Стабилизированная композиция, содержащая полипептид фактора vii
Изобретение относится к химически и физически стабильным композициям и наборам, содержащим полипептид фактора VII или полипептид, родственный фактору VII, которые можно хранить, обращаться с ними и применять при комнатной температуре. Заявлен набор, содержащий фармацевтическое лекарственное средство, который включает: а) композицию, содержащую полипептид фактора VII и комбинацию сахарозы и полиола, имеющую содержание влаги не более чем примерно 3%, в виде первого индивидуального состава, и контейнер для содержания этого первого индивидуального состава; и б) носитель введения, содержащий растворитель для восстановления (растворения) указанной композиции и: гистидин в количестве от примерно 0,1 мМ до 100 мМ, и, возможно, агент, модифицирующий тоничность, в количестве, достаточном, чтобы сделать по существу изотоническим восстановленный раствор, полученный в результате растворения композиции первого индивидуального состава в носителе введения второго индивидуального состава, в виде второго индивидуального состава, и контейнер для содержания этого второго индивидуального состава. Изобретение обеспечивает стабильность. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 6 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Набор, содержащий фармацевтическое лекарственное средство, который включает:
а) композицию, содержащую полипептид фактора VII и комбинацию сахарозы и полиола, имеющую содержание влаги не более чем примерно 3%, в виде первого индивидуального состава, и контейнер для содержания этого первого индивидуального состава; и
б) носитель введения, содержащий растворитель для восстановления (растворения) указанной композиции и:
гистидин в количестве от примерно 0,1 до 100 мМ, и, возможно,
агент, модифицирующий тоничность, в количестве, достаточном, чтобы сделать по существу изотоническим восстановленный раствор, полученный в результате растворения композиции первого индивидуального состава в носителе введения второго индивидуального состава,
в виде второго индивидуального состава, и контейнер для содержания этого второго индивидуального состава.
2. Набор по п.1, где первый индивидуальный состав содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы сурфактантов, антиоксидантов, сахаридов и полиолов.
3. Набор по п.1, где полипептид выбран из группы, включающей человеческий фактор VIIa, рекомбинантный человеческий фактор VIIa и вариант последовательности фактора VII.
4. Набор по п.1, где гистидин присутствует в количестве от примерно 0,1 мМ до примерно 50 мМ; как, например, от примерно 0,1 мМ до примерно 40 мМ; от примерно 0,1 мМ до примерно 35 мМ; от примерно 0,1 мМ до примерно 30 мМ; от примерно 0,5 мМ до примерно 25 мМ; от примерно 1 мМ до примерно 20 мМ; от примерно 1 мМ до примерно 15 мМ; от примерно 5 мМ до примерно 20 мМ или от примерно 5 мМ до примерно 15 мМ.
5. Набор по п.1, где рН указанной композиции находится в диапазоне от 4 до 7 при растворении в водном растворителе; предпочтительно в диапазоне от 4,5 до 7,5, как, например, от 5 до 7 или от 5,5 до 6,5.
6. Набор по п.1, где агент, модифицирующий тоничность, выбран из группы, содержащей ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, хлорид магния, маннит, глицерин, пропиленгликоль, либо смесь по меньшей мере двух перечисленных модифицирующих агентов; предпочтительно выбран из группы, содержащей хлорид натрия, хлорид магния, маннит, глицерин, пропиленгликоль, хлорид кальция или их смеси.
7. Набор по п.1, где комбинация сахарозы и полиола дополнительно содержит антиоксидант.
8. Набор по п.1, дополнительно содержащий сурфактант.
9. Набор по п.7, где антиоксидант выбран из группы, состоящей из гомоцистеина, цистеина, цистатионина, метионина, глутатиона и пептидов, содержащих любой агент, выбранный из гомоцистеина, цистеина, цистатионина, метионина и глутатиона, предпочтительно метионина.
10. Набор по п.1, где полиол выбран из группы, состоящей из маннита, сорбита и ксилита, предпочтительно маннита.
11. Набор по п.1, где содержание полиола составляет от примерно 5 до 90 мас.%, предпочтительно от примерно 18 до 88 мас.%, от 18 до 83%, от 25 до 80%, от 40 до 80%, от 50 до 80% или от примерно 50 до 70 мас.%.
12. Набор по п.1, где содержание сахарозы составляет от примерно 0 до 85 мас.%, предпочтительно от примерно 3 до 80 мас.%, от 7 до 75%, от 10 до 70%, от 10 до 50%, от 10 до 40% или от примерно 10 до 35 мас.%.
13. Набор по п.1, где массовое отношение содержания полиола к содержанию сахарозы составляет от примерно 100:1 до 1:50, предпочтительно от примерно 50:1 до 1:10; от 20:1 до 1:5; от 10:1 до 1:2; от 6:1 до 1:2; от 4:1 до 1:1 или от примерно 4:1 до 3:2.
14. Набор по п.1, где первый индивидуальный состав дополнительно содержит модификатор тоничности.
15. Набор по п.8, где сурфактант выбран из группы, состоящей из полисорбатов, таких как полисорбат 20 или 80; алкилэфиров полиоксиэтилена, таких как Brij 35®; или полоксамеров, таких как полоксамер 188 или 407; а также других блоксополимеров этилена/полипропилена или полиэтиленгликоля (ПЭГ), такого как ПЭГ 8000.
16. Набор по п.1, где полипептид фактора VII присутствует в концентрации от примерно 0,6 мг/мл до примерно 10,0 мг/мл, как, например, от примерно 0,6 мг/мл до примерно 6 мг/мл, от примерно 0,6 мг/мл до примерно 5 мг/мл или от примерно 0,6 мг/мл до примерно 4 мг/мл.
17. Набор по п.1, где второй индивидуальный состав содержит один или более компонентов, выбранных из группы, включающей CaCl2, NaCl и глицилглицин.
18. Набор по п.1, где гистидин представляет собой L-гистидин.
19. Набор по п.1, где второй индивидуальный состав содержит воду для инъекций, гистидин и, возможно, агент, модифицирующий тоничность.
20. Способ изготовления жидкого препарата полипептида фактора VII, включающий стадии:
а) получения первого и второго индивидуальных составов, охарактеризованных в любом из пп.1-19;
б) смешивания указанных первого и второго индивидуальных составов с получением жидкого раствора композиции в носителе введения.
21. Применение полипептида фактора VII для изготовления лекарственного средства в форме набора, охарактеризованного в любом из пп.1-19, для лечения синдрома, чувствительного к фактору VII, где указанный синдром выбран из приобретенной или врожденной гемофилии А, приобретенной или врожденной гемофилии В, дефицита фактора XI, дефицита фактора VII, тромбастении Гланцманна, тромбоцитопении, болезни фон Виллебранда, либо вызван присутствием ингибитора фактора свертывания крови, такого как ингибитор фактора VIII или фактора IX, хирургической операции, травмы, коагулопатии разбавления и терапии антикоагулянтами.
