Способ индивидуального прогнозирования исходов лечения у больных местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может использоваться для индивидуального прогнозирования исходов лечения местно-распространенных злокачественных опухолей головы и шеи. Способы впервые позволяют индивидуально прогнозировать исход заболевания до начала лечения у больных местно-распространенными злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны независимо от исходного объема опухоли и стадии заболевания. В первом варианте в плазме крови больного до начала лечения определяют содержание малонового диальдегида (МДА). Далее проводят прогнозирование следующим образом: - при значении МДА до 5 единиц оптической плотности прогнозируют благоприятный результат лечения, заключающийся в возможности проведения лечения в полном объеме, регрессе опухоли и регионарных метастазов более 75%, времени до прогрессирования заболевания более 12 мес. При значении МДА от 5 до 8 единиц оптической плотности прогнозируют удовлетворительный результат лечения, заключающийся в том, что в сроки до 12 мес от начала лечения прогнозируется локальное прогрессирование заболевания. При значении МДА выше 8 единиц оптической плотности прогнозируют неблагоприятный результат лечения, заключающийся в отсутствии полной ремиссии, продолжении роста опухоли на фоне лечения, смерти от злокачественного новообразования в течение года, медиане выживаемости 6 мес. Во втором варианте в плазме крови больного до начала лечения определяют максимальную интенсивность хемилюминесцентного свечения (Imax), затем определяют содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме крови. Затем рассчитывают индекс Imax/МДА и далее проводят прогноз следующим образом. При значении Imax/МДА выше 0,35 прогнозируют благоприятный результат лечения, заключающийся в возможности проведения лечения в полном объеме, регрессе опухоли и регионарных метастазов более 75%, времени до прогрессирования заболевания более 12 мес. При значении Imax/МДА от 0,25 до 0,35 прогнозируют удовлетворительный результат лечения, заключающийся в том, что в сроки до 12 мес от начала лечения прогнозируется локальное прогрессирование заболевания. При значении Imax/МДА до 0,25 прогнозируют неблагоприятный результат лечения, заключающийся в отсутствии полной ремиссии, продолжении роста опухоли на фоне лечения, смерти от злокачественного новообразования в течение года, медиане выживаемости 6 мес. 2 н.п. ф-лы, 1 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и лучевой терапии, и может быть использовано для индивидуального прогнозирования исходов лечения местно-распространенных злокачественных опухолей орофарингеальной зоны.

Злокачественные опухоли в области головы и шеи в общей структуре онкологической заболеваемости составляют около 15% [1]. Несмотря на то, что эти новообразования относятся к опухолям визуальных локализаций, 60-70% больных поступают на лечение с местно-распространенными опухолевыми процессами (III-IV стадии). Традиционными методами лечения опухолей головы и шеи являются лучевой, хирургический и комбинированный. Пятилетняя общая выживаемость пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи при проведении стандартной лучевой терапии в III стадии заболевания не превышает 20-40%, в IV - 10-30% [1]. Наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы снижает показатели выживаемости примерно в два раза. Медиана выживаемости при III стадии заболевания составляет 19 месяцев, при IV - 11 месяцев. К факторам, в значительной степени ухудшающим прогноз, относят низкую дифференцировку опухоли, а также отсутствие полной ремиссии после лечения по радикальной программе [2].

Современные методы химиолучевого лечения позволили существенно улучшить показатели выживаемости и локорегионарного контроля, однако остается часть пациентов, у которых лечение оказывается неэффективным. Важно, что в настоящее время при планировании лечения местно-распространенных злокачественных новообразований специалисты руководствуются преимущественно групповым прогнозом (данные гистологического исследования, стадия заболевания, возраст пациента и т.д.), это означает, что в современной клинической практике отсутствуют методы индивидуального прогнозирования осложнений и исходов лечения злокачественных новообразований орофарингеальной зоны.

В настоящее время накоплены многочисленные данные о роли окислительного стресса в патогенезе злокачественных новообразований. В качестве параметров состояния процессов пероксидации используется максимальная интенсивность хемилюминесцентного свечения, содержание молекулярных продуктов перекисного окисления липидов (диеновых и триеновых коньюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа), активность ферментов антиоксидантной системы защиты и др. Соотношение между продуктами разных стадий перекисного окисления липидов (ПОЛ) используется многими авторами. В частности, Артеменко А.Г. применен индекс основания Шиффа/диеновые коньюгаты (ОШ/ДК), Дудиной Е.В. - индекс диеновые коньюгаты/двойные связи (ДК/дв. связи) [11, 12].

Не вызывает сомнения, что процессы перекисного окисления липидов в организме - опухоленосителе отличаются от таковых в здоровом организме [14-20]. Результаты некоторых клинических работ показывают, что эти изменения зависят от стадии заболевания и размеров опухоли [8, 9, 10]. При начальных и запущенных стадиях рака отмечается разнонаправленное изменение содержания продуктов ПОЛ: на ранних стадиях злокачественных новообразований преобладают начальные этапы окисления над конечными, при III стадии преобладают конечные этапы окисления, а при IV стадии активированы все этапы ПОЛ [8].

В доступных литературных источниках есть сведения о том, что определение исходного уровня прооксидантно-антиоксидантного статуса позволяет индивидуально прогнозировать результаты лечения. Шариповым Ф.К. и соавт. [4] установлены прогностические критерии для больных раком молочной железы. Выяснилось, что при выраженном эффекте от лечения показатели хемилюминесценции снижаются, приближаясь к норме, при отсутствии эффекта от лечения они повышаются. В качестве прогностического указывается значение диеновых конъюгатов (ДК). В работе Н.Н.Третьяк и соавт. [3] в качестве прогностического критерия течения заболевания множественной миеломы (ММ) установлены ИДС (изолированные двойные связи), ДК (диеновые конъюгаты), ОДК (оксодиеновые конъюгаты). Независимо от наличия сопутствующей патологии, при исходно высоком уровне этих показателей больные погибали в ближайшие 3 мес, в отличие от больных, с показателями, близкими к норме, медиана выживаемости составляла 47 мес. Авторы считают, что предложенные новые биохимические критерии позволяют прогнозировать течение ММ и длительность жизни сразу после установления диагноза. Запатентован метод прогнозирования осложнений лечения по уровню активности антиоксидантной системы - «Способ прогнозирования осложнений при противоопухолевом лечении» - (патент №2107918). Изобретение может быть использовано для прогнозирования лечения больных раком различных локализаций. С целью рациональной коррекции лечения в динамике проведения лучевой и химиотерапии онкологических больных в эритроцитах и плазме крови определяют уровень витамина А, вычисляют соотношение первого показателя (в эритроцитах) ко второму (в плазме крови) и при цифровом значении этого показателя меньше единицы прогнозируют осложнения с патогенетическим обоснованием коррекции лечения, а при значении показателя, равном или больше единицы, прогнозируют отсутствие осложнений. Технический результат от использования способа заключается в том, что прогнозирование осложнений позволяет корректировать план и тактику лечения, наиболее рациональный вариант, обеспечивающий двухлетнюю выживаемость в 60,4%, а прогнозирование отсутствия осложнений освобождает больного от неэффективного воздействия лекарственных средств, облучения, экономит затраты на лечение онкологических больных. Вышеперечисленные данные касаются определения свободнорадикального баланса лишь при некоторых локализациях опухолевого процесса - миеломная болезнь, молочная железа, желудок, яичники [3, 4, 8-10], что не может свидетельствовать о том, что указанные нарушения касаются и злокачественных опухолей головы и шеи. Также при определении ДК, ИДС, ОДК требуются дорогостоящие реактивы, что затрудняет работу с большим количеством больных.

Критика метода прогнозирования лечения больных раком различных локализаций по уровню витамина А:

1. Витамины группы А относятся к неферментативному звену антиоксидантной системы защиты организма и являются факультативными антиоксидантами. Так, известно, что он оказывает и антиоксидантное, и прооксидантное действие. Их содержание в организме зависит о количества каротиноидов, поступающих с пищей [13].

2. Интенсивность процессов ПОЛ по-разному выражена в различных органах: концентрация ретинола в печени, например, в 10-20 раз выше, чем в других органах [13].

При этом авторы предлагают использовать этот показатель для прогнозирования лечения больных раком различных локализаций, что противоречит фундаментальным представлениям об уровне ПОЛ разных органов в физиологических условиях и, соответственно, в условиях их патологического разрастания [13].

3. Метод требует специализированного, дорогостоящего оборудования - необходим флюориметр.

В качестве прототипа выбрана работа Легеза и соавт. [5], в которой предложен способ диагностики осложнений химиолучевой терапии у онкологических больных по уровню процессов ПОЛ. Данный метод является наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу. Для этого исследуют образец плазмы крови онкологического больного на интенсивность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Определяют количество общих липидов, диеновых и триеновых коньюгатов, малонового диальдегида и оснований Шиффа. При повышении уровня показателей ПОЛ в крови онкологических больных по сравнению с нормой диагностируют осложнение химиолучевой терапии. Авторы описывают совпадение стандартных методов диагностики осложнений (общий и биохимический анализы крови) с предложенными биохимическими. Способ демонстрирует возможность использования комплексной оценки показателей липопероксидации для прогнозирования и предупреждения тяжелых нарушений внутренней среды тогда, когда эти нарушения не регистрируются клиническими и традиционными лабораторными методами. В данном случае авторы лишь предполагают возможность прогнозирования, но не доказывают ее (отсутствуют статистические выкладки).

Однако прототип не лишен некоторых недостатков:

1. Авторы в качестве образца биоматериала используют плазму, в которой определяют уровень общих липидов (ОЛ), диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК), оснований Шиффа (ОШ). Определение указанных параметров ПОЛ занимает 5 суток, требует большого количества дорогих реактивов на сумму на порядок выше, чем в предлагаемом нами способе.

2. Критерием диагностики осложнений является повышение уровня ДК и малонового диальдегида (МДА), снижение ОШ/ДК.

3. Авторы диагностируют только осложнение химиолучевой терапии.

В задачу предлагаемого изобретения положено:

1) снижение стоимости;

2) быстрота измерения;

Новый технический результат состоит в следующем:

1. Определение МДА занимает 30 минут, измерение максимальной интенсивности хемилюминесцентного свечения плазмы (Imax) - несколько минут.

2. В предложенном нами способе достаточно определения только Imax и МДА, что в сотни раз быстрее и на порядок дешевле, чем в прототипе.

3. Предлагаемый нами способ позволяет индивидуально прогнозировать возможные исходы заболевания.

Мы считаем, что наиболее информативным критерием активности процессов ПОЛ является индекс Imax/МДА, для которого потребуется только 2 параметра: Imax, косвенно отражающий первичные радикальные реакции, и МДА - конечный продукт ПОЛ.

Преимуществами предлагаемого нами способа являются:

1. Скорость: время измерения сокращается в сотни раз.

2. Уровень затрат на реактивы на порядок ниже, чем в прототипе.

3. Не требуются реактивы, требующие специального разрешения на хранение в обычных биохимических лабораториях (метанол, концентрированная серная кислота).

4. Преимущество относительных единиц перед абсолютными: так как уровень МДА может измеряться с помощью разных методик, то у разных исследователей могут получаться отличающиеся цифровые значения данного показателя. В таком случае использование индекса Imax/МДА нивелирует возможные ошибки.

5. Наиболее принципиальное отличие от прототипа - индивидуальное прогнозирование ближайших исходов заболевания, а не диагностика осложнений лечения.

Предполагаемый способ осуществляется следующим образом.

До начала химиолучевого лечения у пациентов утром натощак осуществляется забор крови из локтевой вены. Гепаринизированная кровь подвергается центрифугированию 3000 об/мин в течение 10 мин. Плазма крови замораживается. Затем оценивается свободнорадикальный баланс организма с использованием общепринятых в данной области науки методов [6]:

1. Начальный этап ПОЛ, заключающийся в генерации активных форм кислорода (АФК), косвенно оценивали методом индуцированной хемилюминесценции плазмы крови (ХЛ) (Кузьмина Е.И., 1983) на приборе БХЛ-06 (Г.Н.Новгород) по уровню максимальной интенсивности хемилюминесцентного свечения плазмы (Imax).

2. Состояние финального этапа ПОЛ, характеризующегося образованием неметаболизирующихся гидроперекисей липидов и других соединений, оценивали по уровню малонового диальдегида (МДА) методом спектрофотометрии (спектрофотометр HELIOS ESCORT-300C, Thermo Spectronic, USA), выражали в единицах оптической плотности относительно количества общих липидов.

3. С целью оценки соотношения исследуемых этапов свободнорадикального окисления был введен индекс Imax/МДА.

Полученные данные были обработаны с помощью непараметрических методов статистики [7].

При значении МДА до 5, индексе Imax/МДА выше 0,35 прогнозируются благоприятные результаты лечения, возможность проведения лечения в полном объеме, регресс опухоли и регионарных метастазов более 75%, время до прогрессирования более 12 мес.

При уровне МДА от 5 до 8, индексе Imax/МДА от 0,25 до 0,35 в сроки до 12 мес от начала лечения прогнозируется локальное прогрессирование заболевания.

При значении МДА выше 8, индексе Imax/МДА до 0,25 прогнозируется продолжение роста опухоли на фоне лечения, отсутствие полной ремиссии, смерть от злокачественного новообразования в течение года, медиана выживаемости 6 мес.

Различия между всеми группами по критерию процессов ПОЛ и критерию общей выживаемости являются статистически значимыми (р<0,01).

Положительный эффект. Описание группы больных

В исследование включено 32 пациента с местно-распространенными опухолями полости рта, ротоглотки и гортаноглотки T₂N₁M₀, Т_3-4N_0-3М₀ (III-IV ст) в возрасте от 34 до 68 лет, которые были сопоставимы по локализации, стадии, возрасту, морфологической структуре опухоли и другим факторам, оказывающим влияние на прогноз заболевания (табл.1). Всем был запланирован курс ПХТ по схеме 5-фторурацил + цисплатин, затем 2 этапа химиолучевого лечения до СОД 68-70 Гр (табл.2), двум больным - только лучевое лечение сплит-курсом до СОД 70 Гр за два этапа.

Таблица 1 Характеристика исследуемой группы пациентов
Общее количество	Полость рта и язык	Ротоглотка и гортаноглотка
32	III	IV	III	IV
4	6	11	11

Таблица 2 Схема лечения
1-й индукционный курс ПХТ	5-фторурацил 500 мг/м2 в/в 1й-4й дни, цисплатин 100 мг/м2 в/кап 5-й день.
1-й этап химиолучевого лечения	Курс ПХТ по той же схеме	1-й этап дистанционной лучевой терапии до СОД 38-42 Гр в режиме обычного фракционирования
2-й этап химиолучевого лечения	Курс ПХТ по той же схеме	2-й этап дистанционной лучевой терапии до СОД 28-32 Гр в режиме обычного фракционирования

В процессе анализа результатов исследования было выявлено, что по уровню исходного состояния процессов ПОЛ пациенты разделились на 3 группы.

Группу «благоприятного прогнозам составили 10 пациентов, завершивших лечение в соответствии с планом, у которых через 1 месяц после его окончания отмечался полный регресс первичной опухоли и регресс регионарных метастазов более 75%. На момент анализа семь пациентов данной группы живы без признаков прогрессирования. У двух больных локальный рецидив заболевания диагностирован более чем через 12 месяцев после начала лечения. Один больной умер через 10 месяцев от начала лечения; сведений, подтверждающих смерть от злокачественного заболевания, нет.

Показатели ПОЛ в данной группе составили: МДА от 1,25 до 4,9 (3,35±1,18), индекс Imax/МДА от 0,35 до 1,27 (0,61±0,31).

Группу «удовлетворительного прогноза» составили 9 пациентов, лечение которым было проведено в полном объеме, но в сроки до 12 месяцев у пациентов данной группы было выявлено локальное прогрессирование заболевания. Восемь пациентов живы 12 и более месяцев, получают лечение по поводу рецидива. Один пациент данной группы умер через 7 месяцев после окончания лечения; сведений, подтверждающих смерть от злокачественного новообразования, нет.

Показатели ПОЛ в данной группе: МДА от 5,3 до 6,54 (5,87±0,48), индекс Imax/МДА от 0,28 до 0,32, (0,3±0,02).

Группу «неблагоприятного прогноза» составили 13 пациентов, у которых не была достигнута полная ремиссия, троим больным терапию в соответствии с планом не удалось завершить в связи с прогрессированием заболевания на фоне лечения. Одиннадцать пациентов данной группы умерли в сроки до 12 месяцев от начала лечения (средняя продолжительность жизни составила 7 мес). Больше 1 года живы двое пациентов, которым в качестве второго этапа лечения было проведено хирургическое вмешательство. Медиана выживаемости 6 месяцев. Показатели ПОЛ в данной группе: МДА от 8,6 до 16,74 (10,92±3,09), индекс Imax/МДА от 0,1 до 0,22 (0,17±0,06).

Различия между группами статистически достоверны (р<0,01).

Была проанализирована выживаемость. В группе «благоприятного» и «удовлетворительного» прогноза медиана выживаемости не достигнута, в группе «неблагоприятного» прогноза медиана выживаемости составила 6 мес, р<0.01.

На данный момент мы располагаем сведениями об исходах заболевания у 32 пациентов. При ретроспективном анализе выяснилось, что совпадение прогноза и исхода заболевания по уровню ПОЛ осуществилось у 28 из них. Чувствительность метода 88%. Таким образом, высокие показатели процессов ПОЛ до начала терапии предполагают в процессе лечения возникновение тяжелых осложнений, а также возможное наличие резистентности опухоли к проводимой схеме лечения. Предлагаемый способ позволяет достаточно точно и с более высокой чувствительностью, чем общепринятые клинико-биохимические способы, индивидуально прогнозировать исходы лечения у онкологических больных с местно-распространенным раком орофарингеальной зоны. Применяемые в предлагаемом способе методики определения молекулярных продуктов ПОЛ не требуют дорогостоящих и уникальных реактивов, а используемая аппаратура (спектрофотометр, биохемилюминометр), как правило, имеется в большинстве биохимических лабораторий. Возможность использования замороженной плазмы крови позволяет работать с большим количеством больных.

Клинические примеры

Клинический пример №1 (благоприятный прогноз)

Пациент О., 1955 года рождения, 52 лет, слесарь, амбулаторная карта №406027. Направлен в Нижегородский областной онкологический диспансер поликлиникой Шахунской НРБ 31.08.2006. При обращении предъявлял жалобы на боли в горле справа, затруднение открывания рта, наличие опухолевидного образования на шее справа, затруднение приема пищи. Данные жалобы появились и нарастали в течение нескольких месяцев. К врачу обратился 3 месяца назад, в течение 2 месяцев получал неспецифическое противовоспалительное лечение по поводу тонзиллита. При осмотре ЛОР-врачом выявлена инфильтративно растущая опухоль размером более 4 см, разрушающая правую небную миндалину и правую небную дужку. На шее справа - плотный, ограниченный в подвижности лимфатический узел 2×3 см.

КТ ротоглотки от 7.09.06: определяется увеличение до 43×30 мм в поперечнике небной миндалины справа, распространяющееся на мягкое небо с деформацией просвета воздушного столба ротоглотки, латерально - достигающее шиловидного отростка и латеральной массы атланта (без видимой костной деструкции) и интимно подлежащее к внутренней крыловидной мышце, без четкой границы на стыке с ней. Задние отделы образования граничат с сосудистым пучком, вызывая расширение до 2 см внутренней яремной вены; визуализировать внутреннюю сонную артерию на фоне образования не удается. Гистологическое исследование №61047/7 от 14.08.09 - плоскоклеточный рак. Рентгенография грудной клетки 16.03.06 без патологии. УЗИ органов брюшной полости 27.09.06 хр. холецистит, диффузные изменения поджелудочной железы, хр. пиелонефрит справа.

На основании анамнеза, жалоб, данных объективного обследования, результатов КТ и результатов гистологического исследования поставлен диагноз: рак правой небной миндалины, T₄N₁M₀, IVA ст. Общее состояние по ECOG - 1. Общий анализ крови: гемоглобин 148 г/л, эритроциты 4,69×10¹², СОЭ 12 мм, лейкоциты 7,5×10⁹.

На основании клинических данных (IV стадия, большой объем опухоли) предполагался неблагоприятный исход заболевания, в то время как уровень процессов ПОЛ до начала лечения - МДА - составил 2,9, индекс Imax/MDA - 0,74, что говорило о благоприятном прогнозе.

С 5.09.06 по 11.09.06 в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера проведен первый индукционный курс ПХТ (5-фторурацил 750 мг в/в №4, цисплатин 150 мг). С 3.10 по 9.10.06 второй курс ПХТ по той же схеме, затем с 11.10 по 3.11.06 1-й этап дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионарного метазстазирования классическим фракционированием в СОД 38 Гр. С 28.11.06 по 1.12.06 3-й курс ПХТ по той же схеме и с 5.12.06 по 29.12.06 2-й этап дистанционной лучевой терапии на аппарате "Philips SL" на очаг и зоны регионарного метастазирования в СОД 32 Гр стандартным фракционированием. Лечение осложнилось мукозитом третьей степени, дисфагией третьей степени, ксеростомией первой степени, анемией первой степени. По поводу осложнений получал антибактериальную, противогрибковую, инфузионную, противоотечную терапию, нутритивную поддержку. При осмотре ЛОР-врачом через месяц после окончания химиолучевого лечения отмечен полный регресс опухоли ротоглотки. Сохраняется увеличенный лимфатический узел размером 1×1 см. Сохраняется отек мягких тканей в зоне облучения, умеренная дисфагия и ксеростомия. Во время периодических контрольных осмотров в течение первого года после окончания лечения сохранялась ксеростомия, умеренная дисфагия, периодически усиливался отек мягких тканей в зоне облучения. Локальный фиброз второй степени и слабая дисфагия сохранялись в течение всего срока наблюдения. Последний раз пациент явился на контрольный осмотр 17.03.2007 г., констатирована полная ремиссия, фиброзные изменения мягких тканей в зоне облучения и дисфагия не нарастают. Общая продолжительность жизни с момента начала лечения по поводу рака ротоглотки составила 13 месяцев (по данным на октябрь 2007), время до прогрессирования более 12 мес. Таким образом, благоприятный прогноз, предположенный по уровню процессов ПОЛ, подтвердился.

Клинический пример №2 (удовлетворительный прогноз)

Пациент Ш.., 1950 года рождения, 56 лет, скотник, амбулаторная карта №406997. Направлен в Нижегородский областной онкологический диспансер поликлиникой Б.Болдинской ЦРБ 20.10.2006. При обращении предъявлял жалобы на наличие болей в горле справа при глотании. Данные жалобы появились и нарастали в течение нескольких месяцев. К врачу обратился 2 месяца назад. При осмотре выявлена инфильтративно растущая опухоль в виде язвы, занимающая правую небную миндалину, дужки, переходящая на альвеолярный отросток верхней челюсти до 4 см в диаметре, периферические лимфоузлы не увеличены.. Гистологическое исследование №19539/45 6.10.06 плоскоклеточный c-r. ФЛГ грудной клетки 31.10.06 R-картина ХНЗЛ по типу хронического бронхита + сердечно-сосудистая патология с явлениями легочной гипертензии. УЗИ брюшной полости 9.11.06 конкремент левой почки.

На основании анамнеза, жалоб, данных объективного обследования и результатов гистологического исследования поставлен диагноз: рак правой небной миндалины

T₃N₀M₀, III ст. Общее состояние по ECOG - 1. Общий анализ крови: гемоглобин 147 г/л, эритроциты 4,44×10¹², СОЭ 8 мм, лейкоциты 8.3×10¹².

Таким образом, по клиническим данным (III стадия заболевания, сравнительно небольшой объем опухоли) можно предположить благоприятный исход заболевания. Уровень процессов ПОЛ до начала лечения составил: МДА - 6,64, индекс Imax/MDA - 0,32, что несколько выше предложенных нами для благоприятного прогноза.

С 31.10.06 по 7.11.06 в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера проведен 1 курс ПХТ по схеме 5-фторурацил + цисплатин, затем 9.11.06-6.12.06 на аппарате «Филипс» проведен 1-й этап дистанционной лучевой терапии на очаг и зоны регионарного метастазирования классическим фракционированием в СОД 40 Гр, 12.01.07-17.01.07 проведен 2 курс ПХТ по прежней схеме, затем 18.01.07-7.02.07 на аппарате «Филипе» проведен 2 этап ЛТ в СОД 30 Гр. Лечение осложнилось мукозитом второй степени, дисфагией первой степени, ксеростомией первой степени. По поводу осложнений получал антибактериальную, инфузионную терапию. Во время проведения 2 этапа химиолучевого лечения отметил возобновление болевого синдрома, не уменьшающегося под действием специфического лечения. При осмотре через месяц после окончания лечения отмечено продолжение роста опухоли. В течение года проводились многократные курсы ПХТ с препаратами таксанового ряда, стабилизация процесса. Общая продолжительность жизни с момента начала лечения по поводу рака ротоглотки составила 12 месяцев (по данным на октябрь 2007), время до прогрессирования - менее 12 мес. Таким образом, исход заболевания в данном случае можно считать удовлетворительным, но неблагоприятным: через месяц после окончания лечения диагностировано продолжение роста опухоли, но пациент жив более 12 месяцев благодаря переходу на ПХТ с препаратами таксанового ряда.

Клинический пример №3 (неблагоприятный прогноз)

Пациент К., 1948 года рождения, 57 лет, инв. 2 гр., амбулаторная карта №403136. Направлен в Нижегородский областной онкологический диспансер поликлиникой Сеченовской НРБ 00.06.2006. При обращении предъявлял жалобы на наличие болей во рту под языком, болей в горле слева при глотании. Данные жалобы появились и нарастали в течение нескольких месяцев. К врачу обратился 2 месяца назад. При осмотре выявлена инфильтративно растущая опухоль в виде язвы на слизистой дна полости рта слева с переходом на левую боковую поверхность языка до 3 см в диаметре, в подчелюстной области слева плотный лимфатический узел до 2 см в диаметре. Гистологическое исследование №3781 10.05.06 - плоскоклеточный неороговевающий рак. ФЛГ грудной клетки от 5.06 возрастные изменения. УЗИ брюшной полости от 10.05.06 признаков диссеминации не выявлено.

Сопутствующая патология: ДЭП, вестибуломозжечковая атаксия, моторно-сенсорная полинейропатия. ИБС: стенокардия напряжения IIФК, ХСН II, атеросклеротический кардиосклероз с нарушением ритма по типу синусовой брадикардии, ГБ II ст, риск 4, хронический холецистит, хр. гастродуоденит, ДГПЖ.

На основании анамнеза, жалоб, данных объективного обследования и результатов гистологического исследования поставлен диагноз: рак дна полости рта T₃N₁M₀, III ст. Общее состояние по ECOG - 1. Общий анализ крови: гемоглобин 142 г/л, эритроциты 4,16×10¹², СОЭ 21 мм, лейкоциты 8.3×10⁹.

Таким образом, по клиническим данным предполагался благоприятный прогноз, но состояние процессов ПОЛ до начала лечения свидетельствовало о неблагоприятном исходе заболевания: МДА - 16,74, индекс Imax/MDA - 0,10.

С 7.06.06 по 13.06.06 в радиологическом отделении Нижегородского областного онкологического диспансера проведен 1 курс ПХТ по схеме 5-фторурацил + цисплатин. Лечение перенес удовлетворительно. Через три недели был госпитализирован для проведения 1 этапа химиолучевого лечения. При поступлении жаловался на усиление болевого синдрома. При осмотре: продолжение роста опухоли. От продолжения ПХТ отказался, был проведен 1 этап дистанционной лучевой терапии в СОД 40 Гр. 7.10.2006 пациент умер от прогрессирования основного заболевания. Общая продолжительность жизни с момента начала лечения по поводу рака ротоглотки составила 4 месяца. Таким образом, неблагоприятный прогноз, предположенный по уровню процессов ПОЛ, подтвердился.

Вывод: предложенные биохимические критерии (МДА, индекс Imax/МДА) позволяют индивидуально прогнозировать исходы заболевания еще до начала лечения у больных злокачественными новообразованиями орофарингеальной зоны независимо от стадии заболевания и объема опухоли.

Литература

1. Е.Г.Матякин, B.C.Алферов. Химиотерапия опухолей головы и шеи. // Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей» 8-10 декабря 1998 года, Москва.

2. Химиолучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи. / С.И.Ткачев, В.Л.Любаев, Е.Г.Матякин, А.П.Кондратьева, С.Б.Алиева, Н.А.Зимина // VII Российская онкологическая конференция, Москва, 27 ноября 2003.

3. Н.Н.Третьяк, М.Ю.Аношина и соавт Концентрация продуктов перекисного окисления фосфолипидов в плазме крови больных с множественной миеломой как прогностический критерий течения заболевания. // Клиническая лабораторная диагностика, №5, 2003, 29-31 с.

4. Ф.К.Шарипов, Г.В.Киреев и соавт. Перекисное окисление липидов сыворотки крови больных раком молочной железы. // Клиническая лабораторная диагностика №5, 2003, 13-15 с.

5. Легеза В.И., Конторщикова К.Н. и соавт. «Способ диагностики осложнений химиолучевой терапии у онкологических больных» // патент №9305063/14 от 21.12.93.

6. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. «Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма». // Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

7. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Фисенко В.П. // Москва: ЗАО Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2000. - 398 с.

8. Лебедева В.А., Кулешов В.М., Сафронов И.Д. и др. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная активность у больных с раком яичников // Медицина в Кузбассе: Актуальные проблемы онкогинекологии. 2004. №11. С.46-47.

9. Алясова А.В., Конторщикова К.Н., Бахов Б.Е. Озоновые технологии в лечениизлокачественных опухолей. Н. Новгород, 2006. С.40-43.

10. Кирсев Г.В., Баленков О.Ю., Шарипов Ф.К., Джураев М.Д. Зависимость перекисного окисления липидов при раке желудка от размеров опухоли // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. №12. С.20-33.

11. Артеменко А.Г. «Экспериментально-клиническое обоснование применения плазмафереза в терапии миелотоксического агранулоцитоза лучевой и цитостатической этиологии» // автореф. дисс. на соискание ученой степеникандидата медицинских наук. Москва 1994.

12. Дудина Е.В. «Влияние озонированного физиологического раствора на окислительные процессы головного мозга в норме и раннем постреанимационном периоде» // автореф. дисс. на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Н. нов. 2003.

13. Биленко М.В. «Ишемические и реперфузионные повреждения органов». М., Медицина, 1989. 368 с.

14. Сидорик, Е.П. Биохемилюминесценция клеток при опухолевом процессе / Е.П.Сидорик, Е.А.Баглей, М.И.Данко. - Киев: Наукова думка, 1989. - 220 с.

15. Лю Б.И., Шайхутдинов Е.М. Физико-химические и био-кибернетические аспекты онкогенеза / Б.И.Лю, Е.М.Шайхутдинов. - Алма-Ата: Гылым, 1991. - 270 с.

16. Козлов Ю.П. Свободные радикалы и их роль в нормальных и патологических процессах. М: МГУ, 1973. - 175 с.

17. Каган, В.Е. Проблема анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов / В.Е.Каган, О.Н.Орлов, Л.Л.Прилипко // Биофизика. - 1986. - Т.18. - С.191.

18. Бурлакова, Е.Б. Биоантиокислитсли в регуляции метаболизма в норме и патологии / Е.Б.Бурлакова, Г.В.Архипова, А.Н.Голощапов - М.: Наука, 1982. - С.74-83.

19. Бурлакова, Е.Б. Перекисное окисление липидов и природные антиоксиданты / Е.Б.Бурлакова, Н.Г.Храпова // Успехи химии. - 1985. - Т.54. - №9. - С.1540-1558.

20. Владимиров Ю.А., Арчаков P.M. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М. Наука, 1972. 252 с.

1. Способ индивидуального прогнозирования исхода лечения у больных местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны, включающий биохимическое исследование крови, отличающийся тем, что в плазме крови больного до начала лечения определяют содержание малонового диальдегида (МДА) и далее проводят прогнозирование следующим образом: при значении МДА до 5 единиц оптической плотности прогнозируют благоприятный результат лечения, заключающийся в возможности проведения лечения в полном объеме, регрессе опухоли и регионарных метастазов более 75%, времени до прогрессирования заболевания более 12 мес.; при значении МДА от 5 до 8 единиц оптической плотности прогнозируют удовлетворительный результат лечения, заключающийся в том, что в сроки до 12 мес. от начала лечения прогнозируется локальное прогрессирование заболевания; при значении МДА выше 8 единиц оптической плотности прогнозируют неблагоприятный результат лечения, заключающийся в отсутствии полной ремиссии, продолжении роста опухоли на фоне лечения, смерти от злокачественного новообразования в течение года, медиане выживаемости 6 мес.

2. Способ индивидуального прогнозирования исхода лечения у больных местно-распространенными злокачественными опухолями орофарингеальной зоны, включающий биохимическое исследование крови, отличающийся тем, что в плазме крови больного до начала лечения определяют максимальную интенсивность хемилюминесцентного свечения (Imax), затем определяют содержание малонового диальдегида (МДА) в плазме крови, затем рассчитывают индекс Imax/МДА и далее проводят прогноз следующим образом: при значении Imax/МДА выше 0,35 прогнозируют благоприятный результат лечения, заключающийся в возможности проведения лечения в полном объеме, регрессе опухоли и регионарных метастазов более 75%, времени до прогрессирования заболевания более 12 мес.; при значении Imax/МДА от 0,25 до 0,35 прогнозируют удовлетворительный результат лечения, заключающийся в том, что в сроки до 12 мес. от начала лечения прогнозируется локальное прогрессирование заболевания; при значении Imax/МДА до 0,25 прогнозируют неблагоприятный результат лечения, заключающийся в отсутствии полной ремиссии, продолжении роста опухоли на фоне лечения, смерти от злокачественного новообразования в течение года, медиане выживаемости 6 мес.