Диазабициклические арильные производные в качестве модуляторов холинергических рецепторов

Авторы патента:

ОЛЬСЕН Гуннар М. (DK)

ТИММЕРМАН Даниель Б. (DK)

ПЕТЕРС Дан (DK)

НИЛЬСЕН Эльсебет Эстергорд (DK)

ЁРГЕНСЕН Тино Дюхринг (DK)

C07D471/08 - мостиковые системы

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61K31/551 - содержащие два атома азота в качестве кольцевых гетероатомов, например клозапин, дилазеп

Владельцы патента RU 2368614:

НьюроСёрч А/С (DK)

Описываются новые диазабициклические арильные производные общей формулы I

их энантиомеры или любая смесь этих энантиомеров, или их фармацевтически приемлемые соли, где значения радикалов A, L, В и n приведены в описании, и фармацевтическая композиция, содержащая указанные диазабициклические арильные производные. Новые соединения являются холинергическими лигандами никотиновых рецепторов ацетилхолина и модуляторами рецепторов и переносчиков моноаминов и могут быть использованы для лечения заболеваний и расстройств, связанных с холинергической системой ЦНС и ПНС, связанных с сокращением гладкой мускулатуры, эндокринных заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний и др. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Текст описания представлен в факсимильном виде.

1. Диазабициклическое арильное производное, представленное формулой I

или его фармацевтически приемлемая соль, где
n равно 1, 2 или 3, и
A представляет собой группу фенил, тиадиазолил, пиридинил или пиридазинил;
B представляет собой
группу фенил или пиридинил, которые возможно могут быть замещены заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогено, циано, амино, нитро и -NH(CO)R””, где
R”” представляет собой водород, алкил или циклоалкил; и
L представляет собой
связывающую группу, выбранную из -O-, -S-, -S-CH₂-, -SO-, -C≡C-, -NHCO-, -NHCONH- или -NH(SO₂)-.

2. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где n равно 1 или 2.

3. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где В представляет собой группу фенил или пиридинил, которые возможно могут быть замещены алкокси, галогено, циано, амино, нитро и -NH(CO)R””, где R”” представляет собой водород или алкил.

4. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где
n равно 2;
А представляет собой фенил, тиадиазолил, пиридинил или пиридазинил;
В представляет собой группу фенил или пиридинил, возможно замещенную заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогено, циано, нитро и группы -NH(CO)-алкил; и
L представляет собой -O-, -S-, -S-CH₂-, -SO-, -С≡С-, -NHCO-, -NHCONH- или -NH(SO₂)-.

5. Диазабициклическое арильное производное по п.4, где
n равно 2;
А представляет собой фенил;
В представляет собой фенил, возможно замещенный заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогено, циано, амино, нитро и группы -NH(CO)-алкил; и
L представляет собой -O-, -S-, -S-СН₂-, -SO-, -С≡С-, -NHCO-, -NHCONH- или -NH(SO₂)-.

6. Диазабициклическое арильное производное по п.5, которое представляет собой
N-[4-(l,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
1-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-3-фенил-мочевину;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-2-нитро-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-3-нитро-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-4-нитро-бензамид;
2-Амино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
3-Амино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
4-Амино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
2-Ацетиламино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
3-Ацетиламино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
4-Ацетиламино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-3-метокси-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензолсульфонамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-4-метокси-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-3-циано-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-4-циано-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-3-фтор-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-4-фтор-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-2-фтор-бензамид;
N-[4-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-4-нитро-бензолсульфонамид или
4-Амино-N-[4-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-фенил]-бензолсульфонамид
либо их фармацевтически приемлемую соль.

7. Диазабициклическое арильное производное по п.1, где
n равно 2;
А представляет собой тиадиазолил, пиридинил или пиридазинил;
В представляет собой фенил или пиридинил, возможно замещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, гидрокси, алкокси, галогено, циано, амино, нитро и группы -NH(СО)-алкил; и
L представляет собой -O-, -S-, -S-CH₂-, -SO-, -C≡C-, -NHCO-, -NHCONH- или -NH(SO₂)-.

8. Диазабициклическое арильное производное по п.7, где А представляет собой тиадиазолил.

9. Диазабициклическое арильное производное по п.8, которое представляет собой 4-(5-Бензилсульфанил-[1.3.4]-тиадиазол-3-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан либо его фармацевтически приемлемую соль.

10. Диазабициклическое арильное производное по п.7, где А представляет собой пиридинил или пиридазинил.

11. Диазабициклическое арильное производное по п.10, которое представляет собой
4-(6-Фенилэтинил-пиридазин-3-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-[6-(4-Амино-фенилэтинил)-пиридазин-3-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-[6-(3-Фтор-фенилэтинил)-пиридазин-3-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-[6-(4-Метокси-фенилэтинил)-пиридазин-3-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-[6-(3-Пиридинилэтинил)-пиридазин-3-ил]-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-(6-Фенилсульфанил-пиридазин-3-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-(6-Фенилсульфинил-пиридазин-3-ил)-1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нонан;
4-(6-Фенокси-пиридазин-3 -ил)-1,4-диаза-бицикло [3.2.2] нонан;
4-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-3-(2-нитро-фенил)-мочевина-1 -N-оксид;
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид;
1-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-3-фенил-мочевину;
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-4-нитро-бензамид;
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-3-нитро-бензамид;
4-Амино-N-[6-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид;
3-Амино-N-[6-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид;
4-Ацетиламино-N-[6-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид;
3-Ацетиламино-N-[6-(1,4-диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-бензамид;
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-3-метокси-бензамид;
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-3-циано-бензамид или
N-[6-(1,4-Диаза-бицикло[3.2.2]нон-4-ил)-пиридин-3-ил]-4-циано-бензамид
либо их фармацевтически приемлемую соль.

12. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество диазабициклического арильного производного по любому из пп.1-11 либо его фармацевтически приемлемой соли присоединения вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния, которое чувствительно к модулированию холинергических рецепторов и/или рецепторов моноаминов.

Замещенные аналоги хинобензоксазина // 2353621

Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии // 2346945

Производные 7-арил-3,9-диазабицикло(3.3.1)-нон-6-ена - ингибиторы ренина // 2343153

Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение // 2338746

Синтез полиморфа гидрата 4-амино-5-хлоро-2-метокси-n-(1-абазицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида // 2337102

Изобретение относится к новой кристаллической форме II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида, включающей два моля воды на один моль (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида при содержании формы II, равном 75% или более; при этом указанная форма II гидрата (±)-4-амино-5-хлоро-2-метокси-N-(1-азабицикло[3.3.1]нон-4-ил)бензамида гидрохлорида обладает одним или несколькими свойствами, выбираемыми из группы, состоящей из а) инфракрасный спектр указанной формы содержит характеристический пик при 835±1,5 см -1; b) рентгенограмма, полученная для порошка указанной формы, по существу, соответствует изображенной на фиг.21 и с) содержание воды составляет от 8,3 до 9,8%.

Производные 1-и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов, обладающие противогистаминной и антиаллергической активностью // 2333212

Изобретение относится к новым производным 1- и 7-[ -(бензгидрил-4-пиперазинил-1)алкил]-3-алкилксантинов общих формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, обладающим противогистаминным и антиаллергическим действием.

N,n -замещенные 3, 7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, обладающие фармакологической активностью, фармацевтические композиции на их основе и способ их применения // 2333211

Изобретение относится к новым N,N -замещенным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанам общей формулы 1: где HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;Е означает ;R1 означает Н, низший алкил, C1-С10алкокси; R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а): В которых L означает CHR11 , ;R11 означает H, NH 2;R15 означает Н, низший алкил, С1-С10алкокси; R19, R 19, R20 и R 20 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, низший алкил, С 1-С10алкокси;R 24 и R25 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, низший алкил, С 1-С10алкокси;R 3 и R 3 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, низший алкил, С 1-С10алкокси;R 4 и R 4 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, низший алкил, С 1-С10алкокси;X означает группу общей формулы: (CH2)m -Z, в которой m=0, a Z означает ацетил, либо X представляет валентную связь.

Малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы // 2330849

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.

Новые производные 1,4-диазабициклоалкана и фармацевтическая композиция на их основе // 2323218

Изобретение относится к производным 1,4-диазабициклоалкана формулы IV или его фармацевтически приемлемой соли присоединения, где Ar представляет собой карбоциклическую ароматическую (арильную) группу или гетероциклическую ароматическую (гетероарильную) группу, которая представляет собой 5-6-членное кольцо, содержащее один атом азота, серы или кислорода в качестве гетероатома, причем ароматическая группа возможно может быть замещена одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-6алкокси, галогена, CF3, фенила и бензила.

Пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения // 2365580

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Производные ациламинотиазола, их получение и их применение в качестве ингибиторов продукции бета-амилоидного пептида // 2360907

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I). .

Композиции, содержащие ингибиторы обратного захвата допамина, и способы их применения // 2358719

Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью // 2357958

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 // 2356893

Изобретение относится к новым нитроксидным соединениям, формулы I: где один из А, В и D представляет собой N-O и другие представляют собой CR6; R1 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; R2 представляет собой алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода, который является разветвленным или неразветвленным и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз галогеном; циклоалкилалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо, арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной, имеющей от 5 до 10 атомов в кольце, где по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой атом N, О или S; R 3 представляет собой циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который является незамещенным или замещенным один или несколько раз оксо; арил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода и который является незамещенным или замещенным один или несколько раз OCF3; или гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов в кольце, в котором по крайней мере 1 атом в кольце представляет собой гетероатом; R6 представляет собой Н или алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или его фармацевтически приемлемая соль; а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I, к способу ингибирования фермента PDE4, и к способом лечения с использованием данных соединений.

Производные карбостирила и ингибиторы обратного захвата серотонина для лечения эмоциональных расстройств // 2356554

Ингибиторы сомт // 2354655

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в которой R1 означает Н, CN, галоген, -COR2, -S(O)xR2 , С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С8циклоалкил, арильную группу, гетероарильную группу, которая означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N или S, С 3-С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или группу арил-(С1-С3)алкил; группы алкил, алкенил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1-С6алкилом, группой -COR2; R2 означает -N(R3,R 3'), C1-С6алкил, С3 -С8циклоалкил, арил, гетероарил, который означает 5- или 6-членную ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую 1-2 гетероатома, выбранных из N, С3 -С8циклоалкил-(С1-С3)алкил или арил-(С1-С3)алкил; C1-С 6алкил, С3-С8циклоалкил, арил, гетероарил могут быть необязательно замещенными галогеном, C1 -С6алкилом; R3 и R3' независимо друг от друга означают водород или (С1-С3 )алкил; x означает 0, 1 или 2; а также к их сложным эфирам, гидролизуемым в физиологических условиях, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Тетразамещенные производные имидазола в качестве модуляторов рецепторов cb1 каннабиноидов с высокой селективностью к подтипам рецепторов cb1/cb2 // 2354650

Новое применение соединений лигнана // 2354370

Способ лечения болезни паркинсона // 2353382

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и позволяет лечить болезнь Паркинсона. .

Диазабициклические арильные производные в качестве лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов // 2367665