевина, соль фумаровой кислоты (Соединение С13)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 1-(2-амино-фенил)-3-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-мочевины и этилизоцианата. Т.пл. 162,5-165,5°С.

1-{4-[5-{1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-Фенил}-3-(3-трифторметилфенил)-мочевина, свободное основание (Соединение С14)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из 3-трифторметилфенилизоцианата. Т.пл. 171°С.

1-{3-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевина, соль фумаровой кислоты (Соединение С15)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из этилизоцианата. Т.пл. 158-161°С.

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-

изоникотинамид, соль фумаровой кислоты (Соединение С16)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу С из [5-(4-амино-фенил)-фуран-2-ил]-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-метанона. Т.пл. 250-253,5°С.

Способ D

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид, свободное основание (Соединение D1)

К смеси (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,50 г; 1,6 ммоль), диизопропиламина (415 мг; 3,2 ммоль) и дихлорметана (100 мл) при 0°С добавляли бензоилхлорид (0,586 г; 4,18 ммоль) и перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Добавляли водный гидроксид натрия (10 мл; 1М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Выход 0,50 г (75%). Т.пл. 254°С.

N-{3-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид, соль фумаровой кислоты (Соединение D2)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу D из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(3-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 201-204°С.

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2-нитро-бензамид, соль соляной кислоты (Соединение D3)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу D из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 283°С.

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-4-нитро-бензамид, соль соляной кислоты (Соединение D4)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу D из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. 195-210°С.

N-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-нитро-бензамид, соль соляной кислоты (Соединение D5)

Указанное в заголовке соединение получали согласно Способу D из (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона. Т.пл. более 300°С.

Способ Е

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-[5-(4-пиррол-1-ил-фенил)-фуран-2-ил]-метанон, соль фумаровой кислоты (Соединение Е1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,50 г; 1,6 ммоль), 2,5-диметокситетрагидрофурана (4,24 г; 64 ммоль), уксусной кислоты (0,5 мл) и диоксана (30 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 20 ч. Добавляли водный гидроксид натрия (10 мл; 1М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Соответствующую соль получали, добавляя смесь диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенную фумаровой кислотой. Выход 0,33 г (43%). Т.пл. 222°С.

Способ F

(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-{5-[4-(3-нитро-пиридин-2-иламино)-

фенил]-фуран-2-ил}-метанон, соль фумаровой кислоты (Соединение F1)

Смесь (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-5-(4-аминофенил)-фуран-2-ил-метанона (0,50 г; 1,6 ммоль), 2-хлор-3-нитропиридина (0,25 г; 1,6 ммоль), карбоната цезия (0,78 г; 2,41 ммоль) и NMP (N-метил-2-пирролидона) (0,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 суток. Добавляли водный гидроксид натрия (10 мл; 1М), затем экстрагировали дихлорметаном (3×10 мл). Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан/метанол (9:1) и 1% метанола в качестве элюента. Выход 110 мг (16%). Соответствующую соль получали, добавляя смесь диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенную фумаровой кислотой. Т.пл. 223°С.

Пример 2

Ингибирование связывания in vitro ³H-α-бунгаротоксина в мозге крысы

В этом Примере определяли аффинность соединений по данному изобретению в отношении связывания с α₇-подтипом никотиновых рецепторов.

α-Бунгаротоксин представляет собой пептид, выделенный из яда змеи Elapidae Bungarus multicinctus. Он обладает высокой аффинностью в отношении нейронных и нервно-мышечных никотиновых рецепторов, где он действует как сильный антагонист. ³H-α-Бунгаротоксин прикрепляется к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам, образованным α₇-субъединичной изоформой, обнаруженной в мозге, и α₁-изоформой, обнаруженной в нервно-мышечном синапсе.

Препараты тканей

Препараты готовили при 0-4°С. Кору головного мозга самцов крыс Wistar (150-250 г) гомогенизировали в течение 10 секунд в 15 мл 20 мМ Нерез-буфера, содержащего 118 мМ NaCl, 4,8 мМ KCl, 1,2 мМ MgSO₄ и 2,5 мМ CaCl₂ (рН 7,5), используя гомогенизатор Ultra-Turrax. Суспензию ткани центрифугировали при 27000×g в течение 10 минут. Супернатант отбрасывали и осадок промывали дважды, центрифугируя при 27000×g в течение 10 минут в 20 мл свежего буфера, и затем конечный осадок ресуспендировали в свежем буфере, содержащем 0,01% БСА (35 мл на г исходной ткани), и использовали для анализов связывания.

Анализ

Аликвоты по 500 мкл гомогената добавляли к 25 мкл тестируемого раствора и 25 мкл ³H-α-бунгаротоксина (конечная концентрация 2 нМ), перемешивали и инкубировали в течение 2 часов при 37°С. Неспецифическое связывание определяли, используя (-)-никотин (конечная концентрация 1 мМ). После инкубации к образцам добавляли по 5 мл охлажденного на льду Hepes-буфера, содержащего 0,05% PEI (полиэтиленимина), и наносили непосредственно на стекловолокнистые фильтры GF/C (Whatman) (предварительно вымоченные в 0,1% PEI в течение по меньшей мере 5 часов) с отсасыванием и немедленно промывали 2×5 мл охлажденного на льду буфера.

Количество радиоактивности на фильтрах определяли с использованием традиционного жидкостного сцинтилляционного счетчика. Специфическое связывание представляет собой общее связывание минус неспецифическое связывание.

Тестируемая величина дана как IC₅₀ (концентрация тестируемого вещества, которая ингибирует специфическое связывание ³H-α-бунгаротоксина на 50%).

Результаты этих экспериментов представлены ниже в Таблице 1.

Таблица 1 Ингибиоование связывания 3H-α-бунгаротоксина
Соединение №	IC50 (мкМ)
А1	0,0012
А2	0,12
A3	0,076
В1	0,30
В2	0,0016
С1	0,0015
С2	0,0017
С3	0,00056
С4	0,0068
D1	0,15
D2	0,061
D3	0,038
D4	0,090

Пример 3

Фармацевтическая композиция

Химическое соединение по изобретению может быть представлено в любой желаемой форме композиции и может быть дозировано в любом желаемом количестве. Этот пример показывает получение композиции в форме стандартной таблетки. Использован активный фармацевтический ингредиент (АФИ), Соединение А1, т.е. 1-{4-[5-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-аминофенил)-мочевина из Примера 1.

Композиция стандартной таблетки

Таблетки, содержащие 1,585 мг АФИ на таблетку, получают с использованием следующей композиции:

Ингредиент	Функция	Количество мг/таблетка
АФИ	Активный ингредиент	1,585
Микрокристаллическая	Наполнитель/связывающее	38,045

целлюлоза, гранулят	вещество
Микрокристаллическая целлюлоза	Наполнитель/связывающее вещество	1,955
Лактоза	Наполнитель	56,715
Натриевая кросскармелоза	Разрыхлитель	0,500
Коллоидный диоксид кремния	Улучшение текучести	0,200
Стеарат магния	Смазывающее вещество	1,000
Общая масса таблетки		100,0

Активный ингредиент растворяют в растворителе для гранулирования, который состоит из метилцеллюлозы и воды, и затем используют для гранулирования микрокристаллической целлюлозы. Полученный гранулят оставляют высыхать на поддоне. Высушенный гранулят, содержащий, активный фармацевтический ингредиент, лактозу и натриевую кросскармелозу взвешивают просеивают в миксер и смешивают. Стеарат магния взвешивают и просеивают в миксер с вышеуказанной смесью и смешивают. Полученную смесь прессуют в таблетки.

Схема 1

Получение Соединения А1

Схема 2

Получение Соединения А2

Схема 3

Получение Соединения A3

1. Диазабициклическое арильное производное, представленное формулой I

его N-оксид или фармацевтически приемлемая соль присоединения,
где n равно 2;
А' представляет собой фуранильную группу;
А'' представляет собой фенильную группу;
В представляет собой
пирролил или дигидропирролил, возможно замещенный одним или двумя гидрокси и/или оксо; или
группу формулы -NR'-B', -NR'-(C=V)-B' или -NR'-(C=V)-NR''-B',
где R' представляет собой водород или группу формулы -(C=V)-NR''-B',
R'' представляет собой водород,
V представляет собой О или S и
В' представляет собой C_1-6алкил, фенил, бензил или пиридинил, причем фенил, бензил и пиридинил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6-алкокси, галогено, тригалогенометила, нитро, амино, С_1-6-алкил-карбонил-амино и N-C_1-6-алкил-амино-карбонил-амино
(N-C_1-6-алкил-уреидо); и
L представляет собой одинарную (ковалентную) связь.

2. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где А' представляет собой фуран-2,5-диил.

3. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где А'' представляет собой фен-1,3-диильную или фен-1,4-диильную группу.

4. Диазабициклическое арильное производное по п.1, представляющее собой
5-гидрокси-1-{4-[5-(1-окси-1,4-диаза-бицикло[3.2,2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-1,5-дигидро-пиррол-2-он или
(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-[5-(4-пиррол-1-ил-фенил)-фуран-2-ил]-метанон,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

5. Диазабициклическое арильное производное по п.1, представленное формулой II

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где n, A', A'', L, R' и В' такие, как определено в п.1.

6. Диазабициклическое арильное производное по п.5, где В' представляет собой пиридинил, возможно замещенный нитро.

7. Диазабициклическое арильное производное по п.5, где В' представляет собой пиридин-2-ил, возможно замещенный нитро.

8. Диазабициклическое арильное производное по п.7, представляющее собой (1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-{5-[4-(3-нитро-пиридин-2-иламино)-фенил]-фуран-2-ил}-метанон или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

9. Диазабициклическое арильное производное по п.1, представленное формулой III

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где n, A', A'', L, R', V и В' такие, как определено в п.1.

10. Диазабициклическое арильное производное по п.9, где
V представляет собой О и
В' представляет собой C_1-6-алкил, фенил или пиридинильную группу, причем фенильная и пиридинильная группы возможно замещены нитро или амино.

11. Диазабициклическое арильное производное по п.10, представляющее собой:
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид;
N-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид;
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-2-нитро-бензамид;
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3,2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-4-нитро-бензамид;
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-нитро-бензамид;
4-амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3,2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид;
3-амино-N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-бензамид; или
N-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-изоникотинамид;
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

12. Диазабициклическое арильное производное по п.1, представленное формулой IV

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения, где n, A', A'', L, R', R'', V и В' такие, как определено в п.1.

13. Диазабициклическое арильное производное по п.12, где В' представляет собой
С_1-6-алкил, фенил или бензил, причем фенильная и бензильная группы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C_1-6-алкокси, галогено, трифторметила, нитро, амино, С_1-6-алкил-карбонил-амино, N-C_1-6-алкил-амино-карбонил-амино (N-C_1-6-алкил-уреидо).

14. Диазабициклическое арильное производное по п.13, представляющее собой:
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3,2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-фенил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3,2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-нитрофенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-ацетиламинофенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-аминофенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-3-(5-хлор-2-метокси-фенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3,2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-бензил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-1'-бензиламинокарбонил-3-бензил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-хлорфенил)-мочевину;
1-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил)-3-фенил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-фторфенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(3-фторфенил)-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(2-трифторметилфенил)-мочевину;
1-[2-(3-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-уреидо)-фенил]-3-этил-мочевину;
1-{4-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-(3-трифторметилфенил)-мочевину; или
1-{3-[5-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан-4-карбонил)-фуран-2-ил]-фенил}-3-этил-мочевину,
или его фармацевтически приемлемую соль присоединения.

15. Фармацевтическая композиция для модулирования холинергических рецепторов, содержащая терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

16. Применение диазабициклического арильного производного по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения для изготовления фармацевтической композиции/лекарства для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, или расстройства, или состояния у млекопитающего, включая человека, которое представляет собой тревогу, когнитивное расстройство, дефицит научения, дефициты или дисфункцию памяти, болезнь Альцгеймера, дефицит внимания, синдром гиперактивности и дефицита внимания, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Жиля де ла Туретта, депрессию, маниакальный синдром, маниакальную депрессию, шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, расстройство приема пищи, нервную анорексию, булимию, ожирение, нарколепсию, ноцицепцию, СПИД-деменцию, сенильную деменцию, периферическую невропатию, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, гиперкинезию, эпилепсию, посттравматический синдром, социальную фобию, расстройство сна, псевдодеменцию, синдром Ганзера, предменструальный синдром, синдром поздней лютеиновой фазы, синдром хронической усталости, мутизм, трихотилломанию или нарушение биоритмов, связанное со сменой часовых поясов.