Изобретение относится к новым производным индолмалеимида формулы I
где Ra означает Н; С1-С4алкил;
один из Rb, Rc, Rd и Re означает С1-С4алкил, а другие означают Н; или Rb, Rc, Rd и Re все означают Н; и
R обозначает радикал формулы (а), (b) или (с), приведенные в формуле изобретения.
Соединения ингибируют протеинкиназу с (РКС), что позволяет использовать их для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности при трансплантации. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 11 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I
в которой Ra обозначает Н или С1-С4алкил;
один из Rb, Rc, Rd и Re обозначает С1-C4алкил, а другие три заместителя обозначают Н; или Rb, Rc, Rd и Re все обозначают Н; и
R обозначает радикал формулы (а), (b) или (с)
где R1 обозначает -(CH2)n-NR3R4,
где каждый из R3 и R4 независимо обозначает Н или С1-С4алкил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-8-членный гетероциклический остаток, где, включая связывающий атом азота, один или два атома С замещены на атом N, необязательно замещенный С1-С4алкилом;
n равно 0, 1 или 2; и
R2 обозначает Н; галоген или С1-C4алкил;
каждый из R10 и R10a независимо обозначает 5-8 членное насыщенное гетероциклическое кольцо, в котором, включая связывающий атом азота, один или два атома С замещены на атом N, необязательно замещенный C1-С4алкилом;
и каждый из R20 и R20a независимо обозначает Н; галоген; С1-С4алкил; CF3; или нитрогруппу;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из
3-[5-хлор-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-хлорнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-метиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диметиламинометилнафталин-1-ил)-4-(5-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-{2-хлор-7-[(этилметиламино)-метил]-нафталин-1-ил}-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-диэтиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-этиламинометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(изопропиламинометил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-7-(4-метилпиперазин-1-илметил)-нафталин-1-ил]-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(2-хлор-7-пирролидин-1-илметилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1,7-диметил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометил-2-метилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминометилнафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-аминонафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(7-диметиламинометил-2-фторнафталин-1-ил)-4-(1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилпиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитропиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-[2-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-3-ил]-4-(7-метил-1Н-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[5-метил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-нитропиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион;
3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-трифторметилпиридин-4-ил]-пиррол-2,5-дион в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенное для применения в качестве ингибирующего протеинкиназу С (РКС) средства.
4. Соединение по любому из п.1 или 2, ингибирующее протеинкиназу С (РКС).
5. Фармацевтическая композиция, ингибирующая протеинкиназу С (РКС), включающая соединение по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
6. Применение соединения по любому из п.1 или 2, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п.5 для приготовления ингибирующего протеинкиназу С (РКС) средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина".
7. Способ получения соединения по п.1, включающий взаимодействие соединения формулы II
в которой Ra-Re являются такими, как определено в п.1,
с соединением формулы III
в которой R является таким, как определено в п.1,
и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения формулы I, полученного в свободной форме, в соль, или наоборот в соответствии с тем, что является целесообразным.
8. Способ лечения или предупреждения нарушений или заболеваний, опосредуемых Т лимфоцитами и/или РКС, в частности отторжения трансплантата, реакции "трансплантат против хозяина", у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из п.1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.
Изобретение относится к тригетероциклическим соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора роста раковых или опухолевых клеток, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием, а также к промежуточным соединениям формулы (II) и способу его получения.
Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR4; Х выбран из CH(R8), О, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH и C(=R 8); G1 - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А1, А4, А 7 и А10 независимо выбраны из СН2 , С=O, О и NR10; А2, А3, А 9, А11, А13, А14, А 15, А19 и А20 независимо выбраны из СН и N; либо А5 означает ковалентную связь, и А 6 представляет собой S; либо А5 означает N=CH, и А6 представляет собой ковалентную связь; А8 , А12, А18 и А21 независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH3 и S; А16 и А 17 оба представляют собой CH2, или один из А 16 и А17 представляет собой СН2, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF2, О, SOc и NR10; Y выбран из СН=СН или S; R1 и R2 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF 3 и группы O-алкил; R3 выбран из Н и алкила; R4-R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, ОН и группы O-алкил; R8 выбран из Н, (СН2)bR9 и (C=O)(CH 2)bR9; R9 выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH2, NHалкил, N(алкил) 2, СНО, CO2Н, CO2алкил, CONH 2, CONHалкил, CON(алкил)2 и CN; R10 выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH2)d OH; R11 выбран из алкила, (CH2)d Ar, (CH2)dOH, (CH2)d NH2, группы (CH2)dСООалкил, (CH2)dCOOH и (CH2)d OAr; R12 и R13 независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН3)2, CHF2 , CF3, групп СООалкил, CONHалкил, (CH2) dNHCH2Ar, CO(алкил)2, СНО, СООН, (CH2)dOH, (CH2)dNH 2, N(алкил)2, CONH(CH2)d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3.
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. .
Изобретение относится к производным тетрагидрохинолина, представленным общей формулой (I-G), где t равен 0, 1 или 2; каждый R независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил; n равен 0; R2 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, галогеноалкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, -RaAy, -RaOR5 или группы -R aциклоалкил, и где R2 не замещен амином или алкиламином; каждый R4 независимо представляет собой галоген; m равен 0, 1 или 2; каждый R5 независимо представляет собой Н, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил; р равен 0 или 1; Y представляет собой -NR10-, -O-, -S-; Х представляет собой -N(R10)2, -Ra N(R10)2, -AyN(R10)2 , -RaAyN(R10)2, -AyRa N(R10)2, -RaAyRaN(R 10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10 )2, -RaHetN(R10)2 , -HetRaN(R10)2, -Ra HetRaN(Rl0)2, -HetRa Ay или -HetRaHet; каждый Ra независимо представляет собой алкилен, возможно замещенный одним или более чем одним алкилом или гидроксилом, циклоалкилен, возможно замещенный одним или более чем одним алкилом или гидроксилом; каждый R 10 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил или -Ra-циклоалкил; каждый Ау независимо представляет собой возможно замещенную фенильную или нафтильную группу; каждый Het независимо представляет собой возможно замещенную 3-12-членную моно- или полициклическую гетероциклильную группу, содержащую в качестве гетероатомов N, или 5-7-членную возможно замещенную гетероарильную группу, содержащую в качестве гетероатома N; или его фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям. .
Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8.
Изобретение относится к органической химии и описывает новую рентгеноаморфную модификацию 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилат - международное непатентованное название) и способ ее получения, заключающийся в том, что исходную субстанцию иматиниба мезилата испаряют при температуре 170-215°С в вакууме 5×10-3-3×10-5 Торр и конденсируют на охлажденной до (-)100-(-)196°С поверхности.
Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I), их таутомерной или стереоизомерной форме, в свободном виде, в виде фармацевтически приемлемой соли или C1-6 алкильного сложного эфира, которые являются эффективными антагонистами CRTH2 (G-протеин-связанный хемоаттрактантный рецептор, экспрессированный на клетках Th2) и могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний, связанных с активностью CRTH2, в частности при лечении аллергических заболеваний, таких как астма, аллергические риниты, атопические дерматиты, заболевания, связанные с эозинофилами.
Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает нафтильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, W означает связь, а равен 0, 1 или 2, Х1 означает С1-4 алкилен, который может быть замещен гидроксигруппой, Y1 означает -С(O)-, А означает пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, X2 означает связь, Y2 означает -С(O)-, -S(O)2- или -C(=NR7), где R 7 означает атом водорода, Х3 означает С 1-4алкилен, который может быть замещен гидроксигруппой, оксогруппой или C1-6алкильной группой; или С2-4 алкенилен, который может быть замещен C1-6алкильной группой, где две алкильные группы могут быть связаны друг с другом с образованием вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, арильного кольца в том случае, когда X3 означает С 2-4алкенилен, замещенный двумя алкильными группами, Z 3 означает -N(R4)- или связь (где R4 означает атом водорода, С1-6алкильную группу, которая может быть замещена гидроксигруппой или метоксигруппой, или ацильную группу), означает простую связь или двойную связь, при этом когда означает простую связь, то Z1 означает -C(R 2)(R2')-, -N(R2)- или -О- и Z 2 означает -C(R3)(R3')-, -N(R 3)-, -О- или связь (при условии, что когда Z1 означает -O-, то Z2 отличен от -O-), и когда означает двойную связь, то Z1 означает -C(R 2)= или атом азота и Z2 означает =C(R3 )- или атом азота, каждый из R2, R2' , R3 и R3' означает атом водорода или C1-6алкилен, или к его соли.
Изобретение относится к тригетероциклическим соединениям формулы (Ia) и их фармацевтически приемлемым солям в качестве ингибитора роста раковых или опухолевых клеток, к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием, а также к промежуточным соединениям формулы (II) и способу его получения.
Изобретение относится к новым замещенным дигидрохиназолинам формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим противовирусным действием. .
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной офтальмологии, и может быть использовано для подавления положительной регуляции короткой формы фактора транскрипции с-Maf в обработанных стероидами или трансформирующим фактором роста 2 (TGF 2) клетках трабекулярной сети.
