Применение комплексов гинкго для усиления когнитивных функций и снижения умственного утомления
Изобретение относится к применению экстракта гинкго в комплексе с фосфатидилсерином для получения лекарственного средства для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление или нетерапевтическому применению диетической добавки для усиления когнитивной функции. Данный комплекс способствует улучшению быстродействия памяти и качества памяти, повышению точности и внимания в действиях у нормальных здоровых индивидуумов, профилактике ухудшения быстродействия и качества памяти у людей со сниженными когнитивными функциями и противодействию когнитивному утомлению, влияющему также на настроение, особенно у здоровых детей, совершеннолетних молодых людей, людей среднего и/или пожилого возраста. Комплекс гинкго-фосфатидилсерин применяют для лечения и профилактики заболевания, связанного со снижением когнитивной функции и умственным утомлением, такого как деменция, например болезнь Альцгеймера. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому применению комплекса гинкго для усиления когнитивной функции и функций при умственном утомлении.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Выделение из листьев Ginkgo biloba соединения лактона C15H18O8, которому дали название билобалид, впервые было упомянуто в 1967 R.T. Major (Science 157 (1967), p. 1270-1273). Структурная формула для указанного билобалида была предложена уже в 1971 (J. Amer. Chem. Soc. 93 (1971), p. 3544-3546) и является следующей:
Главные активные компоненты гинкго представляют собой алкилированные фенолы, такие как гинкгол и 3-(8-пентадеценил)фенол, а также фенольные карбоновые кислоты, такие как 2-гидрокси-6-(8-пентадеценил)бензойная кислота, гинколид и билобалид. Билобалид, сесквитерпен и гинкголид, дитерпен с шестичленным циклом, представляют собой единственные известные встречающиеся в природе соединения с трет-бутильными группами. Указанные вещества можно выделять из листьев и других частей дерева Ginkgo biloba, например билобалид находится в листьях Ginkgo biloba в концентрациях ниже 0,01%.
Известные экстракты использовали для лечения нарушений кровотока в головном мозге и периферических артериях. Содержащиеся флавоновые гликозиды гинкго и терпеноиды известны как обладающие свойствами регуляции состояния сосудов и свойствами снижения вязкости крови. Главное показание, при котором гинкго выписывают в западных странах, таких как Франция и Германия, представляет собой недостаточность головного мозга. Кроме того, Ginkgo biloba широко использовали при различных показаниях в китайской медицине, а также описывают в традиционной китайской фармацевтике.
В последние годы также были исследованы комплексы природных или синтетических фосфолипидов и билобалида, а также способы их получения. Например, в патенте США 5043323 описаны комплексные соединения биофлавоноидов с фосфолипидами, в том числе Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилсерином.
Кроме того, в патенте США 5202313 высказано предположение об их терапевтическом применении в качестве противовоспалительных средств и в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с воспалительными или травматическими невритическими процессами.
Более того, для экстрактов гинкго известно наличие влияний на когнитивные функции. Например, в V.D. Petkov et al., Planta Med. 59 (1993), pp. 106-114, описано, что стандартные экстракты Panax ginseng, Ginkgo biloba и их сочетание улучшают приобретенное в результате обучения поведение молодых и старых грызунов.
Согласно изложенному в WO 01/43753 A2, в когнитивных тестах было открыто, что введение человеку сочетания экстрактов корня Panax ginseng и листьев Ginkgo biloba положительно воздействует на когнитивные навыки, например на быстродействие и качество памяти у нормальных здоровых индивидуумов.
Кроме того, было проведено множество исследований влияния экстракта Ginkgo biloba на когнитивную работоспособность. Предполагалось (Moss and Scholey, 1996, Scholey et al., 1999, Kennedy and Scholey, 2000), что решению некоторых трудных когнитивных задач можно способствовать простым усилением доставки метаболических субстратов к головному мозгу. В качестве примера, в предыдущем исследовании указанной лаборатории (Kennedy and Scholey, 2000) исследовали взаимосвязь частоты сердечных сокращений, уровней глюкозы в крови и работы над "трудной" умственной арифметической задачей (последовательное устное вычитание 7 из заданного числа от 800 до 1000), над "менее трудной" умственной арифметической задачей (последовательное вычитание 3) и над долгосрочной задачей на вербальную память. Было обнаружено, что не только обе задачи последовательного вычитания вызывали более значительное повышение частоты сердечных сокращений, чем повышение, вызываемое соматически сходными задачами на счет, но и что работа над обеими задачами также связана с величиной снижения уровней глюкозы в крови в течение работы над задачей. Кроме того, работа над наиболее трудной задачей (последовательные 7) не только улучшалась посредством содержащего глюкозу напитка, но и была также связана с частотой сердечных сокращений в состоянии покоя.
Однако эффекты в связи с применением комплекса согласно изобретению являются превосходными и представляют собой эффекты нового типа.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что экстракт Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилсерином можно использовать для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление, значительно превосходящего уровни, которые обеспечивает некомплексный экстракт, где использование включает в себя введение лекарственного средства и/или диетической добавки, содержащих гинкго в комплексной форме. Комплекс гинкго можно использовать для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление у здоровых людей, в особенности у детей или совершеннолетних молодых людей.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к возможности профилактики ухудшения быстродействия памяти у людей со сниженными когнитивными функциями и возможности противодействия когнитивному утомлению.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к поддержанию когнитивных функций в здоровом состоянии и задержке связанного с возрастом ухудшения когнитивных способностей у людей среднего и/или пожилого возраста, в особенности у здоровых людей среднего возраста и/или здоровых людей пожилого возраста.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к возможности предоставления лекарственного средства или диетической добавки для лечения и профилактики заболевания, связанного со снижением когнитивной функции и умственным утомлением, такого как деменция, например болезнь Альцгеймера.
Поэтому главной целью настоящего изобретения является обеспечение применения активной композиции для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление, т.е. для улучшения связанных с этим факторов, таких как улучшение быстродействия памяти и качества памяти, повышение точности и внимания в действиях у нормальных здоровых индивидуумов, для профилактики ухудшения быстродействия и качества памяти у людей со сниженными когнитивными функциями и противодействия когнитивному утомлению, влияющему также на настроение, особенно у здоровых детей, совершеннолетних молодых людей, людей среднего и/или пожилого возраста.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения активной композиции для улучшения когнитивных навыков и/или умственного усилия посредством приема препаратов, содержащих ингредиенты природного происхождения, где компоненты получают в соответствии с контролируемым процессом, в котором сохраняются лечебные свойства ингредиентов.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения активной композиции, содержащей компоненты природного происхождения и обладающей минимальными побочными эффектами или не обладающей побочными эффектами и, таким образом, являющейся безопасной для внутреннего употребления.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение применения активной композиции для лечения и профилактики заболевания, связанного со снижением когнитивной функции и умственным утомлением, такого как деменция, например болезнь Альцгеймера.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической или диетической композиции, содержащей экстракт Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилсерином, по меньшей мере один витамин, необязательно одно или несколько минеральных веществ и микроэлементы, а также фармацевтически или диетически приемлемый носитель.
Наконец, изобретение относится к экстракту Ginkgo biloba в комплексе с конкретным фосфатидилсерином с определенным соотношением различных жирных кислот.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к применению гинкго в комплексе с фосфатидилсерином для получения лекарственного средства или диетической добавки для улучшающего воздействия на когнитивную функцию и умственное утомление. Используемый гинкго получают из растения Ginkgo biloba, и он представляет собой экстракт или экстракты этого растения и/или его главные активные вещества.
Под термином комплекс гинкго-фосфатидилсерин, или, сокращенно, гинкго-PS, понимают комплекс, получаемый при реакции активных ингредиентов экстракта гинкго с фосфолипидом, который содержит от 10 до 50%, предпочтительно - от 20 до 40%, более предпочтительно - 20% фосфатидилсерина.
Под термином "экстракт" понимают, что растения или компоненты растений экстрагируют приемлемым растворителем, таким как вода, этанол, их смесь, масла или любой другой приемлемый растворитель, хорошо известный в области экстракции растений. Такие экстракты можно использовать в качестве таковых в случае фармакологической приемлемости, в ином случае удаляют растворитель из получаемых в результате растворов и используют осадок в качестве такового или после дополнительной обработки, например после растворения или ресуспендирования в фармакологически приемлемом растворителе.
Под термином "главные активные вещества" понимают активные ингредиенты, которые преимущественно ответственны за фармакологический эффект. Предпочтительно, если препарат содержит все те ингредиенты рассматриваемого растения, которые ответственны по меньшей мере приблизительно за 75 процентов, более предпочтительно - по меньшей мере приблизительно за 90 процентов фармакологических эффектов. Эти активные ингредиенты можно получать из растений или синтезировать химически.
В рамках настоящей заявки "фармакологически приемлемый" компонент представляет собой компонент, приемлемый для применения человеком в отсутствие чрезмерных неблагоприятных побочных эффектов, таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция, соразмерно с приемлемым соотношением польза/риск.
Комплексы природных или синтетических фосфолипидов и билобалида известны из предшествующего уровня техники (например, патенты США 5043323 и США 5202313), так же как и способ их получения и их терапевтическое применение в качестве противовоспалительных средств и в качестве средств для лечения заболеваний, связанных с воспалительными или травматическими невритическими процессами. Билобалид образует с фосфолипидами новые соединения, проявляющие отличную в сравнении со свободным билобалидом биодоступность и приемлемые для включения в фармацевтические препараты.
Комплекс флавоноидов из Ginkgo biloba с фосфатидилсерином получают аналогично описанному в примерах 6 из патента США 5043323.
Получение комплекса экстракт Ginkgo biloba-фосфатидилсерин сои.
1,87 кг 20% фосфатидилсерина суспендировали в 17,5 л этилацетата при комнатной температуре. Добавляли сухой экстракт Ginkgo biloba (0,65 кг) и перемешивали. Суспензию выдерживали в течение 1 часа при перемешивании при кипячении с обратным холодильником.
Суспензию фильтровали при 70-75°C и концентрировали маточные растворы при давлении окружающей среды до получения мягкого осадка.
Осадок сушили при 40°C в течение 48 часов. Выход продукта: 2,23 кг комплекса экстракт Ginkgo biloba-фосфатидилсерин.
Следовательно, образование комплексов гинкго-фосфолипид позволяет получать новые биологически активные композиции. В действительности они обладают физико-химическими и спектроскопическими характеристиками, которые значительно отличаются от характеристик исходных компонентов, и как таковые их можно включать в качестве главных активных веществ в фармацевтические препараты. У гинкго наблюдают сильное сродство к фосфолипидам, приводящее к образованию связей, которые значительно модифицируют физико-химические и спектроскопические характеристики новых молекул. Образование комплекса подтверждено, например, посредством анализа способом ядерного магнитного резонанса, позволяющим выявлять взаимодействие реагирующих молекулярных частиц и участок молекулы, который вовлечен в реакцию.
В частности, комплекс согласно изобретению содержит растительные ингредиенты, например, получаемые в результате экстракции листьев гинкго. Экстракт гинкго содержит наряду с другими веществами, флавоновые гликозиды гинкго и терпеновые лактоны. Другая возможность заключается в том, что препарат содержит высушенные листья гинкго или другие компоненты растения, необязательно измельченные в порошок. Под термином "растение" понимают растение как таковое, а также содержащие активные ингредиенты части растения. Такие, например, как листья, стебли, плоды или корни, как указано выше. Предпочтительно, чтобы растение или компоненты растения были высушены. Необязательно их можно измельчать в порошок.
Хотя у всех этих присутствующих в гинкго веществ известно наличие фармакологической активности, диапазон их фармакологических воздействий еще полностью не выяснен, однако исследования in vitro указывают, что некоторые из этих веществ обладают антиоксидантными свойствами и что они ингибируют агрегацию тромбоцитов, в то время как другие вещества оказывают воздействие на поглощение кислорода в клетках, а иные вещества, в свою очередь, могут оказывать иммуномодулирующее действие.
В предпочтительном варианте осуществления используемый экстракт гинкго содержит, наряду с другими веществами, флавоновые гликозиды гинкго и терпеновые лактоны, предпочтительно содержат по меньшей мере приблизительно 20%, предпочтительно - приблизительно от 21,0 до приблизительно 30%, в особенности, приблизительно от 22,0 до приблизительно 27,0% флавоновых гликозидов гинкго и приблизительно от 2 до приблизительно 10%, предпочтительно - приблизительно от 4,0 до приблизительно 8,0%, в особенности приблизительно от 5,0 до приблизительно 7,0%, наиболее предпочтительно - приблизительно 6% терпеновых лактонов. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство и/или диетическая добавка содержали экстракт гинкго, включающий в себя по меньшей мере приблизительно 24% флавоновых гликозидов гинкго и приблизительно 6% терпеновых лактонов. В частности, для получения комплекса в качестве основы используют описанный в документе EP 0360556 экстракт гинкго.
Используемые для получения комплексов фосфолипиды могут быть или природными или синтетическими. Как правило, природные фосфолипиды представляют собой фосфолипиды, экстрагированные из соевых бобов или из органов животных, тогда как синтетические фосфолипиды имеют однородные ацильные цепи, и их получают в соответствии с описанными в предшествующей области способами.
Согласно изобретению, выбранный для получения комплекса фосфолипид представляет собой фосфолипид, содержащий от 10 до 50% фосфатидилсерина. Предпочтительно, чтобы фосфолипид содержал от 20 до 40%, а особенно предпочтительно - приблизительно 20% фосфатидилсерина с формулой
где R и R1, каждый в отдельности, представляют собой ацильную группу C6-20, предпочтительно - ацильную группу, выбранную из группы, которая состоит из пальмитоила, олеоила, линолеоила, линоленоила, в особенности, которая содержит, в среднем, от 15 до 25% насыщенных жирных кислот, от 5 до 15% мононенасыщенных жирных кислот и от 60 до 80% полиненасыщенных жирных кислот, исходя из общего количества жирных кислот; и
R2 представляет собой остаток серина.
Реакция гинкго с фосфатидилсерином в соответствующих условиях приводит к образованию продукта, чьи физико-химические характеристики полностью отличаются от характеристик отдельных компонентов.
Получаемый в результате комплекс имеет липофильный характер и растворим в неполярных и апротонных растворителях, в которых отдельные компоненты комплекса обычно нерастворимы.
Получаемый в результате комплекс проявляет большую активность в сравнении с гинкго в свободном виде и приемлем для включения в большинство общепринятых фармацевтических препаратов.
Описанные в настоящем изобретении комплексы можно получать реакцией в соответствующих растворителях, таких как горячий циклический простой эфир, ароматические углеводороды, галогенпроизводные или смесь метанол-дихлорметан. Поэтому предпочтительно, чтобы соотношение используемых для получения комплекса гинкго и фосфолипида составляло приблизительно 0,5-1:2-5, предпочтительно - 1:3 мас./мас. Затем конечные продукты выделяют выпариванием реакционного растворителя или осаждением комплекса соответствующими растворителями. Также комплекс можно получать лиофилизацией продукта, получаемого из реакции компонентов в диоксане.
Получение используемого согласно изобретению комплекса обеспечивает эффективный способ применения гинкго, его главных активных веществ или экстрактов. Возможность получения новых структур с экстрактами гинкго, в которых структура основного соединения остается неизмененной, но которые проявляют увеличение специфической активности в несколько раз, представляет собой значительное преимущество для нового применения, которое, безусловно, нельзя было предсказать заранее. Вследствие усиления используемой специфической активности существует возможность снижать дозу, обладающую известными благоприятными эффектами.
Неожиданно было открыто, что используемый согласно изобретению комплекс обладает непосредственным влиянием на когнитивную функцию и умственное утомление. Выражение "когнитивная работоспособность" включает в себя, но ими не ограничивается, улучшение связанных с этим факторов, таких как улучшенные быстродействие памяти и качество памяти, улучшенные время реакции и оперативная память, повышенные точность и внимание в действиях у нормальных здоровых индивидуумов, профилактику ухудшения быстродействия и качества памяти у людей со сниженными когнитивными функциями и противодействие когнитивному утомлению, влияющему на настроение и физическое самочувствие, особенно у здоровых детей, совершеннолетних молодых людей, людей среднего и/или пожилого возраста. Можно показать, что используемый согласно изобретению комплекс гинкго-фосфатидилсерин обладает превосходным влиянием и эффективностью в отношении когнитивной функции и умственного утомления, а также связанных когнитивных факторов, таких как качество памяти, быстродействие памяти и большинство действий, имеющих отношение к вниманию и точности. Общий смысл будет очевиден из исследования, объясняемого в экспериментальной части.
Комплекс можно использовать в диапазоне доз приблизительно от 20 до приблизительно 240 мг/сутки, предпочтительно - приблизительно от 60 до приблизительно 120 мг/сутки, особенно предпочтительно - приблизительно от 80 до приблизительно 100 мг/сутки при разовом или дробном ежесуточном введении в качестве лекарственного средства или в качестве диетической добавки.
Лекарственное средство или диетическая добавка могут быть представлены в виде таблеток, таблеток с покрытием, гранул, порошков, порошков в капсулах, сиропов, растворов или суспензий, например, на основе воды, этанола или их смеси, драже, гелей, растворов для инъекции или в любом другом приемлемом виде, хорошо известном специалисту в данной области. Также эти продукты можно использовать в качестве препаратов для наружного применения в различных дозах, зависящих от желаемого применения, например, тяжести патологического состояния, которое лечат. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство и/или диетическую добавку вводили в предназначенной для перорального введения форме, такой как гранулы, таблетки, капсулы, капли, сиропы или другие.
В рамках настоящей заявки термин "диетическая добавка" включает в себя композицию, которую можно использовать в отсутствие выписывания третьим лицом, например терапевтом. Компоненты можно принимать вместе с пищей или отдельно от нее, на ежесуточной основе или только время от времени. Диетические добавки прежде всего необходимы индивидуумам с несбалансированной диетой, индивидуумам с пониженной способностью усвоения или всасывания жизненно важных веществ из пищи, особенно пожилым индивидуумам.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения комплекс гинкго-фосфатидилсерин можно использовать с подходящим или фармакологически приемлемым количеством добавок. Такие добавки могут представлять собой, но ими не ограничиваются, минеральные вещества, витамины, подсластители, ароматизаторы, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные и связывающие средства, эксципиенты и их смеси.
Используемые минеральные вещества можно выбирать, например, из солей кальция, меди, магния, железа, цинка, йода, селена, марганца, фторида, хрома, молибдена, натрия, калия, хлорида и их смесей. Менее предпочтительные дополнительные минеральные вещества представляют собой соли мышьяка, никеля, кремния, бора, кадмия, свинца, лития, олова, ванадия и кобальта, а также их смеси. Как правило, источники минеральных веществ присутствуют в соответствующих питательных количествах. Источник используемых минеральных солей может представлять собой любые хорошо известные соли, такие как карбонат, оксид, гидроксид, хлорид, сульфат, фосфат, глюконат, лактат, ацетат, фумарат, цитрат, малат, аминокислоты и т.п., для катионных минеральных веществ и натрий, калий, кальций, магний и т.п. для анионных минеральных веществ. Специалистам в данной области известны предпочтительные диапазоны для детей младшего возраста или взрослых, зависящие, в некоторой степени, от возраста и физиологического состояния. Очевидно, что суточный прием минеральных веществ может настолько различаться в зависимости от потребителя, что точные дозы указать нельзя. Согласно изобретению наиболее предпочтительно, чтобы присутствующие в лекарственном средстве или диетической добавке следующие минеральные вещества можно было выбирать из кальция, фтора, фосфора, меди, калия, марганца, магния, селена, цинка и железа.
Витамины, которые, не обязательно, можно использовать согласно изобретению, могут представлять собой, но ими не ограничиваются, водорастворимые витамины, например витамин C, например L-(+)-аскорбиновую кислоту, аскорбат кальция, аскорбат калия, 6-пальмитоил-L-аскорбиновую кислоту; витамин B1, например гидрохлорид тиамина, мононитрат тиамина; витамин B2, например рибофлавин, рибофлавин-5'-фосфат натрия; витамин B6, например гидрохлорид пиридоксина, витамин B12, например цианокобаламин; витамин H, например D-биотин; фолиевую кислоту; витамин PP (ниацин), например никотинамид, никотиновую кислоту; провитамин B5, например пантенол (d и dl формы), этилпантенол и D-пантотенат кальция; а также жирорастворимые витамины, например витамин A, например пальмитат витамина A, ацетат витамина A, пропионат витамина A, полностью транс-ретинол; витамин D, например эргокальциферол, холекальциферол, холекальциферол-холестерин; витамин E, например альфа-токоферол, альфа-токоферилацетат, кислый альфа-токоферилсукцинат (d и dl формы); витамин K, такой как витамин K1, например фитоменадион, а также каротин (провитамин), например ликопин, зеаксантин, лютеин, альфа-каротин, бета-каротин, апокаротиналь, гамма-каротин и бета-криптоксантин, их производные и смеси. Витамины могут присутствовать в соответствующих питательных количествах в зависимости от возраста и физиологического состояния, как уже указано выше. Предпочтительными витаминами являются витамин A, витамины B1, B2 и B12, витамин C, витамин D2, никотинамид, пантотенат кальция, рутозид и витамин E.
Дополнительные добавки для лекарственных средств или диетических добавок, которые могут, не обязательно, присутствовать, относятся к основным знаниям специалиста в данной области и подробно не обсуждаются.
Согласно изобретению особенно предпочтительно, если минеральные вещества и/или витамины присутствуют в качестве добавок. Такое сочетание комплекса гинкго-фосфатидилсерин и выбранных поливитаминов и/или минеральных веществ особенно приемлемо для поддержания и/или восстановления когнитивных функций и улучшения физического самочувствия, например, у пожилых индивидуумов или пациентов. Таким образом, комплекс гинкго в сочетании с препаратом поливитамина/минеральных веществ можно предназначать специально для потребностей пожилых индивидуумов, кто сталкивается или хочет предотвратить связанное с возрастом ухудшение когнитивных функций и физического самочувствия. Для имеющего большое значение сочетания гинкго и фосфатидилсерина в виде комплекса в экспериментальной части подтверждено обладание значительными благоприятными эффектами на когнитивную функцию. Действие можно усиливать добавками, такими как минеральные вещества и/или витамины, которые выбирают и предоставляют в дозе в соответствии с их способностью к поддержанию и восстановлению когнитивных функций и улучшению физического самочувствия, особенно у пожилых индивидуумов. Наиболее предпочтительно сочетание, состоящее преимущественно из:
комплекса экстракта гинкго и фосфатидилсерина
витамина A
витамина B1
витамина B2
витамина B6
витамина B12
витамина C
витамина D2
витамина E
никотинамида
пантотената кальция
рутозида
фолиевой кислоты
фтора
кальция
фосфора
меди
калия
марганца
магния
цинка
железа
лецитина
Следовательно, комплекс согласно изобретению можно использовать для улучшения когнитивных функций у здоровых молодых людей и для поддержания когнитивных функций в здоровом состоянии, а также задержки связанного с возрастом ухудшения когнитивных способностей у здоровых людей среднего и/или пожилого возраста. Однако в соответствии с другим вариантом осуществления комплекс можно использовать для получения лекарственного средства или диетической добавки для лечения и профилактики заболеваний, связанных со снижением когнитивной функции и умственным утомлением.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к использованию гинкго в комплексе с фосфатидилсерином для получения лекарственного средства или диетической добавки для лечения и профилактики деменции, например болезни Альцгеймера.
Предпочтительно, чтобы лекарственное средство или диетическая добавка дополнительно содержали фармацевтически приемлемое количество по меньшей мере одной добавки, которую можно выбирать из группы, содержащей витамины, минеральные вещества, подсластители, ароматизаторы, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные и связывающие средства, эксципиенты и их смеси, как описано ранее.
В предпочтительном варианте осуществления комплекс согласно изобретению также можно использовать в сочетании с дополнительным активным соединением, т.е. комплекс гинкго также может играть роль в комбинированном лечении деменции, такой как связанная с возрастом деменция, например болезнь Альцгеймера. В этом контексте активное соединение может представлять собой фармацевтическое соединение или другое активное вещество, используемое для лечения и профилактики подлежащего лечению заболевания, например соединение, способствующее лечению и вылечиванию болезни Альцгеймера.
Один из примеров указанного варианта осуществления изобретения может заключаться в использовании гинкго в комплексе с фосфатидилсерином согласно изобретению в качестве вспомогательной терапии при лечении деменции, особенно болезни Альцгеймера, в сочетании с ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Главными ингибиторами ацетилхолинэстеразы в лечении деменции являются донепезил (Aricept®, доступный из Pfizer), ривастигмин (Exelon®, доступный из Novartis) и галантамин (Reminyl®, доступный из Johnson & Johnson). Поэтому комплекс согласно изобретению можно вводить совместно с подобным известным ингибитором ацетилхолинэстеразы. В этом контексте под термином "совместное введение" понимают, что каждый из двух компонентов (комплекс и дополнительное активное соединение) вводят в одно и то же время или по отдельности, но в рамках тесного временного соотношения.
Другой вариант осуществления для комбинированного лечения комплексом согласно изобретению и дополнительным активным соединением представляет собой комбинированное лечение связанной с возрастом деменции, такой как болезнь Альцгеймера, посредством совместного введения комплекса согласно изобретению и комплексного экстракта виноградных косточек в качестве дополнительного активного соединения. Было открыто, что комбинированное применение комплекса согласно изобретению и дополнительного активного соединения приводит к более хорошим результатам в профилактике или лечении таких заболеваний и необычным образом способствует снижению симптомов и ослаблению течения заболевания.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Проводили предварительное исследование в виде рандомизированного, двойного слепого, сбалансированного перекрестного исследования влияния нескольких препаратов на когнитивные навыки. В этом исследовании сравнивали и оценивали эффекты и влияние комплекса гинкго-фосфатидилхолин, комплекса гинкго-фосфатидилсерин, гинкго вне комплекса, а также неактивного плацебо.
Для специалистов в данной области совершенно очевидно, что можно осуществлять определенного рода различные изменения и модификации без утраты сущности изобретения, а все такие определенного рода изменения и модификации можно осуществлять без утраты сущности изобретения, кроме того, подразумевают, что все такие изменения и модификации входят в объем изобретения, как определено формулой изобретения. Хотя применение комплекса согласно изобретению было изложено в формах, представляющих собой, как полагают, предпочтительные варианты осуществления, понимают, что можно осуществлять отклонения в пределах сущности и объема последующей формулы изобретения, которая не должна ограничиваться, кроме как в пределах принципа эквивалентов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 представлены эффекты отдельных задач в отношении внимания;
на фигуре 2 представлены эффекты на быстродействие памяти;
на фигуре 3 представлены эффекты на задачи на временную память;
на фигуре 4 представлены эффекты на качество памяти;
на фигуре 5 представлены эффекты на точность узнавания изображения; и
на фигуре 6 представлены эффекты, обнаруженные для "спокойного" настроения.
СПОСОБ
Оценка когнитивных способностей
Участники
19 женщин и 9 мужчин, студенты добровольцы (средний возраст 21,4 года, стандартное отклонение 4,1 года), принимали участие в исследовании, которое было утверждено объединенным этическим комитетом Ньюкасла и органами здравоохранения Северного Тайнсайда и которое проводили в соответствии с Хельсинской декларацией. Перед участием каждый доброволец подписывал форму информированного согласия и заполнял медицинский опросный лист о состоянии здоровья. Все участники сообщали, что они находятся в хорошем здоровом состоянии и не принимают запрещенные бытовые наркотические средства. Кроме того, они не принимали "продаваемые без рецепта" или выписываемые лекарственные средства, за исключением противозачаточной пилюли в случае нескольких добровольцев женского пола. Из исследования исключали постоянно курящих индивидуумов. Все участники воздерживались от употребления спиртных напитков в течение как минимум 12 часов перед первым утренним курсом тестирования.
Компьютеризированная система оценки для исследования влияния лекарственного средства на когнитивные способности (CDR)
Компьютеризированную систему оценки для исследования влияния лекарственного средства на когнитивные способности (CDR) использовали в сотнях испытаниях лекарственных средств в Европе и Северной Америке, и для нее была показана чувствительность к резким улучшениям когнитивных способностей (например, Moss et al., 1998; Scholey et al., 1999), а также к ухудшениям для широкого множества веществ (например, Ebert et., al 1998; O'Neill et al., 1995).
Использовали специально приспособленный вариант системы CDR. Ранее было открыто, что она чувствительна к изменению когнитивной функции как следствию экстренного приема внутрь Melissa officinalis (Kennedy et al., 2002b), Ginkgo biloba (Kennedy et al., 2000; 2002a) и Panax ginseng (Kennedy et al., 2001a; 2002a), а также неотложного и длительного введения сочетания Ginkgo biloba/Panax ginseng (Kennedy et al., 2001b; 2002a; Wesnes et al., 1997; Wesnes et al., 2000). В случае настоящего исследования в систему включили дополнительную задачу быстрой обработки зрительной информации (RVIP). Выбор контролируемых компьютером задач из системы проводили посредством назначенных случайным образом параллельных вариантов тестов, которые предоставляли в каждом курсе тестирования. Предоставление осуществляли посредством настольных компьютеров с цветными мониторами VGA с высокой разрешающей способностью и, за исключением тестов на воспроизведение написанного слова, все ответы регистрировали посредством двухкнопочных (ДА/НЕТ) окон для ответа. Осуществление полного выбора задач занимало приблизительно 20 минут.
Тесты предоставляли в следующем порядке:
Представление слова: Для запоминания участнику в случайном порядке показывали на мониторе пятнадцать слов, сопоставленных по частоте и конкретности. Длительность стимула, как и интервала между стимулами, составляла 1 секунду.
Немедленное воспроизведение слова: Участнику позволяли в течение 60 секунд записывать столько слов, сколько возможно. Задачу оценивали по количеству правильных слов, а получаемую в результате оценку переводили в проценты.
Представление изображения: Для запоминания участнику показывали на мониторе серии из 20 фотографических изображений повседневных объектов и пейзажей со скоростью 1 в каждые 3 секунды при длительности стимула, составляющей 1 секунду.
Время простой реакции: Участнику давали указание нажимать кнопку ответа "ДА" настолько быстро, насколько возможно, каждый раз, когда на мониторе показывали слово "ДА". Представляли пятьдесят стимулов с интервалом между стимулами, различающимся случайным образом от 1 до 3,5 секунд. Величины времени реакции регистрировали в миллисекундах.
Задача на активное внимание с использованием цифр: Случайным образом выбирали и постоянно отображали в правой части экрана монитора контрольную цифру. В центре экрана показывали серии цифр со скоростью 80 в минуту, а участнику требовалось нажимать кнопку "ДА" настолько быстро, насколько возможно, каждый раз, когда цифра в сериях совпадала с контрольной цифрой. Задача продолжалась одну минуту, и присутствовало 15 совпадений стимул-контроль. В задаче измеряли точность (%), время реакции (мс) и количество ложных сигналов.
Время реакции выбора: На мониторе показывали или слово "ДА", или слово "НЕТ", а участнику требовалось нажимать соответствующую кнопку настолько быстро, насколько возможно. Проводили 50 проверок, для которых стимулирующее слово выбирали случайным образом с равной вероятностью при различающемся случайным образом интервале между стимулами, который составлял от 1 до 3,5 секунд. Регистрировали величины времени реакции (мс) и точность (%).
Пространственная оперативная память: На экране показывали графическое изображение дома с освещенными четырьмя из его девяти окон. Участнику давали указание запомнить расположение освещенных окон. В 36 последующих изображениях дома было освещено одно из окон, и участник решал, совпадало оно или нет с одним из освещенных окон на исходном изображении. Участник осуществлял свой ответ нажатием кнопки ответа "ДА" или "НЕТ" настолько быстро, насколько возможно. Средние величины времени реакции измеряли в мс, а точность ответов для исходного и нового (ложного) стимулов регистрировали как проценты, которые использовали для получения оценки "на % больше, чем для случайного выполнения задачи" (процент исходных объектов + процент правильно выявленных новых объектов - 100).
Числовая оперативная память: Для запоминания участнику последовательно показывали пять цифр. За этим следовали серии из 30 контрольных цифр, для каждой из которых участник решал, присутствовала она или нет в исходных сериях, и соответствующим образом нажимал кнопку ответа "ДА" или "НЕТ" настолько быстро, насколько возможно. Это повторяли два дополнительных раза с различными стимулами и контрольными цифрами. Средние величины времени реакции измеряли в мс, а точность ответов для исходного и нового (ложного) стимулов регистрировали как проценты, которые использовали для получения оценки "на % больше, чем для случайного выполнения задачи", как указано выше.
Отсроченное воспроизведение слова: Участнику снова давали 60 секунд для записи стольких слов, сколько возможно. Задачу оценивали по количеству правильных слов, а получаемую в результате оценку переводили в проценты.
Отсроченное узнавание слова: В случайном порядке поочередно показывали исходные слова и 15 ложных слов. Для каждого слова участник указывал, узнает он его или нет в качестве включенного в исходный список слов, нажимая соответствующим образом кнопку "ДА" или "НЕТ" настолько быстро, насколько возможно. Средние величины времени реакции измеряли в мс, а точность ответов для исходного и нового (ложного) стимулов регистрировали как проценты, которые использовали для получения оценки "на % больше, чем для случайного выполнения задачи", как указано выше.
Отсроченное узнавание изображения: В случайном порядке поочередно показывали исходные изображения и 20 ложных изображений. Для каждого изображения участники указывали, узнают его или нет в качестве являющегося из исходных серий, нажимая соответствующим образом кнопку "ДА" или "НЕТ" и настолько быстро, насколько возможно. Средние величины времени реакции измеряли в мс, а точность ответов для исходного и нового (ложного) стимулов регистрировали как проценты, которые использовали для получения оценки "на % больше, чем для случайного выполнения задачи", как указано выше.
Первичные измерения итоговых когнитивных способностей
Указанные выше измерения сводили в измерение "качества памяти" и факторным анализом, проведенным Wesnes et al. (2000), получали из системы пять факторов итоговых когнитивных способностей. Эти измерения использовали в множестве исследований, в том числе в некоторых оценках когнитивных эффектов растительных лекарственных средств (Kennedy et al., 2000; 2001a; 2001b; 2002a; 2002b; Wesnes et al., 1997; 2000). Исходный факторный анализ данных из системы подробно описан в Wesnes et al. (2000).
Внимание
Фактор "быстродействия внимания": получают объединением величин времени реакции для трех задач на внимание - времени простой реакции, времени реакции выбора и величины активного внимания с использованием цифр (единицы измерения представляют собой сумму миллисекунд для 3 задач).
Фактор "точности внимания": получают вычислением совокупного процента точности для задач на время реакции выбора и активное внимание с использованием цифр, применяя поправку для ложных сигналов из последнего теста. 100% точность для двух задач приводит к максимальной оценке 100.
Память
Фактор "быстродействия памяти": получают объединением величин времени реакции для четырех компьютеризированных задач на память - числовой оперативной памяти, пространственной памяти, отсроченного узнавания слова и отсроченного узнавания изображения (единицы измерения представляют собой сумму миллисекунд для 4 задач).
Измерение "качества памяти": получают объединением оценок факторов "вторичной памяти" и "оперативной памяти" (см. ниже).
Фактор "вторичной памяти": получают объединением оценок процента точности (с поправкой на соотношения нового и исходного стимулов в надлежащем случае) из всех тестов на вторичную память - отсроченного узнавания слова, отсроченного узнавания изображения, немедленного воспроизведения слова и отсроченного воспроизведения слова (с поправками на общий % исправления для ошибок и искажений в двух последних задачах). Стопроцентная точность для четырех задач приводит к максимальной оценке 400 по этой шкале.
Фактор "оперативной памяти": получают объединением оценок процента точности из двух тестов на оперативную память - пространственную оперативную память и числовую оперативную память. Стопроцентная точность для двух задач приводит к максимальной оценке 200 по этой шкале.
Задачи на последовательное вычитание 3 и 7
Использовали модифицированный компьютеризированный вариант теста последовательных семерок. Исходный устный тест последовательных семерок (Hayman, 1942) был представлен в множестве форм, в том числе в виде части краткой шкалы оценки психического статуса (Folstein et al., 1975). Его использовали для оценки нарушения когнитивных способностей в течение гипогликемии (например, Hale et al., 1982; Taylor and Rachman, 1988), а также использовали для исследования взаимосвязи повышенных уровней глюкозы в крови и когнитивной работоспособности (Kennedy and Scholey, 2000; Scholey et al., 2001; Scholey, 2001). В настоящих исследованиях осуществляли компьютеризированные варианты последовательных вычитаний (см. для подробностей Scholey et al., 2001), используя в этой работе тесты с продолжительностью 2 минуты. В случае задачи последовательных семерок на экране с обычной инструкцией участнику указывали проводить отсчет в обратном направлении от заданного числа с величиной шага семь настолько быстро и точно, насколько возможно, с использованием цифровой клавиатуры для ввода каждого ответа. Также участников устно информировали, что при допущении ими ошибки они должны выполнять вычитание от нового неправильного числа. Выбранное случайным образом исходное число от 800 до 999 показывали на экране компьютера, который очищался посредством ввода первого ответа. Каждый трехзначный ответ вводили посредством цифровой клавиатуры, причем каждая цифра отображалась на экране звездочкой. Нажатие клавиши ввода сигнализировало об окончании каждого ответа и удаляло с экрана три звездочки. Задачу оценивали по общему количеству вычитаний и количеству ошибок. При неправильных ответах последующие ответы оценивали как положительные в случае, если они были правильны в отношении нового числа.
Задача последовательных троек была аналогична последовательным семеркам за исключением того, что она включала в себя последовательное вычитание троек.
Субъективная оценка настроения
Для формирования трех факторов настроения: настороженности, спокойствия, удовлетворенности - сочетали, как рекомендовано авторами, визуальные аналоговые шкалы Bond-Lader (Bond and Lader, 1974), состоящие из 16 визуальных аналоговых шкал 100 мм, которые соотносились посредством антонимов (например, настороженный - сонный, апатичный - активный и т.д.).
Курсы лечения
В каждые сутки исследования участники получали две капсулы, имеющие в каждом случае одинаковый наружный вид. Отдельные капсулы содержали неактивное плацебо, 60 мг экстракта Ginkgo biloba, 180 мг экстракта Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилхолином (эквивалентно 60 мг экстракта Ginkgo biloba, далее обозначен как "PC") или 240 мг экстракта Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилсерином (содержащим 20% фосфатидилсерина фосфолипидом. Комплекс эквивалентен 60 мг экстракта Ginkgo biloba и далее обозначен как "PS"). В зависимости от состояния, которое назначали участнику в эти конкретные сутки, сочетание капсул соответствовало дозе 0 мг (плацебо), 120 мг гинкго, 360 мг гинкго в комплексе с фосфатидилхолином или 480 мг гинкго в комплексе с фосфолипидом, содержащим 20% фосфатидилсерина. Для обеспечения двойной слепой схемы зашифрованные лекарственные средства были предоставлены производителем в одинаковых твердых желатиновых капсулах. Затем незаинтересованное третье лицо было ответственно за распределение лекарственных средств согласно способу латинского квадрата для исследования. Шифр оставляли нерасшифрованным до завершения начального статистического анализа. Наружный вид и запах всех лекарственных средств был одинаков.
Процедура
В общем итоге каждому участнику было необходимо провести пять суток исследования, которые проводили по отдельности с промежутком семь суток для обеспечения достаточного периода выведения между состояниями. Тестирование проводили в комплексе лабораторий, начиная в одно и то же время в каждые сутки, причем участники были зрительно изолированы друг от друга.
По прибытии на их первый курс в первые сутки участникам случайным образом назначали курс лечения, используя схему латинского квадрата, которая уравновешивала порядок курсов лечения для четырех активных суток исследования.
Первые сутки были идентичны последующим четырем за исключением того, что не предлагали лекарственного средства (активного или плацебо), позволяя ознакомиться с системой теста и процедурой. Данные для четырех курсов этих подготовительных суток не включали в какой-либо анализ. Каждые активные сутки исследования включали в себя четыре одинаковых курса тестирования. Первый представлял собой курс тестирования перед введением дозы, устанавливавший исходный уровень работоспособности для этих суток, а затем, в сутки от 2 до 5, незамедлительно следовало введение суточного лекарственного средства. Дополнительные курсы тестирования начинали через 1 час, 3 часа и 6 часов после введения суточного лекарственного средства.
Каждый курс тестирования включал в себя полный набор визуальных аналоговых шкал Bond-Lader и систему теста CDR.
Статистика
Оценки результатов отдельной задачи, четыре главных фактора и два подфактора памяти анализировали как "отклонение от исходного уровня" с использованием статистического пакета Minitab.
Перед выполнением плановых сравнений проводили ANOVA (общую линейную модель) с приведенными в соответствие с моделью показателями дозы, результатов осмотра, дозы x осмотр, а также индивидуума (Kirk, 1968) для выявления главных эффектов и эффектов взаимодействия на данные по отклонению от исходного уровня для каждого измерения. Первичный статистический анализ данных по "отклонению от исходного уровня" для каждого измерения проводили с использованием плановых сравнений, применяя t-критерии со значениями средних квадратов для "дозы*времени*индивидуумов" из полного ANOVA в качестве остаточного члена (Keppel, 1991). Данные для каждой временной точки (1, 2,5, 4 и 6 часов после введения дозы) для состояния плацебо сравнивали с такими же данными для каждого из трех курсов лечения (гинкго, гинкго + PC (фосфатидилхолин), гинкго + PS (фосфатидилсерин)). Для обеспечения уровня защиты от суммарной ошибки первого рода представляют только те плановые сравнения, которые связаны с измерениями, приводящими к значимому главному эффекту или эффекту взаимодействия в исходном ANOVA. Кроме того, каждый критерий был двусторонний, сравнения были строго запланированы перед исследованием, ограничены числом состояний за вычетом единицы для каждой временной точки, а рассчитывали только те вероятности, которые связаны с этими предварительно запланированными сравнениями.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Оценка когнитивных способностей
Оценки исходного уровня
Перед анализом данных по отклонению от исходного уровня средние значения первоначальных оценок исходного уровня перед введением дозы для всех четырех состояний (плацебо, гинкго, гинкго + PC, гинкго + PS) для каждого результата (результаты отдельной задачи, оценки когнитивного фактора и оценки шкалы настроения) подвергали однофакторному ANOVA с повторными измерениями с последующими, в случае приводящих к значимому результату измерений, плановыми сравнениями в соответствии с данными по итоговым когнитивным способностям. Некоторые результаты отдельной задачи приводили в плановых сравнениях к значимым различиям исходного уровня перед введением дозы. Перед приемом внутрь суточного лекарственного средства участвующие в состоянии гинкго + PS выполняли задачу на активное внимание с использованием цифр значимо менее точно [t (81) = 2,32, p = 0,022] и более медленно [t (81) = 2,75, p = 0,007], чем в состоянии плацебо. Для того же состояния было значимо медленнее выполнение задачи узнавания слова [t (81) = 2,11, p = 0,036]. Для какого-либо другого измерения никакое другое из плановых сравнений не оказалось значимым.
Измерения результата отдельной задачи:
Данные по эффектам и работоспособности для измерений результата отдельной задачи из системы CDR представлены на фигурах 1, 3 и 5. Результаты плановых сравнений результатов отдельной задачи, которые приводили к значимому результату в исходном ANOVA (статистика не приведена), описаны во взаимосвязи с общим фактором, в который они вносят указанный ниже вклад. Представлены средние значения оценок исходного уровня и отклонения от исходного уровня (со стандартными ошибками). Задачи отображены в порядке завершения, с графическим представлением измерений, приводящих к значимым различиям в исходном ANOVA и последующих плановых сравнениях (*, p = 0,05; **, p = 0,01; ***, p = 0,005, *****, p = 0,0005 в сравнении с плацебо).
Измерения результата когнитивного фактора
Эффекты курсов лечения на первичный результат когнитивных факторов, получаемый из результатов системы CDR, представлены на фигурах 2 и 4. Представлены средние значения оценок исходного уровня и отклонения от исходного уровня (со стандартными ошибками) с графическим представлением факторов, приводящих к значимым различиям в исходном ANOVA и последующих плановых сравнениях (*, p = 0,05; **, p = 0,01; ***, p = 0,005, ****, p = 0,001 в сравнении с плацебо).
Фактор быстродействия внимания (фигура 1).
Хотя для первичного результата фактора значимого различия не наблюдали, результат задачи с отдельным компонентом (время реакции активного внимания с использованием цифр) приводил к значимым различиям в исходном ANOVA и последующих плановых сравнениях. В случае гинкго [t (243) = 2,45, p = 0,015] и гинкго + PS [t (243) = 2,25, p = 0,026] выполнение работы было значимо быстрее, чем в случае плацебо для 2,5 часов после введения дозы, причем для последнего состояния выполнение работы также было быстрее для 6 часов [t (243) = 2,5, p = 0,013].
Фактор точности внимания (фигура 1)
Хотя для первичного результата фактора значимого различия не наблюдали, результат задачи с двумя отдельными компонентами (время реакции активного внимания с использованием цифр) приводил к значимым различиям в исходном ANOVA и последующих плановых сравнениях. Точность выполнения задачи на активное внимание с использованием цифр значимо улучшалась в случае состояния гинкго + PS для 1 часа [t (243)= 2,58, p = 0,011] и 4 часов [t (243) = 2,14, p = 0,034] после введения дозы. В отличие от этого для всех трех доз было показано снижение точности выполнения задачи на время реакции выбора, причем этот эффект наблюдали в случае гинкго для 2,5 часов [t (243) = 2,46, p = 0,015], 4 часов [t (243) = 2,66, p = 0,009] и 6 часов [t (243) = 2,56, p = 0,011] после введения дозы, в случае гинкго + PC для 4 часов после введения дозы [t (243) = 2,86, p = 0,005] и в случае гинкго + PS для 4 часов [t (243) = 3,45, p = 0,001] и 6 часов [t (243) = 2,46, p = 0,015] после введения дозы.
Фактор быстродействия памяти (фигуры 2 и 3)
В исходном ANOVA было показано наличие значимого главного эффекта курса лечения на фактор быстродействия памяти [F (3, 405) = 15,76, p < 0,001]. В плановых сравнениях было показано, что выполнение работы усиливалось для всех временных точек после гинкго + PS (1 час [t(243) = 2,58, p = 0,011], 2,5 часа [t (243)= 3,19, p = 0,002], 4 часа [t (243)= 3, p = 0,003] и 6 часов [t (243)= 4, p < 0,001] после введения дозы). В отличие от этого выполнение работы было значимо медленнее в случае состояния гинкго + PC для 4 часов после введения дозы [t (243) = 3, p < 0,003].
В результате ANOVA для отдельных результатов, вносящих вклад в этот фактор, было показано, что выполнение работы значимо изменялось для всех четырех задач. В плановых сравнениях показали, что после гинкго + PS выполнение работы было значимо быстрее для: задачи на пространственную память для 6 часов [t (243) = 2,23, p < 0,027], с тенденцией к тому же самому для 2,5 часов [t (243) = 1,8, p = 0,071] и 4 часов [t (243)= 1,92, p = 0,056]; задачи на числовую оперативную память для 4 часов [t (243)= 3,29, p = 0,001] и 6 часов [t (243) = 2,944, p = 0,004]; задачи на узнавание слова для 1 часа [t (243) = 2,2, p= 0,028], 2,5 часов [t (243) = 2,75, p = 0,006] и 4 часов [t (243) = 2,77, p= 0,006], с тенденцией к тому же самому для 6 часов после введения дозы [t (243) = 1,91, p = 0,057]; а также для задачи на узнавание изображения для 6 часов [t (243) = 3,12, p = 0,002], с тенденцией к тому же самому для 1 часа [t (243) = 1,75, p = 0,082] и 2,5 часов [t (243) = 1,82, p = 0,071].
В отличие от этих значительных улучшений, оба других состояния были связаны с эпизодическим ухудшением, причем для гинкго проявляется замедление выполнения задачи на пространственную память для 6 часов [t (243) = 2,56, p = 0,011] и задачи на узнавание изображения для 4 часов [t (243) = 2,25, p = 0,026], а для гинкго + PC проявляется замедление выполнения задачи на числовую оперативную память для 4 часов [t (243) = 2,15, p = 0,033] и задачи на узнавание изображения для 4 часов после введения дозы [t (243) = 3,8, p < 0,001].
Измерение качества памяти (фигуры 4 и 5)
В исходном ANOVA было показано наличие значимого главного эффекта курса лечения на общее измерение качества памяти [F (3, 405) = 3,33, p = 0,02]. В плановых сравнениях было показано, что гинкго + PS приводило к отклонению в сторону улучшения от исходного уровня работоспособности для 2,5 часов [t (243) = 2,35, p = 0,02] и 4 часов [t (243) = 2,46, p = 0,015], с тенденцией к тому же самому для 1 часа [t (243) = 1,78, p = 0,077] после введения дозы. Также работоспособность была усилена в случае гинкго + PC для 2,5 часов [t (243) = 2,67, p = 0,008].
При рассмотрении результатов отдельной вносящей вклад задачи было показано, что работоспособность была значимо улучшена только в случае результата одной отдельной задачи, причем в случае задачи на узнавание изображения гинкго + PS превосходило плацебо для 1 часа [t (243)= 2,39, p = 0,018], 2,5 часов [t (243) = 2,24, p = 0,027] и 4 часов [t (243)= 2,43, p = 0,016].
Фактор вторичной памяти
В результате исходного ANOVA было предположено, что курс лечения не оказывал значимого воздействия на этот фактор.
Фактор оперативной памяти
В результате исходного ANOVA было предположено, что курс лечения не оказывал значимого воздействия на этот фактор.
Задачи на последовательное вычитание 7 и последовательное вычитание 3
В результате исходного ANOVA было предположено, что курсы лечения не оказывали значимого воздействия на эти задачи.
Оценка настроения
Оценивали отклонения от оценок исходного уровня для трех факторов настроения (настороженного, удовлетворенного, спокойного). На фигуре 5 представлены эффекты курсов лечения на фактор "спокойного" настроения, полученный из шкал настроения Bond-Lader. Представлены средние значения оценок исходного уровня и отклонения от исходного уровня (со стандартными ошибками) с графическим представлением фактора, приводящего к значимым различиям в исходном ANOVA и последующих плановых сравнениях (*, p = 0,05; **, p = 0,01; ***, p = 0,005, ****, p = 0,001, *****, p = 0,0005 в сравнении с плацебо).
Шкалы настроения Bond-Lader (ср. с фигурой 5)
В результате исходного ANOVA было предположено наличие только главного эффекта курса лечения на фактор "спокойствия", полученный из визуальных аналоговых шкал [F (3, 405) = 2,95, p < 0,032]. В плановых сравнениях было выявлено, что все три курса лечения приводили к усилению "спокойствия" в сравнении с плацебо. Этот эффект наблюдали в случае гинкго для 1 часа [t (243) = 3,05, p = 0,003] и 4 часов [t (243) = 3,02, p = 0,003], гинкго + PC для 1 часа [t (243) = 2,87, p= 0,005] и гинкго + PS для 1 часа [t (243) = 2,1, p = 0,036] и 6 часов [t (243) = 1,99, p = 0,048] после введения дозы.
Обобщенные результаты эффектов
Было показано, что используемый согласно изобретению комплекс гинкго-фосфатидилсерин в сравнении с другими тестируемыми препаратами, т.е. гинкго вне комплекса или комплексом гинкго-фосфатидилхолин, обладает значительно более высокой эффективностью в отношении задач на качество памяти, точность узнавания изображения, быстродействие памяти, временную память и большинства связанных с вниманием задач.
1. Применение липофильных комплексов, растворимых в неполярных и апротонных растворителях, состоящих из
экстракта Ginkgo biloba, содержащего по меньшей мере 20% флавоновых гликозидов Ginkgo biloba и от 2 до 10% терпеновых лактонов, и
фосфолипида, содержащего от 10 до 50% фосфатидилсерина, для получения лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания, связанного со снижением когнитивной функции и умственным утомлением.
2. Нетерапевтическое применение диетической добавки, содержащей липофильные комплексы, растворимые в неполярных и апротонных растворителях, состоящие из
экстракта Ginkgo biloba, содержащего по меньшей мере 20% флавоновых гликозидов Ginkgo biloba и от 2 до 10% терпеновых лактонов, и
фосфолипида, содержащего от 10 до 50% фосфатидилсерина, для усиления когнитивной функции.
3. Применение по п.1 или 2, где фосфолипид содержит от 20 до 40% фосфатидилсерина.
4. Применение по п.3, где фосфолипид содержит 20% фосфатидилсерина.
5. Применение по любому из пп.1-4, где соотношение между экстрактом Ginkgo biloba и фосфатидилсерином, используемыми для получения комплекса, составляет 0,5-1:2-5.
6. Применение по п.5, где соотношение между экстрактом Ginkgo biloba и фосфатидилсерином, используемыми для получения комплекса, составляет 1:3.
7. Применение по любому из пп.1-6, где лекарственное средство или диетическую добавку вводят в виде таблеток, гранул, порошков, капсул, сиропов, растворов, суспензий, драже, гелей, растворов для инъекции или капель.
8. Применение по любому из пп.1-7, где лекарственное средство или диетическую добавку составляют для перорального введения.
9. Применение по любому из пп 1-8, где экстракт Ginkgo biloba в комплексе с фосфатидилсерином, содержащийся в лекарственном средстве или диетической добавке следует вводить в количестве от 20 до 240 мг в сутки, в частности от 60 до 120 мг в сутки.
10. Применение по любому из пп.1-9, где лекарственное средство или диетическая добавка дополнительно содержат фармацевтически приемлемое количество по меньшей мере одной добавки, выбранной из группы, которая включает в себя минералы, витамины, подсластители, ароматизаторы, фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные и связующие средства, эксципиенты и их смеси.
11. Применение по п.10, где добавка выбрана из витаминов, минералов и их смесей, в частности выбрана из кальция, фтора, фосфора, меди, калия, марганца, магния, селена, цинка и железа, витамина А, витаминов B1, B2 и В12, витамина С, витамина D2, никотинамида, пантотената кальция, рутозида и витамина Е.
12. Применение по любому из пп.1 и 3-11, где заболеванием, связанным со снижением когнитивной функции и умственным утомлением, является деменция.
13. Применение по п.12, где заболеванием, связанным со снижением когнитивной функции и умственным утомлением, является болезнь Альцгеймера.
14. Применение по любому из пп.1 и 3-13, в сочетании с фармацевтическим соединением, используемым для лечения и профилактики подлежащего лечению заболевания, которое связано со снижением когнитивной функции и умственным утомлением.
15. Применение по п.14, где фармацевтическим соединением является ингибитор ацетилхолинэстеразы.
16. Применение по п.14, где дополнительным активным соединением является комплексный экстракт виноградных косточек.
17. Применение по любому из пп.1-16, где экстракт Ginkgo biloba составляет комплекс с фосфатидилсерином формулы, в которой
каждый из R и R1 в отдельности представляют собой ацильную группу, содержащую от 15 до 25% насыщенных жирных кислот, от 5 до 15% мононенасыщенных жирных кислот и от 60 до 80% полиненасыщенных жирных кислот, на основе общего количества кислот, а R2 представляет собой остаток серина.
