Способ получения [(3r)-эндо]- и [(3s)-экзо]-1r,4s-2,2-диметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов

Изобретение относится к способу получения оптически активных спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов общей формулы (1):

которые используются при получении энантиомерно чистых продуктов с высокими оптическими выходами. Способ включает взаимодействие камфена с гидридным биметаллическим комплексом, в качестве которого используют Zr,Al-гидридный комплекс

µ,µ-дигидро-бис[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бис-циклопента-диенилцирконий (IV)], при мольном соотношении камфен:

[Cp₂ZrH₂*ClAlEt₂]₂=2:1, в среде бензола при температуре 20°С, в атмосфере аргона в течение 2 ч, последующие переметаллирование цирконийорганического соединения посредством ClAlEt₂, окисление реакционной массы сухим кислородом и разложение HCl. Способ позволяет стереоселективно получать целевые продукты в мягких условиях.

 

Предлагаемое изобретение относится к способу получения спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов (эндо- и экзо- камфанолов) общей формулы (1):

Предлагаемый способ может найти применение в тонком органическом и металлоорганическом синтезе, в частности при получении энантиомерно чистых продуктов с высокими оптическими выходами.

Известен способ ([1] J.Beckmann, D.Dakternieks, A.Duthie. J.Organomet. Chem, 2004, V.689, p.909-916) гидросилилирования метиленовых бицикло[2.2.1]гептанов с помощью HSiMe_nCl_n-2 с последующим превращением полученных силильных производных в соответствующие спирты по схеме:

Реакция протекает нестереоселективно с образованием смеси эндо- и экзо- камфанолов с соотношением 50:50. Предлагаемый способ является многостадийным процессом получения эндо- и экзо-изомерных спиртов, так как необходимы стадии гидросилилирования, обработки KF и окисления Н₂О₂. Кроме того, требуется дополнительная очистка промежуточных продуктов и использование в ходе реакции дорогостоящего платинового катализатора.

Известен способ ([2] А.В.Кучин, В.П.Влад, Г.А.Толстиков. «Новый реагент гидроборирования 2,6-диметил-9-борабицикло [3.3.1] нонана // Деп. рук. №3698. - В86. - 1986) получения эндо- и экзо- камфанолов путем гидроборирования камфена 9-борабицикло[3.3.1]нонаном (ББН) с последующим окислением образующихся борорганических соединений Н₂O₂ по схеме:

Данный борорганический реагент проявляет достаточно высокую стереоселективность, однако способ требует больших временных затрат.

Известен способ ([3] А.В.Кучин, Л.И.Ахметов, В.П.Юрьев, Г.А.Толстиков. ЖОХ, 1979, т.49, вып.7 с.) получения эндо- и экзо- камфанола при гидроалюминировании камфена оксаалюмоаланом по схеме:

Данный способ недостаточно эффективен, так как реакция протекает с низкой стереоселективностью в довольно жестких условиях.

Наиболее близким к изобретению является способ ([4], М.С.Мифтахов, Н.Н.Сидоров, Г.А.Толстиков. Изв. АН СССР, Сер. хим. 12 (1979) получения эндо- и экзо- камфанолов (2) взаимодействием камфена с Cp₂ZrHCl в течение 7 часов при температуре 75-80°С по схеме:

Однако этот способ энергетически невыгоден, поскольку реакция протекает в течение 7 часов при повышенной температуре 75-80°С, а общий выход камфанолов не превышает 70%.

Задачей изобретения является разработка стереоселективного способа получения [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов в мягких условиях.

Сущность способа заключается во взаимодействии камфена формулы

с Zr,Al- гидридным комплексом µ,µ-дигидро-бис-[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бисциклопентадиенил-цирконий(IV)], взятых в мольном соотношении 1:2. Реакцию проводят в атмосфере аргона при комнатной температуре 20°С. В качестве растворителя используется бензол. Время реакции 2 ч. Для переметаллирования цирконийорганического соединения, образующегося в реакции, к смеси добавляли дополнительное количество ClAlEt₂ (0.2 ммоль). Реакционную смесь продувают сухим кислородом в течение 1 ч и разлагают 10% НС1 при температуре 0°С.Полученную смесь экстрагируют бензолом 3 раза по 5 мл. Выход целевого продукта эндо- и экзо-камфанолов 78%. Предложенный способ позволяет получить [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы формулы (1) с высокой стереоселективностью (соотношение эндо/экзо=80:20) по схеме:

Оптически активные [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы (1а) и (1b) образуются с участием комплекса µ,µ-дигидро-бис[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий-(бис- циклопентадиенилциркония(IV)].

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения содержания олефина по отношению к комплексу не приводит к значительному повышению выхода целевого продукта (1а) и (1b). Реакцию осуществляли при комнатной температуре (~20°С). При более высокой температуре (например, ~40°С) увеличение выхода целевых продуктов не наблюдается.

Существенные отличия предлагаемого способа

В предлагаемом способе используются в качестве исходных реагентов Zr,Al- гидридный комплекс µ,µ-дигидро-бис-[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бисциклопентадиенил-цирконий(IV))] и камфен. В известном способе используются в качестве исходных реагентов камфен и реагент Шварца Cp₂ZrHCl при повышенной температуре (75-80°С) в течение 7 часов.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

1. Способ позволяет получать с высокой стереоселективностью оптически активные спирты [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]- 1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолы (1а) и (1b).

2. Реакция протекает в мягких условиях, при комнатной температуре и в небольшой промежуток времени.

Способ поясняется следующими примерами.

Пример 1. В стеклянный реактор объемом 50 мл, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 0.6 ммоль Cp₂ZrH₂ в 1.5 мл бензола, 0.6 ммоль ClAlEt₂. Получают 0.3 ммоля комплекса [Cp₂ZrH₂·ClAlEt₂]₂. К комплексу добавляют 0.6 ммоль камфена, перемешивают 2 ч при комнатной температуре (~20°С). Для переметаллирования цирконийорганического соединения, образующегося в реакции, к смеси добавляли дополнительное количество ClAlEt₂ (0.2 ммоль). Реакционную смесь продувают сухим кислородом в течение 1 ч и разлагают 10% НС1 при температуре 0°С.Полученную смесь экстрагируют бензолом (3 раза по 5 мл). Общий выход [(3R)-эндо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (1а) и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (1b) составил 78% (соотношение эндо/экзо 80:20).

Спектр ЯМР ¹³С [(3R)-эндо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (δ, м.д., 22.5 МГц, C₆D₆): 49,05 (d, С₁), 35,64 (d, С₂), 52,59 (t, С₃), 39,69 (t, C₄), 20,25 (d, C₅), 24,52 (s, С₆), 37,08 (t, C₇), 20,48 (q, C₈), 32,61 (q, C₉), 61,12(t,C₁₀).

Спектр ЯМР ¹³С [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилцикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанола (δ, м.д., 22.5 МГц, C₆D₆): 49,36 (d, C₁), 39,68 (d, C₂), 56,30 (t, С₃), 40,97 (t, C₄), 29,63 (d, C₅), 24,10 (s, С₆), 35,89 (t, C₇), 23,76 (q, C₈), 28,14 (q, C₉), 61,12 (t,C₁₀).

Способ получения оптически активных спиртов [(3R)-эндо]- и [(3S)-экзо]-1R,4S-2,2-диметилбицикло[2.2.1]гептан-3-ил-метанолов общей формулы (1):

взаимодействием камфена с гидридным биметаллическим комплексом, отличающийся тем, что в качестве комплекса используют Zr, Аl-гидридный комплекс µ,µ-дигидро-бис[гидро-µ,хлор-диэтилалюминий(бис-циклопента-диенилцирконий (IV))] при мольном соотношении камфен: [Cp₂ZrH₂·ClAlEt₂]₂=2:1, в среде бензола при температуре 20°С, в атмосфере аргона в течение 2 ч, с последующим переметаллированием цирконийорганического соединения посредством ClAlEt₂, окислением реакционной массы сухим кислородом и разложением HCl.