Нетаблетированные жевательные дозировочные формы для индивидуального введения
Изобретение относится к медицине. Описаны нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения, включающие композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, растворенное или диспергированное в материале матрицы, включающей смесь не менее 0,2 мас.% желатина, по меньшей мере одного стабилизирующего агента и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, каковая композиция является пластичной при повышенной температуре, причем стабилизирующий агент выбран из группы, включающей (i) сложные эфиры глицерина и жирных кислот; (ii) продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров глицерина и жирных кислот с полиэтиленгликолями; и стабилизирующий агент обладает температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С, вода содержится в количестве, не превышающем 46 мас.% в пересчете на композицию. 4 н. и 18 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к дозировочным формам для индивидуального введения фармацевтически активных соединений, включающим нетаблетированные жевательные гелевые композиции, упакованные в блистеры или лунки; к способу изготовления таких дозировочных форм для индивидуального введения; к дозировочным формам для индивидуального введения, получаемым указанным выше способом; и к применению стабилизирующего агента для улучшения извлечения композиции из этих блистеров или лунок.
Жевательные системы доставки, такие как жевательные резинки, являются весьма желательными средствами перорального введения фармацевтически активных соединений. Недостатком композиций в виде жевательных резинок является то, что они обычно включают нерастворимую в воде резиновую основу, которая остается во рту и которую необходимо удалить. Кроме того, многие активные соединения могут обладать сродством к резиновой основе, что делает затруднительным точное дозирование.
В заявке на патент Великобритании GB 2009597 раскрыты жевательные и проглатываемые гелевые композиции антацидов. Композиции получают диспергированием антацида в растворе, содержащем воду, углевод или многоатомный спирт в качестве формообразователя и количество гелеобразующего агента, достаточное для того, чтобы после охлаждения жидкая дисперсия превратилась в устойчивый гель. В предпочтительном варианте осуществления все еще жидкую дисперсию до охлаждения можно разлить в формы для получения пероральных доз и дать им застыть.
В этом способе не требуется отдельных стадий формования и упаковки твердых форм для введения. Они приобретают конкретную форму во время операции упаковки путем простого нанесения размягченной композиции на подложку необходимой формы с последующим затвердеванием. Это приводит к повышению экономичности всего способа изготовления.
В заявке на Международный патент WO 87/00429 описаны гелеобразные композиции, которым придана непрозрачность, и способы их изготовления. Композиции включают жиры, жидкие жиры или производные жиров, предназначенные для придания светостойкости красителям, использованным для окрашивания желатиновых композиций. В описании указано, что жиры, жидкие жиры или производные жиров синтетического или натурального происхождения, а также частично гидрированные продукты можно использовать при условии, что они являются физиологически безопасными.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что применение желатина в качестве гелеобразующего агента для изготовления нетаблетированных жевательных композиций, таких как описанные в предшествующем уровне техники, приводит к композициям, которые после старения часто приводят к затруднениям, заключающимся в том, что их невозможно легко извлечь из упаковки, в которой они сформованы, так чтобы в упаковке не оказалось остатков. Затруднение, связанное с остатками в упаковке после извлечения гелеобразной композиции, является особенно заметным для композиций, содержащих большое количество щелочных ингредиентов, которые склонны дестабилизировать желатиновую матрицу. Это затруднение также особенно заметно в случаях, когда в форме для упаковки имеются края или участки с малым радиусом кривизны.
Авторы настоящего изобретения преодолели указанное затруднение путем включения в содержащий желатин материал матрицы по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя и по меньшей мере одного стабилизирующего агента, выбранного из группы, включающей сложные эфиры глицерина и жирных кислот и продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров глицерина и жирных кислот с полиэтиленгликолями, причем стабилизирующий агент обладает температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С. Это приводит к нетаблетированным дозировочным формам для индивидуального введения, включающим композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, растворенное или диспергированное в материале матрицы, каковая композиция является пластичной при повышенной температуре. Эти формы для введения можно извлечь из упаковки без образования остатков. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в материал матрицы включают только один стабилизирующий агент.
В качестве необходимых ингредиентов композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, желатин, содержащийся в количестве, составляющем не менее 0,2 мас.% в пересчете на композицию, по меньшей мере один стабилизирующий агент, описанный выше, и по меньшей мере один растворимый в воде спирт и/или воду в качестве растворителя, в которой вода содержится в количестве, не превышающем 46 мас.% в пересчете на композицию. Она также может включать формообразующие агенты, которые придают текстуру и форму готовому гелю, и другие необязательные компоненты, такие как консерванты, антиоксиданты, пеногасители, подсластители, придающие вкус агенты, красители и ароматизаторы. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяется только один стабилизирующий агент.
Формообразующие агенты, пригодные для использования в настоящем изобретении, представляют собой сахара, такие как глюкоза, сахароза и фруктоза, гидроксисахара, такие как сорбит, маннит и мальтит, и полисахариды, такие как крахмал, целлюлоза и содержащие функциональные группы производные целлюлозы.
Для обеспечения привлекательности для потребителя предпочтительно, чтобы нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладали таким составом, чтобы они не подвергались пластической деформации при температурах ниже 37°С.
Желатин представляет собой белок, получаемый экстракцией из животного сырья, содержащего коллаген, такого как кожа и кости, которые предварительно были кондиционированы с помощью кислотной или щелочной обработки. Имеющийся в продаже желатин обычно содержит 84-92% белка, 0,1-2% солей, а остальное представляет собой воду.
Имеющиеся в продаже желатины подразделяют в соответствии с сырьем, из которого они получены, и их способностью к гелеобразованию, которую обычно измеряют в виде прочности геля по Блуму.
Хотя для приготовления дозировочных форм для индивидуального введения, предлагаемых в настоящем изобретении, можно использовать все типы желатина, обнаружено, что желатины, обладающие прочностями геля по Блуму, составляющими от 140 до 270 градусов Блума, предпочтительно от 180 до 250 градусов Блума, образуют композиции, которые обладают оптимальной вкусовой привлекательностью для потребителя. Желатины, полученные щелочной обработкой, обычно предпочтительнее, чем полученные кислотной обработкой.
Предпочтительно, чтобы композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, содержали желатин в количестве, превышающем 0,2 мас.% в пересчете на композицию, более предпочтительно превышающем 1 мас.% и еще более предпочтительно превышающем 5 мас.% в пересчете на композицию.
Стабилизирующий агент, предлагаемый в настоящем изобретении, выбран из группы, включающей сложные эфиры глицерина и жирных кислот и продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров глицерина и жирных кислот с полиэтиленгликолями, обладающие температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С.
Примеры таких стабилизирующих агентов представляют собой сложные моно-, ди- и триэфиры глицерина и жирных кислот и их смеси, предпочтительно сложные диэфиры глицерина и жирных кислот. Предпочтительными жирными кислотами являются выбранные из числа С10-С20, предпочтительно C16-C18, ненасыщенных или насыщенных жирных кислот. Примерами таких жирных кислот являются лауриновая, олеиновая, линеолевая, линоленовая, пальмитиновая и стеариновая кислоты. Примером предпочтительного имеющегося в продаже сложного эфира является Estol® 3745 GDS T2, выпускающийся фирмой Uniqema. Другими примерами стабилизирующих агентов являются продукты реакции алкоголиза/этерификации сложных эфиров глицерина и жирных кислот, указанные выше. Предпочтительными примерами являются продукты реакции алкоголиза/этерификации гидрированного пальмоядрового масла или пальмового масла с помощью ПЭГ (полиэтиленгликоль) 1500, такие как Gelucire® 44/14 и Gelucire® 50/13, выпускающиеся фирмой Gattefossé.
В варианте осуществления настоящего изобретения стабилизатор содержится в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на композицию.
В варианте осуществления настоящего изобретения растворитель или растворители, содержащиеся в композиции, используется/используются в полном количестве, составляющем не менее 10 мас.%, более предпочтительно превышающем 25 мас.%, еще более предпочтительно превышающем 50 мас.% в пересчете на композицию.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает более 46 мас.% в пересчете на композицию по меньшей мере одного растворимого в воде спирта.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения количество воды, содержащееся в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, не превышает 46 мас.%, предпочтительно не превышает 35 мас.%, наиболее предпочтительно не превышает 25 мас.%, наиболее предпочтительно не превышает 15 мас.% в пересчете на композицию.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, которое диспергировано или растворено в материале матрицы, когда она находилась в расплавленном состоянии. Для успешного включения в расплавленный материал матрицы фармацевтически активное вещество не должно находиться в какой-либо особой форме, в частности не требуется и не предпочтительно, чтобы фармацевтически активное вещество являлось компонентом раскатанного матричного носителя, полученного по скоростной производственной технологии.
В варианте осуществления настоящего изобретения нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения включают более 18 мас.% фармацевтически активного вещества.
Подходящие фармацевтически активные вещества, которые могут содержаться в дозировочных формах для индивидуального введения, предлагаемых в настоящем изобретении, могут быть самыми различными и обычно представляют собой любую стабильную комбинацию лекарственных препаратов. Иллюстративные типы и конкретные примеры включают:
а) АНТАЦИДЫ:
i) неорганические или органические соли алюминия, например аллантоинат алюминия, аминоацетат алюминия, фосфат алюминия, силикат алюминия, глюкогептаноат алюминия и полигалактуронат алюминия;
ii) неорганические или органические соли висмута, например алюминат висмута, карбонат висмута, силикат висмута, субкарбонат висмута и цитрат висмута;
iii) неорганические или органические соли кальция, например фосфат кальция и аминоацетат кальция;
iv) неорганические или органические соли магния, например карбонат магния, основной карбонат магния, фосфат магния и силикат магния;
v) оксиды и гидроксиды, такие как оксид алюминия, альгельдрат (гидроксид алюминия), оксиды и гидроксиды магния и кальция;
vi) смешанные соли алюминия и натрия, такие как силикат, смешанные соли алюминия и магния, такие как гидротальцит (основной карбонат алюминия и магния), альмагат (основной карбонат алюминия и магния) и магальдрат (основной сульфат алюминия и магния), смешанные соли висмута и магния, такие как силикат магния, и алюмосиликаты магния, такие как симальдрат и альмасилат;
vii) гидрокарбонаты, такие как гидрокарбонаты натрия и калия;
viii) глицин;
ix) альгиновая кислота и ее соли
и их смеси.
b) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВЫ И ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО РЕФЛЮКСА
Ранитидин*, низатидин, фамотидин, циметидин, роксатидин, пифатидин, роксатидин, сульфотидин, лафутидин, осутидин, пантопразол, омепразол, лансопразол, эзомепразол, рабепразол, эзапразол, парипразол, арипипразол, леминопразол, амоксициллин, троспектомицин, кларитромицин, ацексамат цинка, цетраксат, ротраксат, досмалфат, флавалфат, сукралфат, соли висмута, такие как цитрат и субсалицилат висмута, трилетид, диклогуамин, сульфоксазин, риопростил, ритипенем, тримопростил, бенексат, прамипид, мизопростол, алаптид, проглумин, азулетил, трепенон, полиенфосфатидилхолин, плаунотол, троксипид, миридориамин, экабет, квинотоласт, сулгликотид, нитазоксанид, ревапразан и их смеси.
c) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ НАРУШЕНИЙ;
ПРОПУЛЬСИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Метоклопрамид, цинитаприд, клебоприд, ципразид, закоприд, мозаприд, итоприд, прукалоприд, домперидон, эскабапид, поликарбофид кальция, тегасерод и их смеси.
d) СЛАБИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Сеннатин, сеннозиды А+В, глицерин, пикосульфат, лактитол, бисакодил, полиэтиленгликоль, лактулоза, основной карбонат магния и их смеси.
e) ПРЕПАРАТЫ ПРОТИВ ОЖИРЕНИЯ
Орлистат, амфебутамон, бупропион, диэтилпропион, сибутрамин, флуоксетин, метараминол, мазиндол, хорионический гонадотропин, фентермин, метамфетамин, фендиметразин, бензфетамин, фенилпропаноламин, фенпропорекс и их смеси.
f) ПРЕПАРАТЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПИЩЕВАРЕНИЕ; ФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Амилаза, целлюлаза, лактаза, липаза и их смеси.
g) ВИТАМИНЫ
Смеси витаминов, смеси микроэлементов и их смеси.
h) ПРЕПАРАТЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АППЕТИТ
Пизотифен, криптогептадин, карнитин, столимин и их смеси.
i) ПРОТИВОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ; ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ
Дитазол, ацетилсалициловая кислота, трифузал, эпопростенол, эптифибатид, гепарин, клопидрогел, дипиридамол, абсиксимаб, тиклопирин, далтепарин, данапароид, валфарин, фениндион, дикумарол, эпопростенол, эноксапарин, надропарин, антитромбин III, индобуфен, парнапарин, тинзапарин, дерматан, десуридин, ревипарин, тромбомодулин, бивалуридин, ардепарин, лепирудин, тифакогин, фондапарин, фенпрокумон, цертопарин, бемипарин, идрапаринукс, аценокумарол, габексат, сулодексид, дефибротид, исбогрел, цилостазол, ципростен, атапрост, сулотробан, тарпростен, клорикромен, пикотамид, алпростадил, сульфинпиразон, берапрост, далтробан, варипрост, сатригел, сарпрогрелат, тирофибан, экрапрост, ламифибан, лефрадафибан, ксемилофибан, поликозинол, росифибан, лотрафибан, сибрафибан, алнидофибан, орбофибан, агратробан, тикломарол и их смеси.
j) ПРОТИВОАНЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ; ПРЕПАРАТЫ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ЖЕЛЕЗА
Ферритин, протеинсукцинат трехвалентного железа, декстран трехвалентного железа и их смеси.
k) ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Квинидин, эстмолол, пирменол, ацекаинид, пилсикаинид, рекаинам, пентикаинид, флекаинид, аденозин, лидокаин, метопролол, пропранолол, надолол, окспренолол, фенитоин, ацебутолол, соталол, картеолол, медигоксин, прокаинамид, бретилиум, амиодарон, дизопирамид, мексилетин, морацизин, токаинид, пропафенон, барукаинид, алпренолол, отензепад, верапамил, дипрафенон, этацизин, бидисомид, аротинолол, цибензолин, типацизин, пиндолол, дилтиазем, атенолол, дофетилид, тедисамил, сематилид, соталол, алмокалант, нифекалант, ибутилид, ландиолол, дронедарон, талинолол, текаденозон, дигоксин, инденолол, праймалиум, априндин, бунафтин, бутобендин, лораймин, лоркаинид и их смеси.
l) ПРЕПАРАТЫ, СТИМУЛИРУЮЩИЕ СЕРДЕЧНУЮ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ, ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРАТЫ
Изосорбида мононитрат или динитрат, нитроглицерин, пентаэритриттетранитрат, молсидомин и их смеси.
m) ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ; АНТАГОНИСТЫ АЛЬФА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА
Доксазозин, урапилид, нипрадилол, индорамин, празозин, лабеталол, амосулалол, теразозин, монатепил и их смеси.
n) ДИУРЕТИКИ
Триамтерен, канреноат, спиронолактон, фуросемид, торасемид, циклетанин, пиретанид, хлоротиазид, хлорталидон, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метиклотиазид, политиазид, клопамид, квинетазон, буметанид, индапамид, ксипамид, циклопентиазид, канренон, докапрамин, гидрохлортиазид, метолазон, азосемид, анаритид, уларитид, экадотрил, кандоксатрил, амилорид, этакриновая кислота, кониваптан, телмисатран, мебутизид и их смеси.
о) ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигидроэргокристин, пирацетам, ницерголин, винбурнин, кадралазин, флунаризин, метэрголин, гидралазин, фасудил, никорандил, линзидомин, силденафил, циннаризин, гептаминол, алмитрин, раубазин, пентоксифилин, триметазидин, буфломедил, алпростадил, бровинкамин, цинепазет, диазеп, лидофлазин, молсидомин, никорандил, нифедипин, трапидил, вискенит и их смеси.
p) СОСУДОЗАЩИТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Диосмин, гидроксмин, гесперидин, троксерутин их смеси.
q) ГИПОТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ - СЕЛЕКТИВНЫЕ БЕТА-БЛОКАТОРЫ
Атенолол, эсмолол, картеолол, метопролол, бисопролол, карведилол, небиволол, пропранолол, тетратолол, бетаксолол, цетамолол, нипрадилол, тилизолол, мепиндолол, надолол, окспренолол, ацебутолол, соталол, тимолол, лабеталол, пенбутолол, целипролол, амосулалол, алпренолол, клоранолол, бопиндолол, соквинолол, аротинолол, пиндолол, талинолол, эзаменолол, инденолол, бефунолол, бевантолол, букомолом, бинитролол, бутофилолол, каразолол, лервонопролол, нифеналол, ресциметол, буназозин, доксазозин, гуанабенз, гуанадрел, гуанфацин, гуаноксабенз, индорамин, рилменидин, лофексидин, нафтопиридил, празозин и их смеси.
r) СЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ, В ОСНОВНОМ ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СОСУДЫ
Амлодипин, нисолдипин, никардипин, нитрендипин, фелодипин, анипамил, зонисамид, бенидипин, дародипин, тиапамил, тетранлрин, лерканидипин, галлопамил, бепридил, дипротевирин, исрадипин, франидипин, нивалдипин, леветирацетам, нимодипин, верапамил, аранидипин, фасудил, дотаризин, лацидипин, ломеризин, цилнидипин, нифедипин, дилтиазем, палонидипин, монатепил, фантофарон, семотиадил, эфенидипино, манидипин, барнидипин, элгодипин, пранидипин, фуралдипин, цикланделат и их смеси.
s) ПРЕПАРАТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА СИСТЕМУ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН; ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИН-КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
Эналаприл, рамиприл, квинаприл, каптоприл, периндоприл, фосиноприл, трандолаприл, цилизаприл, лизиноприл, спираприл, моэксиприл, делаприл, алацеприл, эналаприлат, беназеприл, фентиаприл, зофеноприл, фосиноприлат, утибаприл, темокаприл, церанаприл, зофеноприлат, имидаприл и их смеси.
t) АНТАГОНИСТЫ АНГИОТЕНЗИНА II
Кандесартан, лосартан, эпросартан, ирбесартан, валсартан, тасосартан, термисартан, олмесартан и их смеси.
u) ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ СОДЕРЖАНИЕ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ
Аторвастатин, ловастатин, эптастатин, симвастатин, флувастатин, далвастатин, итавастатин, росувастатин, правастстин, пробукол, поликозанол, ципрофибрат, фенофибрат, бензафибрат, клофибрат, филикол, гемфиброзил, бенфлуорекс, колестирамин, фитостерины, аципимокс, бинифибрат, клинофибрат, колестилан, диэтиламиноэтилдекстран, колестрол, этироксат, этофибрат, гугулипид, меглутол, мелинамид, ницеритол, омакор, пирифибрат, сорбиникат, сулодексид, султосиловая кислота и их смеси.
v) ЭСТРОГЕНЫ; КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЖЕНЩИН
Эстрадиол, этинилэстрадиол, норэтистерон и их смеси.
w) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОЙ ГИПЕРТРОФИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Экстракт пигеума, алфузозин, дутастерид, финистерид, оксендолон, тамсулозин и их смеси.
х) РЕГУЛЯТОРЫ ГОМЕОСТАЗА КАЛЬЦИЯ; АНТИПАРАТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ
Кальцитонин, элкатонин и их смеси.
y) ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Аметицин, атримустин, диазиквон, спиромустин, мелфалан, элмустин, эстрамустин, ранимустин, дибромомулцитол, тауромустин, темозоломид, карбоплатин, фотемустин, араноза, перфосфамид, эптаплатин, бусульфан, порфиромицин, ифосфамид, клорамбуцил, алтретамин, цисплатин, ломустин, импросульфан, митобронитол, митолактол, недаплатин, оксалиплатин, преднимустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, циклофосфамид, метотрексат, бутоцин, капецитабин, кармофур, кладрибин, цитарабин, доксифлуридин, эноцитабин, флударабин, гемцитабин, пентостатин, ралтитрексед, тегафур, этопозид, пирарубицин, аминоглутетимид, анастрозол, бикалутамид, клодронат, эпитиостанол, эксеместан, фадрозол, флутамид, форместан, фулвестрант, летрозол, мепитиостан, нилутамид, тамоксифен, торемифен, трилостан, крестин, лентинан, пицибанил, прокодазол, сизофиран, украин, вирулизин, алитретиноин, амсакрин, бексаротен, доцетаксел, иринотекан, милтефозин, митоксантрон, нитракрин, бортезомиб, паклитаксел, порфимер, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан, виндезин, винорелбин, гефтиниб, иматиниб, блемиоцин, мегестрол, ленограстим и их смеси.
z) ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ И ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Ацеклофенак, диклофенак, кеторолак, мелоксикам, напроксен, пикетопрофен, ацеметацин, алклофенак, амфенак, ампироксикам, азапропазон, буфексамак, бутибуфен, карпрофен, хондроитин, цинметацин, клиданак, декскетопрофен, дифенпирамид, дроксикам, эморфазон, энфенамовая кислота, эпиризол, этерсалат, фенбуфен, фентиазак, фепразон, флуноксапрофен, гваимезал, убипроксам, индометацин, кетопрофен, лоназолак, мабупрофен, набуметон, нимесулид, оксаметацин, парсалмид, перизоксал, пироксикам, пранопрофен, проглуметацин, проквазон, протицининовая кислота, сулиндак, талнифлумат, толфенамовая кислота, толметин, залтопрофен, бензидамин, этофенамат, фелбинак, фепрадинол, идокриламид, лотепреднол, вессифлекс, глюкозалин, целекоксиб, гиалуроновая кислота, меклофенамат, пипроксен, теноксикам, валдекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб и их смеси.
аа) БИСФОСФОНАТЫ
Ризедронат, тилудронат, клодронат, памидронат, этидронат, алендронат, золендронат, цимадронат, неридронат, олпадронат, минодронат, ибандронат и их смеси.
bb) АНАЛЬГЕТИКИ
Ацетилсалициловая кислота, парацетамол, кодеин, дигидрокодеин, дексибупрофен, алминопрофен, карбасалат, десфлуран, дифлунисал, энфлуран, этомидат, флоктафенин, форфосал, изофлуран, изоксинин, кеторолак, лорноксикам, клониксинат, мидазолам, мофезолак, напроксен, нефопам, пропофол, римазолиум, рофекоксиб, ропивакаин, севофлуран, парекоксиб, пропацетамол, залтопрофен, ацеметацин, сулиндак, индометацин, мефенамовая кислота, кетопрофен, диклофенак, пироксикам, флупиртин, мофезолак, ибупрофен, фенопрофен, флурбипрофен, амтолментин, фепрадинол, целекоксиб, валдекоксиб, эторикоксиб, флупроквазон, нефопам, астаксантин и их смеси.
cc) ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ
Алмотриптан, пропофол, кабапентин, зонисамид, лизиноприл, валпроат, пирпрофен, индорамин, лидокаин, метопролол, эрготамин, ципрогептадин, пропранолол, пизотифен, флунаризин, надолол, метерголин, кетопрофен, метисергид, буклицин, тимолол, тиаспирон, топирамат, соматостатин, этирацетам, циннаридин, дигидроэрготамин, феверфев, дронабинол, дотаризин, ломеризин, ибупрофен, суматриптан, наратриптан, донепезил, золматриптан, напроксен, ризатриптан, монтелукаст, фроватриптан, токсин ботулина, алнидитан, авитриптан, элетриптан, метоклопрамид, таргинин, аминофиллин, толфенамовая кислота, изометептен и их смеси.
dd) ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал, клоназепам, фелбамат, фосфентоин, габапентин, ламотригин, леветирацетам, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, валпроат, вигабатрин, зонисамид, милацемид, дензимол, бретазенил, этеробарб, диазепам, хлорметиазол, клоназепам, клобазам, мефобарбитал, мефенитоин, примидон, ацетазоламид, валпромид, ралитолин, фенгабин, ликарбазепин, лоразепам, антиэпилесприн, руфинамид, залеплон, абекамил, лозигамон, селфотел, мидафотел, ремацемид, карбамазепин, этосуксимид, метсуксимид, ретигабин, валноктамид и их смеси.
ее) АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Галоперидол, сулпирид, блонасерин, спиперон, римказол, изофлокситепин, ремоксиприд, эмонаприд, бретазенил, зуклопентиксол, вералиприд, бромперидол, дроперидол, трифлуоперазин, бромазепам, левопромазин, флуопромазин, перфеназин, тиоридазин, хлорпротиксен, флуфеназин, перициазин, тиотиксен, флупентиксол, бенперидол, флуспирилен, пимозид, клозапин, пипотиазин, локсапин, тиаприд, зотепин, султоприд, карбонат лития, азенапин, тиаспирон, ритансерин, тандоспирон, амперозид, клоспипрамин, налмефен, прохлорперазин, амисулприд, левосулпририд, рисперидон, промазин, пероспирон, арипипразол, хлорпромазин, карпипрамин, илоперидон, ремоксеприд, карбамазепин, оланзапин, кветиаприн, зипразодон, валпроат, азаперон, циамемазин, тимиперон, бифепрунокс и их смеси.
ff) АНКСИОЛИТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Диазепам, клоразепат, пиридоксин, сулпирид, лоразепам, фенобарбитал, мепробамат, буспирон, суриклон, циталопрам, бротизолам, адриназолам, этилолам, бретазенил, медикар, энципразин, лофлазепат, пропранолол, хлордиазепоксид, гидроксизин, трифлуоперазин, озаксепам, кетазолам, галазепам, окспренолол, бромазепам, клобазам, нордазепам, кетазолам, галазепам, алпрозолам, флуфеназин, хлоримипрамид, венлафаксин, ритансерин, ипсапирон, тандоспирон, буспирон, пазинаклон, флесиноксан, флуоксетин, селфотел, затосетрон, пагоклон, карпипрамин, сунепитрон, сертралин, пароксетин, циклобензаприн, циамемазин, валноктамид, клотиазепам и их смеси.
gg) АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Циталопрам, венлафаксин, атомоксетин, клопрадон, бинедалин, сертралин, фемоксетин, оксапротилин, виквалин, кловоксамин, милацемид, брофаромин, цианопрамин, моклобемид, мидалципран, адиназолам, нефазодон, азамиансерин, ребоксетин, тианептин, толоксатон, флувоксамин, амитриптилин, имипрамин, трифлуоперазин, фенелзин, флуфеназин, флупентиксол, изокарбоксазид, транилципромин, тримипрамин, дезипрамин, опипрамол, нортриптилин, протриптилин, доксепин, карбонат лития, хлоримипрамин, дозулепин, традозон, бутриптилин, вилоксазин, марпротилин, амоксапин, лоферпрамин, бупропион, ритансерин, доконексент, пароксетин, ипсапирон, фенгабин, тандоспирон, сетиптилин, амфебутамон, лазабемид, флесиноксан, адрафинил, адеметионин, модафинил, литоксетин, флуоксетин, церонаприл, церикламин, белоксепин, сунепитрон, агомелатин, апрепитант, аминептин, номифензин, пиколинат хрома и их смеси.
hh) ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
Акампросат, вигабатрин, диазепам, дисульфирам, ритансерин, налтрексон, налмефен, карбамазепин, гидроксибутират, нитрефазол, метадоксин и их смеси.
ii) НАЗАЛЬНЫЕ ПРОТИВООТЕЧНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Псевдоэфедрин, флутиказон, инданазолин, тиназолин, ипратропий и их смеси.
jj) ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ/ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
Салметерол, фенотерол, ипратропий, флутиказон, беклометазон, флутропий, талнифлумат, тербуталин, окситропий, ролипрам, сератродаст, пранлукаст, формотерол, албутерол, салбутамол, мидестеин, тиотропий, сибенадет, рофлумиласт, аминофиллин, будесонид, алмитрин, гликопирролат, бамбутерол, мабутерол, прокатерол, тулобутерол, римитерол, репротерол, пирбутерол, далтробан, раматробан, томелукаст, ибудиласт, робилукаст, зафирлукаст, монтелукаст, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, типредан, мометазон, лотепреднол, флунизолид, гидрокортизон и их смеси.
kk) ОТХАРКИВАЮЩИЕ ИЛИ ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбоцистеин, цитиолон, дропропизин, клоперастин, озагрел, незостеин, леводропропизин, цистинексин, декстрометорфан, гваимезал, непиналон, фудостеин, квинидин, гидрокодон, носкарпин, хлорфенирамин и их смеси.
ll) АНТИГИСТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ СИСТЕМНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Терфенадин, эбастин, дексхлорфенирамин, азеластин, акривастин, эмедастин, лоратадин, пикумаст, дифенгидрамин, прометазин, фенклозин, левокарбастин, деслоратадин, циннаризин, сетастин, тагоризин, мизоластин, цетиризин, тазифиллин, эпинастин, олопатадин, бепотсатин, рупатадин, норастемизол, трипролидин, фексофенадин, кетотифен, азатадин, клемастин, бромфенирамин и их смеси.
mm) ТРАНСБУККАЛЬНЫЕ АНТИСЕПТИКИ
Хлоргексидин, хлорамин-Т, бензалконийхлорид и их смеси.
nn) ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ
Сульфаметоксазон, центелла, фолинат кальция, палмидрол, тиомукас, глюкоманнан, лейкоцианидол, бактериальный лизат, спрагул и их смеси.
Предпочтительно, чтобы активное вещество, которое может содержаться в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, было выбрано из группы, включающей нелипофильные активные вещества. Предпочтительными фармацевтически активными веществами являются антацидные соединения. Предпочтительными антацидами для использования в настоящем изобретении обычно являются карбонаты или гидроксикарбонаты кальция, магния, алюминия и висмута и их комбинации, и обычно они очень плохо растворимы в воде. В настоящее изобретение включены другие антациды, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат кальция и другие карбонаты, силикаты и фосфаты. Предпочтительными антацидами являются антациды на основе алюминия и магния, такие как, например, гидроксид алюминия и гидроксид магния, и предпочтительными также являются кристаллические гидроксикарбонаты и сульфаты алюминия-магния, такие как гидротальцит, магалдрат и альмагат. Альмагат является особенно предпочтительным. При необходимости можно использовать смеси антацидных соединений. Если антациды используются в качестве фармацевтически активных веществ, то они содержатся в количествах, составляющих от 5 до 50 мас.% в пересчете на композицию, предпочтительно от 10 до 45 мас.% в пересчете на композицию, более предпочтительно от 20 до 35 мас.% в пересчете на композицию.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно содержат воду, более предпочтительно не менее 1 мас.% воды, и не содержат пищевой резины.
Настоящее изобретение также относится к способу получения нетаблетированных дозировочных форм для индивидуального введения, включающему стадии: (а) получение композиции, включающей по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, диспергированное или растворенное в материале матрицы, представляющей собой смесь желатина, по меньшей мере одного стабилизирующего агента и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, которая является пластичной при повышенной температуре, и размещение такой композиции при температуре выше 37°С в нагревательном резервуаре, (b) перенос композиции, когда она находится в жидком состоянии, в нагретый дозирующий аппарат, (с) выливание композиции на фасонную подложку с помощью регулируемого механизма, так чтобы на подложку попадало постоянное количество жидкого материала композиции, (d) охлаждение композиции, в которой стабилизирующий агент или агенты, содержащиеся в композиции, выбран/выбраны из группы, включающей сложные эфиры глицерина и жирных кислот и продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров с полиэтиленгликолями и обладающие температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С; и (е) необязательно герметизация подложки, содержащей композицию.
В оптимальном варианте осуществления настоящего изобретения до проведения стадии (с) указанного выше способа на внутреннюю поверхность лунки или блистера наносят уменьшающий адгезию разделительный агент. Примерами таких уменьшающих адгезию разделительных агентов являются лецитин, тальк, крахмал, вазелин и жиры, которые являются жидкими при 25°С.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения лунки или блистер дозировочных форм для индивидуального введения изготавливаются из материала, выбранного из группы, включающей ПВХ (поливинилхлорид), ПВДХ (поливинилиденхлорид), ПП (полипропилен), аклар (фторуглеродная пленка) и слоистые материалы, такие как ОПА-алюминии-ПВХ (ориентированный полиамид-алюминий-поливинилхлорид). ПВХ является особенно предпочтительным.
Способы изготовления, описанные и включенные в формулу изобретения заявки на Европейский патент №0250578, которая явно включена в настоящее изобретение в качестве ссылки, модифицированы путем прибавления стабилизирующего агента к обрабатываемой композиции и в этой модифицированной форме образуют особенно предпочтительные варианты осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению по меньшей мере одного стабилизирующего агента, выбранного из группы, включающей (i) сложные эфиры глицерина и жирных кислот, (ii) продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров с полиэтиленгликолями и обладающие температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С, для облегчения извлечения из блистеров или лунок, в которые они упакованы, композиций, включающих фармацевтически активные вещества, диспергированные или растворенные в материале матрицы, включающей смесь желатина и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, каковая композиция является пластичной при повышенной температуре.
При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что термин "пластичная при повышенной температуре" означает композицию, которую можно формовать при температурах от 45 до 120°С и которая после охлаждения до 20°С сохраняет приданную форму.
При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что "температура плавления" означает температуру, при которой самые последние видимые частицы небольшого столбика соединения, помещенного в капилляр, плавятся в соответствии с описанием в Европейской Фармакопее 2.2.14. Подходящим прибором для ее определения является Аппарат для определения температуры плавления В-540, выпускающийся фирмой Büchi Labortechnik AG.
При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что термин "нетаблетированные дозировочные формы" означает любую форму, которая не изготовлена с помощью обычных способов таблетирования, такие как таблетирование гранулированных или порошкообразных композиций с помощью эксцентрической или ротационной прессующей машины.
При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что термин "пищевая резина" означает полисахаридные камеди, в частности, включающие гуммиарабик, трагакантовую камедь, агар-агар, ксантановую камедь, альгинаты.
При использовании в настоящем изобретении подразумевается, что термин "растворимый в воде спирт" означает фармацевтически приемлемый жидкий одноатомный или многоатомный спирт, который можно смешать с водой с получением однородного раствора в количестве, составляющем не менее 10 объемов спирта на 100 объемов воды. Примерами таких спиртов являются этанол, н-пропанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и полиэтиленгликоли, обладающие молекулярной массой, составляющей от 100 до 600 Да.
ИСПЫТАНИЕ ПО ИЗВЛЕЧЕНИЮ ИЗ БЛИСТЕРА
Подвергающиеся испытанию композиции изготовлены способом, описанным в примере 1, и дозированы в цилиндрические лунки круглого сечения, обладающие диметром 25 мм, блистерной упаковки, изготовленной из ПВХ. Блистеры термически герметизированы алюминиевой фольгой.
Затем блистеры в течение 10 недель выдерживают в камере для климатических испытаний при 40°С и относительной влажности 75%. По истечении этого периода их выдерживают при 25°С и относительной влажности 60% в течение 24 ч.
Для каждого исследуемого продукта группе из 5 экспертов предоставляют по 5 образцов каждой исследуемой композиции и экспертам предлагают извлечь композицию из блистера, в который она упакована, надавливая большим пальцем на пластиковую оболочку, пока она не выдавится из лунки через алюминиевую фольгу. После выдавливания композиции удаляют оставшуюся герметизирующую алюминиевую фольгу и осматривают пластмассовую лунку. Экспертов просят дать образцам оценку "не проходит испытание", если в пустой лунке имеется остаток, любое измерение которого превышает 0,5 мм. В противном случае должна быть дана оценка "проходит испытание".
ПРИМЕРЫ
Пример 1
2060,8 г 85% водного раствора глицерина нагревают в реакторе Erweka SG3W до 65-75°С. В течение примерно 4 мин медленно и непрерывно прибавляют 288 г желатина, полученного из свиной кожи, характеризующегося 240 градусов Блума, пока не произойдет полная солюбилизация. Смесь перемешивают в течение еще 10 мин. Прибавляют 48 г лецитина и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем течение примерно 15 мин медленно и непрерывно прибавляют 800 г альмагата и смесь перемешивают в течение еще 20 мин при 75-80°С. После этого прибавляют 3,2 г ароматизатора и раствор перемешивают в течение 5 мин. 4 г расплавленной композиции дозируют в цилиндрические лунки круглого сечения, обладающие диметром 25 мм, блистерной упаковки, изготовленной из ПВХ. Блистеры термически герметизируют алюминиевой фольгой.
Композиция в каждой лунке обладает следующим составом:
| Ингредиент | мас.% |
| Альмагат | 25,00 |
| Желатин | 9,00 |
| Глицерин (100%) | 54,74 |
| Вода | 9,66 |
| Лецитин | 1,50 |
| Ароматизатор | 0,10 |
Примеры 2-7
Композиции 2-7 изготовлены способом, описанным в примере 1, измененным, таким образом, что используют 1900,8 г раствора глицерина и после полной солюбилизации желатина и до прибавления лецитина прибавляют 160 г стабилизирующего агента. После солюбилизации желатина смесь перемешивают в течение 20 мин и температуру реактора повышают до 75-80°С и в течение 5 мин медленно и непрерывно прибавляют 160 г стабилизирующего агента.
Этим способом приготовлены композиции следующего состава:
Для оценки роли стабилизирующего агента композиции примеров 1-7 подвергают описанному выше "испытанию по извлечению из блистера" и получают следующие результаты:
| Пример | Испытание по извлечению из блистера |
| 1 | Не проходит испытание |
| 2 | Не проходит испытание |
| 3 | Не проходит испытание |
| 4 | Не проходит испытание |
| 5 | Проходит испытание |
| 6 | Проходит испытание |
| 7 | Проходит испытание |
1. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения, включающие композицию, содержащую по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, растворенное или диспергированное в материале матрицы, включающей смесь не менее 0,2 мас.% желатина, по меньшей мере одного стабилизирующего агента и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, такая композиция является пластичной при повышенной температуре, характеризующаяся тем, что
а. стабилизирующий агент выбран из группы, включающей (i) сложные эфиры глицерина и жирных кислот; (ii) продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров глицерина и жирных кислот с полиэтиленгликолями; и
b. стабилизирующий агент обладает температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С,
с. вода содержится в количестве, не превышающем 46 мас.% в пересчете на композицию.
2. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.1, в которых стабилизатор содержится в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на композицию.
3. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.1, характеризующиеся тем, что они упакованы в блистеры или лунки, сформованные из пленок.
4. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.1, характеризующиеся тем, что они включают более 18 мас.% по меньшей мере одного фармацевтически активного вещества.
5. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.1, характеризующиеся тем, что они включают антацид.
6. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.1, характеризующиеся тем, что они включают не менее 10 мас.% в пересчете на композицию по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя.
7. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.6, характеризующиеся тем, что они включают более 46 мас.% в пересчете на композицию по меньшей мере одного растворимого в воде спирта.
8. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по п.6, характеризующиеся тем, что они включают воду предпочтительно в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на всю композицию.
9. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения по любому предшествующему пункту, характеризующиеся тем, что композиция не включает пищевую резину.
10. Способ получения нетаблетированных дозировочных форм для индивидуального введения, включающий следующие стадии:
получение композиции, включающей по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, диспергированное или растворенное в материале матрицы, представляющей собой смесь не менее 0,2 мас.% желатина, по меньшей мере одного стабилизирующего агента и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, которая является пластичной при повышенной температуре, и размещения такой композиции при температуре выше 37°С в нагревательном резервуаре,
перенос композиции, когда она находится в жидком состоянии, в нагретый дозирующий аппарат,
выливание композиции на фасонную подложку с помощью регулируемого механизма так, чтобы на подложку попадало постоянное количество жидкого материала композиции,
охлаждение композиции,
необязательно герметизация подложки, содержащей композицию, в которой вода содержится в количестве, не превышающем 46 мас.% в пересчете на композицию, и по меньшей мере один стабилизирующий агент выбран из группы, включающей (i) сложные эфиры глицерина и жирных кислот; (ii) продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров с полиэтиленгликолями и обладающие температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С.
11. Способ по п.10, в котором стабилизатор содержится в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на композицию.
12. Способ по п.10, характеризующийся тем, что композиция включает более 18 мас.% фармацевтически активного вещества.
13. Способ по п.10, характеризующийся тем, что фармацевтически активное вещество включает антацид.
14. Способ по п.10, характеризующийся тем, что композиция включает воду предпочтительно в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на всю композицию.
15. Способ по п.10, характеризующийся тем, что композиция включает не менее 10 мас.% в пересчете на композицию по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя.
16. Способ по п.15, характеризующийся тем, что композиция включает более 46 мас.% в пересчете на композицию по меньшей мере одного растворимого в воде спирта.
17. Способ по п.10, характеризующийся тем, что композиция не включает пищевую резину.
18. Способ по любому из пп.10-17, в котором лунка или блистер включает материал, выбранный из группы, включающей ПВХ, ПВДХ, ПП, аклар и слоистые материалы, такие как ОПА-алюминий-ПВХ.
19. Нетаблетированные дозировочные формы для индивидуального введения, получаемые способом по пп.10-18.
20. Применение по меньшей мере одного стабилизирующего агента, выбранного из группы, включающей (i) сложные эфиры глицерина и жирных кислот, (ii) продукты, полученные по реакции алкоголиза/этерификации таких сложных эфиров с полиэтиленгликолями, обладающие температурой плавления, находящейся в диапазоне от 42 до 63°С, для облегчения извлечения из блистеров или лунок, в которые они упакованы, композиций, включающих по меньшей мере одно фармацевтически активное вещество, диспергированное или растворенное в материале матрицы, включающей смесь желатина и по меньшей мере одного растворимого в воде спирта и/или воды в качестве растворителя, такая композиция является пластичной при повышенной температуре.
21. Применение по п.20, в котором стабилизирующие агенты используются в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на композицию.
22. Применение по п.20, в котором стабилизирующие агенты используются в количестве, превышающем 1 мас.% в пересчете на композицию.
