Производные диарилмочевины, применяемые для лечения зависимых от протеинкиназ болезней

Авторы патента:

БОЛЬД Гуидо (CH)

ФЮРЕ Паскаль (FR)

ФЛЁРШАЙМЕР Андреас (CH)

ГУАНЬЯНО Вито (CH)

МАНЛИ Пол Уилльям (CH)

БОСС Ойген (CH)

ФАУПЕЛЬ Андреа (CH)

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K31/506 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

Владельцы патента RU 2369605:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к производным диарилмочевины формулы I и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения настоящего изобретения обладают ингибирующим действием в отношении тирозинпротеинкиназы. В формуле I

Z обозначает радикал формулы Iа; каждый из R₁, R₂, R₃ независимо друг от друга обозначает водород, С₁-С₇алкил, галоген-С₁-С₇алкил, C₁-C₇алкокси, галоген-С₁-С₇алкокси, галоген, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, и по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой пиперидил, пиперидил-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкилпиперазинил или С₁-С₇-алкилпиперазинил-C₁-C₇алкил; R₄ обозначает амино или С₁-С₇алкиламино. Изобретение также относится к применению соединений для получения фармацевтической композиции, фармацевтическому препарату, включающему соединение формулы I. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 17 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производное диарилмочевины формулы I

в которой Z обозначает радикал формулы Ia

каждый из R₁, R₂, R₃ независимо друг от друга обозначает водород, C₁-C₇алкил, галоген-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкокси, галоген-С₁-С₇алкокси, галоген, 5- или 6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О,
и по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой пиперидил, пиперидил-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкилпиперазинил или С₁-С₇-алкилпиперазинил-С₁-С₇алкил;
и R₄ обозначает амино или С₁-С₇алкиламино;
или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение формулы I по п.1, где каждый из R₁, R₂, R₃ независимо друг от друга обозначает водород, метил, этил, пропил, трифторметил, метокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, бром, пиперидил, пиперазинил, морфолин, и по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой пиперидил, пиперидил-С₁-С₇алкил, С₁-С₇алкилпиперазинил или С₁-С₇-алкилпиперазинил-С₁-С₇алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение формулы I по п.2, где каждый из R₁, R₂, R₃ независимо друг от друга, обозначает водород, метил, этил, пропил, трифторметил, метокси, 2,2,2-трифторэтокси, хлор, бром, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин, и по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ представляет собой пиперидил, пиперидил-С₁-С₇алкил, С₁-С₇-алкилпиперазинил или С₁-С₇-алкилпиперазинил-С₁-С₇алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, где по меньшей мере один из R₁, R₂ и R₃ обозначает пиперидин-1-ил, пиперидин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-илметил или 4-этилпиперазин-1-илметил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение формулы I, выбранное из групппы, содержащей
1-[4-(2-метиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-ил-3-трифторметилфенил)мочевина,
1-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-этиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-трет-бутиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-этиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-трет-бутиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-илметил-3-метоксифенил)мочевина,
1-[4-(6-этиламинопиримидин-4-илокси)-фенил]-3-(4-пиперидин-1-илметил-3-метоксифенил)мочевина,
N-(4-(4-аминопиримидин-6-ил-окси)-фенил)-N'-(3-трифторметил-4-(пиперидин-1-ил-метил)-фенил)мочевина,
1-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-метоксифенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-пиперидин-1-ил)-3-метоксифенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-пиперидин-1-илметил)-3-метоксифенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил] мочевина,
1-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-метоксифенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-метоксифенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-пиперидин-1-илметил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-пиперидин-1-илметил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-пиперидин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-5-трифторметилфенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]-3-[4-(6-метиламинопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-3-трифторметилфенил]-3-[4-(6-аминопиримидин-4-илокси)фенил]мочевина,
1-[4-(6-метиламинопиримидин-4-ил-окси)фенил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилфенил]мочевина,
1-[4-(6-аминопиримидин-4-ил-окси)фенил]-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилфенил]мочевина,
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы I по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее ингибирующим действием в отношении тирозинпротеинкиназы.

7. Применение соединения формулы I по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтических композиций, обладающих ингибирующим действием в отношении тирозинпротеинкиназы.

8. Фармацевтический препарат, обладающий ингибирующим действием в отношении тирозинпротеинкиназы, включающий соединение формулы I по любому из пп.1-5, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

Кристаллические формы известного пирролидинового ингибитора фактора xa // 2368610

Изобретение относится к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), а также способам их получения к их фармацевтическим композициям, обладающим активностью ингибитора фактора Ха.

Серебряная соль n-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5h-пиримидинсульфон)-n'-изоникотиноилгидразида, проявляющая иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, и лекарственное средство на ее основе // 2368609

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственных средств на основе новых биологически активных веществ, в частности к серебряной соли N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида, проявляющей иммунотропную, противомикробную, противогрибковую (противомикотическую) активность, способу ее получения и лекарственному средству на ее основе.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4, включающие n-замещенные аналоги анилина и дифениламина // 2368604

Изобретение относится к N-замещенным аналогам анилина и дифениламина, выбранным из 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(5-(2-хлорпиридилметил))-анилина, 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(3-(2-хлорпиридилметил))-анилина, 3,4-бисдифторметокси-N-(3-карбоксифенил)-N-(4-(3,5-диметилизоксазолилметил))анилина, 3-циклопентилокси-4-метокси-N-(3-аминокарбонилфенил)-N-(3-пиридилметил))анилин и других соединений, указанных в п.1 формулы изобретения, и к их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора активности PDE4 фермента.

Амидометилзамещенные производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-n-уксусной кислоты, способ и промежуточные продукты для их получения и лекарственные средства, содержащие эти соединения // 2368601

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой R1 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, R 2 обозначает водород, C1-C4-алкил или C1-C4-гидроксиалкил, и R3 обозначает C1-C4-алкил; C1-C 4-алкокси-C1-C4-алкил; C1 -C4-гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксигруппой и все гидроксигруппы которого необязательно этерифицированы C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; (C0-C4-алкил)2амино-C1 -C6-алкил; C3-C7-циклоалкил; C3-C7-циклоалкил-C1-C4 -алкил; фенил-C1-C4-алкил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном; нафтил-C1-C4-алкил; C3 -C6-оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно 1-2 раза замещена C1-C 4-алкилом, C1-C4-алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или R2 и R3 совместно обозначают C4-C7-алкилен, метиленовые группы которого необязательно 1-2 раза заменены карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и/или который необязательно 1 раз замещен гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована C 2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; C1-C4-алкил; C1-C4 -гидроксиалкил, гидроксигруппа которого необязательно этерифицирована C2-C4-алканоильным или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и R4 обозначает водород или группу, образующую биологически лабильный сложный эфир, где группы R 1 и R4 независимо друг от друга выбраны из C 1-C4-алкила; C1-C4-алкокси-C 1-C4-алкокси-C1-C4-алкила; C3-C7-циклоалкила; C 3-C7-циклоалкил-C1-C4-алкила; N,N-ди-(C0-C4-алкил)амино-C1 -C6-алкила; фенила или фенил-C1-C4 -алкила, необязательно 1 или 2 раза замещенных в фенильном кольце галогеном, C1-C4-алкилом или C1 -C4-алкоксигруппой или C1-C4 -алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметила, необязательно замещенного в диоксолановом кольце C1-C4-алкилом; C2-C 6-алканоилокси-C1-C4-алкила, необязательно замещенного при окси-C1-C4-алкильной группе C1-C4-алкилом; 1-[[(C1-C 4-алкил)карбонил]окси]C1-C4-алкиловых сложных эфиров; 1-[[(C4-C7-циклоалкилокси)карбонил]окси]C 1-C4-алкиловые сложные эфиры, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-C 1-C4алкиловых сложных эфиров, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановом кольце; 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил; и к физиологически совместимым солям кислот формулы I и/или к физиологически совместимым кислотно-аддитивным солям соединений формулы I.

Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar) // 2367659

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: одна из групп R6, R 7 и R8 отвечает формуле (II) а группы X, Y1-Y4, R1-R14 и число n принимают значения, указанные в формуле изобретения, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Бифенильные соединения, полезные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов // 2366656

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: где а равно 0 или 1; R1 означает галоген; b равно 0 или 1; R2 означает галоген; m равно 0 или 1; R4 выбран из водорода, (1-4С)алкила и (3-4С)циклоалкила; s равно 0, 1 или 2; Ar1 представляет собой фениленовую группу или (3-5С)гетероариленовую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; где фениленовая или гетероариленовая группа замещена (R5)q, где q равно 0 или целому числу от 1 до 4, и каждый R5 независимо выбирают из галогена или (1-4С)алкокси; t равно 0, 1 или 2; n равно 0 или целому числу от 1 до 3; p равно 0 или 1; и R7 и R8 независимо представляют собой водород или (1-4С)алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам, или к его стереоизомерам.

Изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 2364594

Изобретение относится к биологически активному соединению изопропиламид 2-[4-(4,6-диметил-2-пиримидилсульфамил)анилино]цинхониновой кислоты формулы Технический результат - получение нового соединения, которое может найти применение в медицине в качестве противовоспалительного и анальгетического средства.

N-замещенные бензолсульфонамиды // 2364587

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где n равняется 1, 2 или 3; а значения R1, R2 , R3, R4, R3', R10 , R11 приведены в п.1 формулы.

Производные хиназолина для торможения роста раковых клеток и способ их получения // 2362773

Изобретение относится к производным хиназолина формулы (I) и фармацевтически приемлемым солям соли для торможения роста раковых клеток, а также к способу их получения соединения и фармацевтической композиции на их основе.

Химерный пептид для лечения эпителиальных и мезенхимальных злокачественных новообразований // 2369402

Изобретение относится к лекарственным препаратам, а именно к применению химерного пептида VP-22_p16INK4a для лечения эпителиальных и мезенхимальных злокачественных новообразований.

Фармацевтическая композиция, содержащая оксоплатин, его соли и производные // 2369396

Способ лечения рака желудка t3-4n1-3m0 стадии // 2369339

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для комбинированного лечения рака желудка. .

Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ // 2368602

Способ лечения больных раком молочной железы // 2368407

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения больных раком молочной железы. .

Способ неоадъювантной химиотерапии инвазивного рака мочевого пузыря // 2368381

Изобретение относится к медицине, в частности к онкоурологии, и может быть использовано для лечения опухолей мочевого пузыря. .

Способ получения антиракового средства // 2368379

Полипептидные варианты с измененной эффекторной функцией // 2367667

Изобретение относится к биотехнологии. .

Производные пирролопиримидина, применяемые для лечения пролиферативных заболеваний // 2367662

Изобретение относится к новым соединениям формулы I ,в которой R1 обозначает фенил; G обозначает С1-С7-алкилен; Q обозначает -NH-; и Х обозначает С1-С7-алкилен, или к его солям.

Нор-секопроизводные гимбацина, обладающие ингибирующим действием в отношении рецепторов тромбина // 2367660

Изобретение относится к группе новых соединений, представленных структурными формулами А-К и их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, сольватам и полиморфным формам.