Производные пиперидина в качестве модуляторов хемокинового рецептора ccr5
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):
где: А отсутствует или представляет собой (CH2)2; L представляет собой CH или N; М представляет собой NR1, О, S, S(O) или S(O)2; R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3}; фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3, С1-4алкилтио}, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, C(O)R8; R2 представляет собой фенил (который возможно замещен галогено, CN или С1-4галогеноалкилом), тиенил или галогенотиенил; R3 представляет собой водород или метил; Rb представляет собой водород или C1-3алкил; R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом углерода, от одного до четырех атомов азота и, возможно, один атом кислорода или серы, причем кольцевой атом углерода указанного гетероцикла R4 возможно замещен оксо, С1-6алкилом [который возможно замещен галогеном, ОН, C1-4алкокси, группой S(С1-4алкил) или пиперидинилом {который сам возможно замещен бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)], группой C(O)(C1-4алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо]}], С3-6циклоалкилом, CN, C(O)NH2, группой С(O)NH(фенилС1-2алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)2(C1-4алкил)] или бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)]; - если это возможно, кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 возможно замещен C1-6алкилом [который возможно замещен С1-6алкокси, группой S(O)(С1-4алкил), S(O)2(C1-4алкил), С(O)(С1-4алкокси), CONH2, СОNH(С1-4алкил), СОN(С1-4алкил)2, фенилом {который возможно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси, группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, пиперидинилом {который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]}], С3-6циклоалкилом, группой СО(С1-4алкил) [которая возможно замещена галогеном], группой S(O)2(С1-4алкил) [которая возможно замещена фтором], группой СОО(С1-6алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]; - при условии, что когда кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 замещен алкильной группой, указанный алкил не имеет заместителя C1-4алкокси, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил) на атоме углерода, связанном с кольцевым атомом азота указанного гетероцикла R4; - пяти- или шестичленный гетероцикл R4 возможно конденсирован с циклогексановым, пиперидиновым, бензольным, пиридиновым, пиридазиновым, пиримидиновым или пиразиновым кольцом; кольцевые атомы углерода указанного конденсированного циклогексанового, пиперидинового, бензольного, пиридинового, пиридазинового, пиримидинового или пиразинового кольца возможно замещены галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3, группой S(С1-4алкил), S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил); и атом азота указанного конденсированного пиперидинового кольца возможно замещен С1-4алкилом [который возможно замещен оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, группой С(O)(С1-4алкокси), C(O)NH2, группой С(O)NH(С1-4алкил), группой С(O)N(С1-4алкил)2, группой С(O)(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен С1-4алкокси или галогеном], бензилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)], группой С(O)(С1-4алкокси), C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), C(O)N(C1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо]; R5 представляет собой C1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С1-4алкил)}; R8 представляет собой водород, C1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), C1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-6алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С1-4алкил)}; R6 и R7 соединены с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4алкилом; R9 и R10 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к способу получения соединений по п.1, к способу модулирования активности рецептора CCR5, а также к фармацевтической композиции. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью модулятора рецептора CCR5. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 12 табл.
Текст описания представлен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (I)
где А отсутствует или представляет собой (СН2)2;
L представляет собой СН или N;
М представляет собой NR1, О, S, S(O) или S(O)2;
R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3}; фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3, C1-4алкилтио}, S(O)2R5, S(O)2NR6R7, C(O)R8;
R2 представляет собой фенил (который возможно замещен галогено, CN или С1-4галогеноалкилом), тиенил или галогенотиенил;
R3 представляет собой водород или метил;
Rb представляет собой водород или C1-3алкил;
R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом углерода, от одного до четырех атомов азота и возможно один атом кислорода или серы, причем
кольцевой атом углерода указанного гетероцикла R4 возможно замещен оксо, C1-6алкилом [который возможно замещен галогеном, ОН, С1-4алкокси, группой S(С1-4алкил) или пиперидинилом {который сам возможно замещен бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)], группой С(O)(С1-4алкокси), C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), C(O)N(C1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо]}], С3-6циклоалкилом, CN, C(O)NH2, группой С(O)NH(фенилС1-2алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)] или бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)];
если это возможно, кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 возможно замещен С1-6алкилом [который возможно замещен С1-4алкокси, группой S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), С(O)(С1-4алкокси), CONH2, CONH(С1-4алкил), CON(С1-4алкил)2, фенилом {который возможно замещен С1-4алкилом, С1-4алкокси, группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, пиперидинилом {который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]}], С3-6циклоалкилом, группой СО(С1-4алкил) [которая возможно замещена галогеном], группой S(O)2(С1-4алкил) [которая возможно замещена фтором], группой СОО(С1-6алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)];
при условии, что когда кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 замещен алкильной группой, указанный алкил не имеет заместителя C1-4алкокси, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил) на атоме углерода, связанном с кольцевым атомом азота указанного гетероцикла R4;
пяти- или шестичленный гетероцикл R4 возможно конденсирован с циклогексановым, пиперидиновым, бензольным, пиридиновым, пиридазиновым, пиримидиновым или пиразиновым кольцом; кольцевые атомы углерода указанного конденсированного циклогексанового, пиперидинового, бензольного, пиридинового, пиридазинового, пиримидинового или пиразинового кольца возможно замещены галогеном, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3, группой S(С1-4алкил), S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил); и атом азота указанного конденсированного пиперидинового кольца возможно замещен С1-4алкилом [который возможно замещен оксо, галогеном, ОН, С1-4алкокси, группой C(O)(C1-4алкокси), C(O)NH2, группой С(O)NH(С1-4алкил), группой C(O)N(C1-4алкил)2, группой С(O)(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен C1-4алкокси или галогеном], бензилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)], группой C(O)(C1-4алкокси), C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо],
R5 представляет собой C1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или С1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С1-4алкил)};
R8 представляет собой водород, С1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или С1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С1-4алкил)};
R6 и R7 соединены с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4алкилом;
R9 и R10 независимо представляют собой водород или C1-6алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы (I) по п.1, где L представляет собой СН.
3. Соединение формулы (I) по п.1, где М представляет собой NR1.
4. Соединение формулы (I) по п.3, где R1 представляет собой С1-6алкил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси, CF3}, S(O)2R5 или C(O)R8, где R5 и R8 представляют собой С1-6алкил, CF3, С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или С1-6алкилом), фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси) или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С1-4алкил)}.
5. Соединение формулы (I) по п.1, где R2 представляет собой фенил, который возможно замещен фторо, хлоро или CF3.
6. Соединение формулы (I) по п.1, где R3 представляет собой водород.
7. Соединение формулы (I) по п.1, где R9 представляет собой водород.
8. Соединение формулы (I) по п.1, где R10 представляет собой водород.
9. Соединение формулы (I) по п.1, где R13 представляет собой водород.
10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, где R4 представляет собой 1,2,4-триазолил, тиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, пиперидинил, бензимидазолил, 1,3-дигидро-2Н-бензимидазолил, бензотриазолил или имидазопиридинил (например имидазо[4,5-с]пиридинил, 1,4,6,7-тетрагидро-5Н-имидазо[4,5-с]пиридинил или 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридинил), каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, представляющими собой С1-6алкил (например С1-4алкил, такой как метил), С3-6циклоалкил, CF3, CHF2, ОН-группу (которая может таутомеризоваться в кето форму), оксогруппу (которая может таутомеризоваться в гидрокси форму), С1-4алкил, который замещен пиперидинилом (который сам возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)), S(O)2(С1-4алкил), (C1-4алкил)С(O), (С1-4галогеноалкил)С(O), (С1-4алкокси)С(O), С(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)NH(фенил(С1-2алкил)) или фенил(С1-2алкил); где фенил в вышеупомянутых группах фенил(С1-2алкил) возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил).
11. Способ получения соединения по п.1, включающий восстановительное аминирование соединения формулы (II)
соединением формулы (III)
в присутствии NaBH(OAc)3 (где Ас представляет собой С(О)СН3) и уксусной кислоты в подходящем растворителе при комнатной температуре.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора рецептора CCR5, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью модулятора рецептора CCR5.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в изготовлении лекарственного средства, обладающего активностью модулятора рецептора CCR5, для применения в терапии.
15. Способ модулирования активности рецептора CCR5, включающий введение эффективного количества соединения по п.1.
