Корректор системы гемостаза, проявляющий ингибирующее действие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения дигидрохлорида гидразида 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в качестве корректора системы гемостаза-ингибитора адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования. Изобретение обеспечивает высокую эффективность ингибирования тромбообразования. 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для получения веществ, обладающих ингибирующим действием на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов.

Известен пентоксифиллин (трентал) в качестве средства, подавляющего агрегацию тромбоцитов (Государственный реестр лекарственных средств. - М. - 2004. - т.2. - с.1141-1142). Клинические исследования свидетельствуют о способности пентоксифиллина оказывать выраженное положительное влияние на гемодинамику вследствие вазодилатации и усиление коллатерального кровообращения и на состояние микроциркуляции, главным образом за счет повышение деформируемости эритроцитов (Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of pentoxifylline (Trental 400) in intermittent claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J.. 1987; 100:445-447. Dettori AG, Pini M, Moratti A, Paolicelli M, Basevi P, Quintavalla R, Manotti C, Di Lecce С Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study: the APIC study group.Angiology. 1989; 40 (pt 1):237-248.), что ограничивает его применение в качестве эффективных и избирательно подавляющих агрегацию тромбоцитов средств.

Прототипом изобретения является ацетилсалициловая кислота, уменьшающая агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование и широко применяемая в качестве профилактического антитромботического средства (Государственный реестр лекарственных средств. - М. - 2004. - т.2. - с.142-145).

Задачей изобретения является расширение арсенала средств для профилактики патологического тромбообразования.

Технический результат - получение биологически активного вещества, обладающего профилактическими средствами и препятствующего тромбообразованию, проявляющего тромболитическую активность.

Сущность изобретения: применение дигидрохлорида гидразида 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты (соединение 1) в качестве корректора системы гемостаза, проявляющего ингибирующее действие на адгезивно-агрегационную функцию тромбоцитов (синтез соединения 1 описан: Ф.А.Халиуллин, Е.К.Алехин, Е.Э.Клен, Л.А.Рябчинская, В.А.Катаев, А.Ш.Богданова. «Синтез и иммунотропная активность производных (бензимидазолил-2-тио) уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл» // ХФЖ Т.35 №1 2001, с.12-15).

Исследование антиагрегационной активности и дезагрегационного эффекта проводили in vitro по методу Вrn в модификации O'Brien (Вrn G.V.R…" Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal". // Nature - 1962 - Vol.194 4832 - p.924-929) на агрегометре "Thromlite-1006А" на донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения определенного количества индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкМ.

В качестве препарата сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота (АСК), в связи с широким применением в качестве профилактического антитромботического средства (лидирующее место по «частоте назначаемости» в мире), доступностью и экономичностью, достаточной эффективностью, доказанной многочисленными фундаментальными и клиническими (AITIA, CCS, AICLA, ESPS, ACCS, SPAF, DTT и др.) исследованиями (Машковский М.Д. Лекарственные средства // М: Медицина, 2000. - Т.1, с.122. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислоты (Пер. с англ.)/ Под ред. Руды М.Я. // М.: Химические свойства, 1999. - Руды М.Я. - 345 с.). Клинические исследования свидетельствуют о способности пентоксифиллина оказывать выраженное положительное влияние на гемодинамику вследствие вазодилатации и усиление коллатерального кровообращения и на состояние микроциркуляции, главным образом за счет повышения деформируемости эритроцитов (Reilly DT, Quinton DN, Barrie WW. A controlled trial of pentoxifylline (Trental 400) in intermittent claudication: clinical, haemostatic and rheological effects. N Z Med J.. 1987; 100:445-447. Dettori AG, Pint М, Moratti A, Paolicelli М, Basevi P, Quintavalla R, Manotti C, Di Lecce С Acenocoumarol and pentoxifylline in intermittent claudication: a controlled clinical study: the APIC study group.Angiology. 1989; 40 (pt 1):237-248.), что ограничивает его применение в качестве эффективных и избирательно подавляющих агрегацию тромбоцитов средств. Согласно литературным данным, АСК in vitro и in vivo проявляет исключительно антиагрегатное действие, способность вызывать дезагрегацию тромбоцитарных агрегатов незначительна, а данные о неэффективности АСК у определенной категории пациентов (Е.И.Киношенко. Аспирин при ишемической болезни сердца: зачем, когда, сколько? // Вестник новых медицинских технологий - 1999 - Т.VI, № 3-4. Баркаган З.С. Плюсы и минусы профилактического и лечебного применения аспирина при коронарной болезни сердца. В кн: Прогресс и проблемы в лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конф. Санкт-Петербургского университета // СПб.; 1997. 7-8. Баркаган З.С. Основы контролируемой антитромботической терапии в пожилом и старческом возрасте // Клиническая геронтология Т.9 № 5 2003) свидетельствует о необходимости поиска новых корректоров системы гемостаза.

Пример 1. Влияние соединения 1 на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов Оценивали степень снижения АДФ-индуцированной агрегации при предварительной 5-минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. Изучение зависимости эффекта от концентрации (таблица 1).

По результатам исследования установлено, что введение 10-3 М вещества в кювету агрегометра за 5 мин до индуктора приводит к подавлению агрегации тромбоцитов в среднем на 53,147% относительно контроля. Полученные агрегаты быстро распадаются: через 2 мин после ввода АДФ - 19,0%, а через 5 мин - уже 57,4% первоначально существующих агрегатов. 50% тромбоцитарных агрегатов распадается в течение 3,5 мин после достижения максимума агрегации. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что ЕС50 соответствует 10-4 М/л.

Пример 2. Влияние соединения 1 на дезагрегацию тромбоцитов

Дезагрегационный эффект рассчитывали в % распавшихся тромбоцитарных агрегатов после ввода соединения 1 через 5 мин после АДФ (таблица 2).

Введение соединения 1 на высоте АДФ-индуцированной агрегации в течение 5 мин приводит к дезагрегации в среднем 15,2% первоначально существующих агрегатов тромбоцитов, что превышает показатели АСК.

Таблица 1
Влияние соединения 1 на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Группа Конц., М/л Подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, в % к контролю
Соединение 1 10-3 53,147±7,76*
10-4 50,0±3,18*
10-5 49,0±4,72*
АСК 10-3 56,0±1,95*
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (р<0,05);

Таблица 2
Влияние соединения 1 на дезагрегацию тромбоцитов
Группа Конц., М/л % распада тромбоцитарных агрегатов к контролю
Соединение 1 10-3 15,2±3,6*
АСК 10-3 -
Примечание: * - отличие от контроля достоверно (р<0,05);

Применение дигидрохлорида гидразида 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты формулы

в качестве корректора системы гемостаза - ингибитора адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), а также способам их получения к их фармацевтическим композициям, обладающим активностью ингибитора фактора Ха.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, влияющих на свободнорадикальные процессы, реологию крови, агрегацию тромбоцитов и внутрисосудистое тромбообразование.

Изобретение относится к группе новых соединений, представленных структурными формулами А-К и их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, сольватам и полиморфным формам.
Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и касается профилактики тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к антикоагулянтному средству, обладающему ингибиторной активностью по отношению к тромбину и фактору Ха.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, которое может применяться наружно для профилактики тромбозов и нарушений кровообращения.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые применяют для изготовления лекарства для лечения или профилактики состояния, при котором полезно ингибирование карбоксипептидазы U.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению полипептидов фактора VII, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической таблетки, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний, при которых применение антагонистов ангиотензина II позволяет достичь терапевтического эффекта, характеризующейся тем, что содержит терапевтически эффективную дозу натриевой соли телмисартана в кристаллической форме с температурой плавления 245±5°С и диуретик гидрохлортиазид, а также одно или несколько используемых для приготовления лекарственных средств вспомогательных веществ.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям где R1 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные C1-С6алкил, низшую алкоксигруппу, (низшую)алкокси(низший)алкил, циклоалкилокси(низший)алкил, низший тиоалкил, (низшую)алкилтио(низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R2 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (низший)алкил, циклоалкил, циклоалкил(низший)алкил; R3 выбирают из группы, включающей галоген, цианогруппу, необязательно замещенные (низший алкил, низший тиоалкил, арил, арил(низший)алкил, низший алкенил, низший алкинил); R4 выбирают из группы, включающей водород, галоген, цианогруппу, гидроксильную группу, необязательно замещенные (низший алкил, низшую алкоксигруппу, арил, пиридил, арил(низший)алкил, гетероарил, который является ароматическим моно- или бициклическим углеводородом, содержащим от 5 до 9 кольцевых атомов, из которых один или более является гетероатомом, выбранным из О, N или S, и аминогруппу) и группу, имеющую формулу R8-Z-(CH2 )n-; где Z обозначает простую связь или выбран из группы, состоящей из О, NH, CH2, CO, SO, SO2 или S; где R8 выбирают из группы, включающей необязательно замещенные (арил, пиридил); и где n=0, 1 или 2; R5 обозначает водород; R6 выбирают из группы, включающей галоген, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; R7 представляет собой один или более заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, необязательно замещенную низшую алкоксигруппу; причем необязательный заместитель или заместители при R1-R8 независимо выбирают из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, моно- или ди(низший)алкиламиногруппу, аминокарбонил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, моно- или ди(низший)алкиламинокарбонил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, С 3-С12циклоалкил, (низший)алкилкарбонил, (низший)алкоксикарбонил, нитрил, арил; все из которых, за исключением галогена, независимо необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низший алкил, сульфинил, сульфонил, сульфанил, аминогруппу, карбоксильную группу, низшую алкоксигруппу, карбамоил.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и представляет собой комбинацию для приготовления лекарственного средства, включающую анастрозол, левноргестрел и этинилэстрадиол, фармацевтическую композицию для лечения эндометриоза, содержащую анастрозол, левоноргестрел и этинилэстрадиол, а также способ лечения эндометриоза, который включает введение анастрозола, левоноргестрела и этинилэстрадиола.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургической офтальмологии и анестезиологии, и может быть использовано в качестве средства профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, а также в период послеоперационной депрессии.

Изобретение относится к соединениям формулы (II) в качестве ингибитора лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) и их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также к способам лечения, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где символы принимают значения, указанные в описании. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям и эфирам. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой Ar представляет собой фенил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиридинил; R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена и нитро; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R4 представляет собой гидрокси или остаток пирролидин-2-карбоновой кислоты, пиперидин-2-карбоновой кислоты или 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, присоединенных через атом азота аминокислотного остатка; n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; m означает 0, 1, 2, 3 или 4; р означает 0, и s означает 0, или к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение не представляет собой S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил] пирролидин-2-карбоновую кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту, 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.
Наверх