Применение окскарбазепина для лечения диабетической нейропатической боли и для улучшения сна

Предложено применение окскарбазепина (производное карбамазепина формулы (I)) и его фармацевтически приемлемых солей для лечения больных, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, диабетической нейропатической боли, и фармацевтическая композиция соответствующего назначения. Показано улучшение сна у диабетических больных с хронической диабетической болью: снижение задержки времени засыпания из-за боли; снижение частоты пробуждения от сна из-за боли. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым применениям производного карбамазепина формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей, в частности к улучшенному режиму введения производного карбамазепина формулы I и его фармацевтически приемлемых солей для лечения пациентов, страдающих от боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, а также для улучшения сна.

Соединение формулы I известно как «окскарбазепин» (10-оксо-10,11-дигидро-5Н-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид) и продается, например, под торговым названием Trileptal^®.

Окскарбазепин является известным противосудорожным лекарственным средством, применимым для лечения приступов, например, эпилептической природы. Его получение описано, например, в патенте США 3642775 и WO 01/56992, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.

Неожиданно было установлено, что эффективное лечение боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, у больных людей, в частности у больных европейской расы, может быть достигнуто введением окскарбазепина в соответствии с одним из режимов дозирования настоящего изобретения. Еще более неожиданно, что эффективность в отношении нейропатической боли может быть достигнута уже при применении относительно низких суточных доз окскарбазепина, например, 450 или 600 мг/сутки, т.е. при общих суточных дозах, которые существенно ниже обычно используемых для лечения эпилепсии.

Также неожиданно было обнаружено, что у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности от нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, можно улучшить сон, уменьшая частоту пробуждения во время сна из-за боли, снижая трудность засыпания из-за боли или усиливая ощущение отдыха после сна, посредством введения окскарбазепина, особенно в соответствии с одним из режимов дозирования по настоящему изобретению.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения окскарбазепин или его фармацевтически приемлемую соль вводят, например, два или несколько раз в сутки, например два или три раза в сутки, при общей дозировке в диапазоне примерно от 450 мг/сутки до примерно 900 мг/сутки, особенно при общей дозировке примерно от 550 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, особенно 600 мг/сутки. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу введения окскарбазепина пациенту, который заключается в введении окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, особенно в режиме два раза в сутки, при общей дозе в диапазоне примерно от 450 мг/сутки до примерно 900 мг/сутки, особенно при общей дозировке примерно от 550 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, особенно 600 мг/сутки.

Более того, настоящее изобретение относится к способу улучшения сна у пациентов, страдающих от хронической боли, в частности от нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, который включает введение упомянутому пациенту окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли, особенно по схеме два раза в сутки, при общей дозе в области примерно от 450 мг/сутки до примерно 900 мг/сутки, особенно при общей дозе примерно от 550 мг/сутки до примерно 750 мг/сутки, особенно 600 мг/сутки.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения окскарбазепин или его фармацевтически приемлемая соль вводятся, например, два или более раз в сутки, например два или три раза в сутки, при общей дозе в диапазоне примерно от 900 мг/сутки до примерно 1500 мг/сутки, особенно при общей дозе от 1050 мг/сутки до 1350 мг/сутки, особенно 1200 мг/сутки. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу введения окскарбазепина пациенту, который заключается в введении окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от боли, в частности от нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, особенно по схеме два раза в сутки, при общей дозе в диапазоне примерно от 900 мг/сутки до примерно 1500 мг/сутки, особенно при общей дозе от 1050 мг/сутки до 1350 мг/сутки, особенно 1200 мг/сутки.

Настоящее изобретение также относится к способу улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, который заключается в введении упомянутому больному окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли особенно по схеме два раза в сутки, при общей дозе в области примерно от 900 мг/сутки до примерно 1500 мг/сутки, особенно при общей дозе от 1050 до 1350 мг/сутки, особенно 1200 мг/сутки.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения окскарбазепин или его фармацевтически приемлемую соль вводят, например, два или более раз в сутки, например два или три раза в сутки, при общей дозе в диапазоне примерно от 1500 мг/сутки до примерно 2100 мг/сутки, особенно при общей дозе 1650 мг/сутки - 1950 мг/сутки, особенно 1800 мг/сутки. Следовательно, настоящее изобретение относится к способу введения окскарбазепина пациенту, который заключается в введении окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему от боли, в частности от нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, особенно по схеме введения два раза в сутки, при общей дозе в области примерно от 1500 мг/сутки до примерно 2100 мг/сутки, особенно при общей дозе 1650 мг/сутки - 1950 мг/сутки, особенно 1800 мг/сутки.

Более того, настоящее изобретение относится к способу улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли, который заключается в введении упомянутому больному окскарбазепина или его фармацевтически приемлемой соли, особенно по схеме два раза в сутки, при общей дозе в области примерно от 1500 мг/сутки до примерно 2100 мг/сутки, особенно при общей дозе 1650-1950 мг/сутки, особенно 1800 мг/сутки.

Используемое в контексте настоящего изобретения понятие «нейропатическая боль» включает, но ею не ограничивается, боль, которая часто сопутствует нервному расстройству, возникающему при ряде патологий, включая ампутацию или такие состояния, как диабет, постгерпетическая невралгия или тригеминальная невралгия. Гипералгезия и аллодиния, связанные с нейропатической болью, являются особенно некупируемыми и трудно поддаются лечению в клинике, например, опиатами или нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами.

Применимость окскарбазепина в лечении вышеупомянутых нарушений, включая улучшение качества сна, можно подтвердить в соответствующих клинических исследованиях, например таких, которые описаны в примерах, например, с использованием общей суточной дозировки 600 мг, 1200 мг или 1800 мг окскарбазепина. Специалист, сведущий в данной области техники, вполне способен подобрать подходящую экспериментальную модель для подтверждения такой применимости. Приемлемыми клиническими исследованиями являются, в частности, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, с параллельными группами исследования пациентов с нейропатической болью.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает средний показатель по шкале VAS (ось у) в течение последней недели лечения в клиническом исследовании, описанном в примере 1. Затемненная область представляет показатели, полученные в группе пациентов, получавших окскарбазепин в суточной дозировке 1800 мг (N=68). Более светлая область представляет показатель в плацебо-группе (N=76).

Фиг.2 демонстрирует средний показатель по шкале VAS (ось у) каждую неделю (координата х) в клиническом исследовании, описанном в примере 1. Верхняя линия представляет показатель в плацебо-группе (N=76). Нижняя линия представляет показатели, полученные в группе больных, получавших окскарбазепин в суточной дозировке 1800 мг (N=68).

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, окскарбазепин дают два раза в сутки на постоянной основе в качестве единственного препарата, или во время и после других типов лечения, например во время лечения диабета.

Используемые однократные дозы могут варьировать от 150 до 1200 мг, например составлять 300 мг, 600 мг или 900 мг окскарбазепина. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения две однократные дозы примерно по 900 мг применяют с интервалом в 6-12 ч, например с интервалом примерно 8 ч.

Окскарбазепин можно вводить любым обычным способом, например перорально, например, в форме таблеток или капсул, или парентерально, например, в форме инъекционных растворов или суспензий.

В одном варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция представляет собой предпочтительно таблетку, более предпочтительно таблетку, описанную в US 4353887 или, наиболее предпочтительно, таблетку с пленочным покрытием, например, описанную в WO 98/35681, обе указанные публикации включены в настоящее описание в качестве ссылок, в частности в качестве рабочих примеров.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция представляет собой предпочтительно пероральную суспензию, более предпочтительно пероральную суспензию, описанную в WO 01/45671, который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

Стандартные дозированные формы могут содержать, например, примерно от 2,5 мг до примерно 1000 мг окскарбазепина, например 150 мг или 300 мг.

Кроме того, настоящее изобретение также предусматривает использование окскарбазепина для получения фармацевтической композиции для лечения боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли в частности, отличающееся тем, что композиция включает от 300 до 1200 мг окскарбазепина.

Дополнительно изобретение предусматривает использование окскарбазепина для получения фармацевтической композиции для улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли.

Также настоящее изобретение предусматривает

- упаковку, включающую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве единственного действующего ингредиента окскарбазепин вместе с инструкциями по улучшению сна у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли; и

- фармацевтическую композицию, содержащую в качестве единственного действующего ингредиента окскарбазепин для улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли.

- упаковку, включающую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве единственного действующего ингредиента окскарбазепин вместе с инструкциями по лечению боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли; и

- фармацевтическую композицию, содержащую в качестве единственного действующего ингредиента окскарбазепин для лечения боли, в частности нейропатической боли, особенно диабетической нейропатической боли.

Пример 1. Клиническое исследование больных людей с диабетическими нейропатическими болями

В клиническом исследовании пациентов, относящихся к европейской расе, проводят полное двойное слепое лечение в течение 112-суточного периода. Пациенты, страдающие от диабетической нейропатической боли, получают плацебо или окскарбазепин. Окскарбазепин в общей дозировке 1800 мг/сутки статистически достоверно превосходит плацебо при оценке средней тяжести болевых ощущений по визуальной аналоговой шкале (VAS) в течение последней недели двойного слепого лечения (р=0,0108). Более того, группа, в которой пациенты получают лечение окскарбазепином в общей дозировке 1800 мг/сутки, имеет статистически значимый более высокий процент респондеров (таких, у которых отмечалось слабое, сильное или намного более сильное улучшение самочувствия) (73,2%) по сравнению с плацебо-группой (39,7%) (р=0,0003).

Пример 2. Влияние окскарбазепина на сон у больных людей с диабетической нейропатической болью

В многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом с параллельными группами исследовании проводят оценку эффективности окскарбазепина в дозировке до 1800 мг/сутки у пациентов с нейропатической болью диабетического происхождения. Исследование включает три этапа: этап, предшествующий рандомизированному подпору (две недели); этап двойного слепого лечения (18 недель); и этап открытого длительного наблюдения (52 недели). Этап двойного слепого лечения дополнительно разделяют на период титрования - 4 недели, поддерживающий период - 12 недель и период последующего врачебного наблюдения - 2 недели. Пациентов, удовлетворяющих всем перечисленным критериям, рандомизируют в отношении 1:1 для получения либо исследуемого лекарства, либо плацебо во время двойного слепого лечения (16 недель). После рандомизации на фазе двойного слепого лечения окскарбазепин или плацебо начинают вводить с дозы 300 мг/сутки и спустя три дня увеличивают дозу, вводя по 300 мг два раза в сутки (600 мг/сутки). После этого определяют переносимость окскарбазепина вплоть до максимальной целевой дозы при ввдении два раза в сутки по 900 мг (1800 мг/сутки) путем прибавления по 300 мг каждые 5 сутки в течение 4-недельного периода определения. В течение последующих 12 недель исследования (поддерживающий период) лечение окскарбазепином продолжают в дозе, достигнутой к 28 суткам. Для оценки расстройства сна в течение лечения двойным слепым методом используют ответы больных на следующие три вопроса из анкеты по поводу ежедневного сна: 1) препятствовала ли боль вашему засыпанию прошлой ночью? 2) просыпались ли вы от боли более одного раза прошлой ночью? 3) чувствовали ли вы себя отдохнувшими после сна сегодня утром?

Средняя доля суток, в которые больные ночью просыпались из-за боли, ниже у пациентов, которые получали лечение окскарбазепином по сравнению с плацебо-группой (31% против 49% от числа суток проведения исследования; Р=0,02) (табл.1). Кроме того, более низкая доля пациентов, которые получали лечение окскарбазепином и испытывали задержки засыпания, и более высокая доля больных, получавших лечение окскарбазепином, которые чувствовали себя отдохнувшими после сна по сравнению с больными, получавшими плацебо, однако эти различия не были статистически значимыми.

Таблица 1. Терапевтический эффект и анкета, касающаяся сна
	Сообщество ITT
	Окскарбазепин	Плацебо	значение P (относительно плацебо)
Анкета, касающаяся сна % дней в течение периода двойного слепого лечения, среднее значение (СО)	n=68	n=76
Задержка засыпания	28 (31)	38 (38)	0,09
Пробуждение от сна	31 (29)	49 (38)	0,02
Ощущение отдыха после сна	55 (34)	46 (37)	0,17

Сокращения: ITT, (intent-to-treat) «намеренных лечиться»; СО, стандартное отклонение

1. Применение окскарбазепина для получения фармацевтической композиции для улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли.

2. Применение по п.1, при котором боль является диабетической нейропатической болью.

3. Применение по п.1 или 2, при котором окскарбазепин вводится в общей дозе примерно от 450 мг/сутки до примерно 2100 мг/сутки.

4. Применение по любому из пп.1-3, при котором окскарбазепин вводится два раза в сутки.

5. Применение по любому из пп.1-3, при котором пациенты страдают от нейропатической боли.

6. Применение по любому из пп.1-3, при котором больной принадлежит к кавказской популяции.

7. Применение по любому из пп.1-3, при котором сон улучшается за счет снижения частоты пробуждения от сна из-за боли.

8. Применение по любому из пп.1-3, при котором сон улучшается за счет снижения задержки времени засыпания из-за боли.

9. Применение по пп.1-3, в котором сон улучшается из-за ощущения отдыха после сна.

10. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве единственного действующего ингредиента окскарбазепин для улучшения сна у больных людей, страдающих от хронической боли.