Производные хиназолинона и их применение в качестве агонистов каннабиноидного (св) рецептора

Авторы патента:

ХАРТ Теранс Уилльям (GB)

БРАЙН Кристофер Томас (GB)

ДЗЯДУЛЕВИЧ Эдуард Карол (GB)

C07D239/91 - с арильными или аралкильными радикалами в положении 2 и 3

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/517 - орто- или пери- конденсированные с карбоциклическими системами, например хиназолин, перимидин

Владельцы патента RU 2374235:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым производным хиназолинона формулы I в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, обладающих свойствами агонистов каннабиноидного(СВ) рецептора. Соединения могут найти применение для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, в частности заболеваний глаз, например, глаукомы. В соединениях формулы I

R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород; галоген; С₁-С₄алкил, который необязательно замещен С₁-С₄алкоксикарбонилом; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; SO₂R¹⁰; циано; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; -S-R¹⁰ или -SOR¹⁰; или R¹ и R² или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³, -СН₂-Х-С(O)-R¹⁴, С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой C₁-С₄алкил; R^l0и R¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил; С₂-С₄алкенил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; гидрокси; гидроксиС₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил которые необязательно замещены гидрокси, С₁-С₄алкокси, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксикарбонилом, циано; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы; R¹²и R¹³ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкил, дигидроксиС₁-С₄алкил, C₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил, циано, -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -S-R¹⁰, -SOR¹⁰, -С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -С₁-C₄-алкилен-SOR¹⁰, -С₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -C₁-C₄-алкилен-CON(R^l0)R¹¹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -C₁-C₄-алкилен-C(O)OR^l0, фторалкил, или R¹² и R¹³ образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы; R¹⁴ представляет собой NH, С₁-С₄алкил-NH-, С₁-С₄алкенил-NH-, С₃-С₇циклоалкил-NH-, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил-NH-, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкил-NH-, дигидроксиС₁-С₄алкил-NH-, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-С₄алкил-NH-, C₁-С₄алкоксикарбонил-NH-, -NH-С₁-С₄-алкилен-СN, -NH-SO₂R¹⁰, -NH-SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-С₄-алкилен-S-R¹⁰, -NH-SOR¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-SOR¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-CON(R^l0)R^ll, -NH-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-С₄-алкилен-С(O)ОR¹⁰, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома; Х представляет собой О или СН₂. 12 н.и 4 з.п. ф-лы.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород; галоген; С₁-С₄алкил,который необязательно замещен С₁-С₄алкоксикарбонилом; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; SO₂R¹⁰; циано; -SO₂N(R¹⁰)R¹¹; -S-R¹⁰ или -SOR¹⁰; или R¹ и R²или R² и R³ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, обозначают ароматическую или алифатическую карбоциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, или ароматическую или алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;
R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³, -CH₂-X-C(O)-R¹⁴, С₁-C₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляют собой С₁-С₄алкил;
R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил; С₂-С₄алкенил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; С₁-С₄алкилкарбокси; гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил; гидрокси; гидроксиС₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил которые необязательно замещены гидрокси, С₁-С₄алкокси, карбокси, С₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксикарбонилом, циано; или R¹⁰ и R¹¹ вместе образуют алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, из которых один, два или три гетероатома выбраны из азота, кислорода и серы;
R¹² и R¹³ независимо представляют собой водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄алкенил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил, гидроксиС₁-С₄алкил, дигидроксиС₁-С₄алкил, C₁-С₄алкоксикарбонилС₁-С₄алкил, С₁-С₄алкоксикарбонил, циано, -SO₂R¹⁰, -SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -S-R¹⁰, -SOR¹⁰, -С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -C₁-C₄-алкилен-SOR^l0, -C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R^l0, -C₁-C₄-алкилен-CON(R¹⁰)R¹¹, -CON(R¹⁰)R¹¹, -С₁-С₄-алкилен-С(O)OR¹⁰, фторалкил, или R¹² и R¹³образуют замещенную или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидроксиметила, гидрокси и оксогруппы;
R¹⁴ представляет собой NH, C₁-C₄алкил-NH-, С₂-С₄алкенил-NH-, С₃-С₇циклоалкил-NH-, С₃-С₇циклоалкилС₁-C₄алкил-NH-,
С₁-С₄алкоксиС₁-С₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкоксиС₁-C₄алкил-NH-, гидроксиС₁-С₄алкил-NH-, дигидроксиС₁-С₄алкил-NH-, C₁-C₄алкоксикарбонил-C₁-C₄алкил-NH-, С₁-С₄алкоксикарбонил-NH-, -NH-C₁-C₄-алкилен-CN, -NH-SO₂R¹⁰, -NH-SO₂N(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-C₄-алкилен-S-R¹⁰, -NH-SOR¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SO₂R¹⁰, -NH-С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-NH-SO₂R¹⁰, -NH-C₁-C₄-алкилен-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-CON(R¹⁰)R¹¹, -NH-C₁-C₄-алкилен-C(O)OR¹⁰, -NH-фторалкил, или незамещенную алифатическую гетероциклическую группу, имеющую от 5 до 10 кольцевых атома;
Х представляет собой О или СН₂;
при условии, что когда R¹ представляет собой галоген, метил, этил, метокси, трифторметил или водород и R², R³, R⁴ представляют собой водород, метил или метокси и R⁵ представляет собой водород, метил или галоген, R¹² не является водородом, С₂-С₄алкилом, С₂-С₄алкенилом, гидроксиС₁-С₄алкилом,
-C₁-C₄-алкилен-SO₂R¹⁰ или -С₁-С₄-алкилен-SOR¹⁰;
в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

2. Соединение формулы I по п.1, в котором R¹ представляет собой -SO₂NHCH₃ и другие радикалы и символы имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей этиловый эфир 2-этилкарбамоилоксиметил-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты и этиловый эфир 2-(2-гидроксиэтилкарбамоилоксиметил)-5,7-диметил-3-(2-метилсульфамоилфенил)-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты, в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли.

4. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы II

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы III

где R¹² является таким, как определено в п.1,
и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

5. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶ представляет собой -CH₂-O-C(O)-N(R¹²)R¹³ и R¹³ представляет собой водород, включающий взаимодействие соединения формулы IV

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы V

где R¹² является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

6. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-CH₂-X-C(O)-R¹⁴ X=CH₂, включающий
взаимодействие соединения формулы VI

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы VII

где R является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

7. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶=-СН₂-Х-С(O)-R¹⁴и Х=O, включающий взаимодействие соединения формулы VIII

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как определено в п.1;
с соединением формулы VII

где R¹⁴ является таким, как определено в п.1, и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотно-аддитивной соли.

8. Способ получения соединения формулы I или его кислотной аддитивной соли, где R⁶представляет собой С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил, включающий взаимодействие соединения формулы IX

где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в п.1 и R⁶ представляет собой С₁-С₄алкил или гидроксиС₁-С₄алкил, с соединением формулы Х

где R⁹ является таким, как определено в п.1 и Y представляет собой уходящую группу;
и преобразование полученного соединения формулы I в форму свободного основания или форму кислотной аддитивной соли.

9. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, обладающее свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора.

10. Соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли пригодное для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами связывания активности каннабиноидного (СВ) рецептора, включающая соединение по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем.

12. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли в качестве фармацевтического агента для лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора.

13. Применение соединения по пп.1-5 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, или состояния, в котором играет роль, или включена активация каннабиноидного рецептора.

14. Применение соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения глаукомы.

15. Способ лечения или предотвращения заболевания или состояния, в котором играет роль или включена активация каннабиноидного рецептора, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

16. Способ лечения или предотвращения глаукомы, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3 в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

Изобретение относится к новым производным 3Н-хиназолин-4-она формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами специфического ингибитора моноаминооксидазы В (МАО В).

Производные амида, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ ингибирования // 2260007

Изобретение относится к новым производным амида формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или in vivo расщепляемым сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора продуцирования цитокинов посредством ингибирования действия фермента р38 киназы, и могут быть использованы при лечении различных заболеваний, например воспалительных или аллергических заболеваний.

Новые соединения и их применение в качестве положительных модуляторов амра-рецепторов // 2214405

Производные ацетамида (варианты), способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция и средство // 2160256

Производные 2,8-дизамещенного хиназолинона или их соли, фармацевтическая композиция с воздействующей на уровень кгмп и камп активностью на их основе // 2158733

Способ получения 2-(2-гидроксифенил)-4(3н)-хиназолинонов // 1804718

1-(адамантоил-1ъ)-2-(2ъ, 4ъ-диметоксифенил)-3-бензил-1, 2, 3, 4-тетрагидрохиназолинон-4, проявляющий противосудорожную, анальгетическую активность и обладающий способностью пролонгировать гексеналовый наркоз, угнетать ориентировочную реакцию и двигательную активность // 1547263

Перхлораты 1-алкенил-2-метил (или 4'-нитрофенил)-3-арил-4(3н)-хиназолинония, обладающие противовоспалительным действием и способностью пролонгировать гексеналовый наркоз // 1170757

2-бензилоксиметил-3-(3 @ -толил)-4(3н)-хиназолон, проявляющий противомикробную активность по отношению к штаммам стафилококка (sтарнylососсus aureus) и спороносной культуры (bacillus аnтнrасоidеs) // 1160699

Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)] -2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3н)-хиназолинония, проявляющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность // 1110140

(1z,3z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2h)-илиден)-бут-3-ен-4-оны и способ их получения // 2374231

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-онам общей формулы: III: R=Н, Alk1=Alk2 =Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н4Ме-n (б), Alk 1=Me, Alk2=Bu, Ar=Ph (в), Ar=C6H 4Me-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=C6H4Me-n (e), R=OEt, Alk1 =Alk2=Me, Ar=Ph (ж).

Производные имидазо[1,2-c]пиримидинилуксусной кислоты // 2373208

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям: где R1 представляет собой , ,в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или галоген; и R4 представляет собой водород.

Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h // 2373204

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Способ получения средства, обладающего противовоспалительной активностью // 2372934

Изобретение относится к области фармации. .

Лекарственное средство и лекарственная композиция для его изготовления // 2372933

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственной композиции для приготовления противовоспалительного и антибактериального лекарственного средства.

Способ выделения биологически активных соединений из прополиса вакуум-ультразвуковой экстракцией // 2372928

Изобретение относится к области медицины. .

Лекарственное средство // 2372895

Изобретение относится к области ветеринарной фармакологии, в частности к средствам, предназначенным для лечения болезней молочной железы самок сельскохозяйственных животных.

Слитый белок, имеющий активность ингибитора ангиогенеза // 2372354

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению соединений, обладающих активностью ингибиторов ангиогенеза, и может быть использовано в медицине для терапии заболеваний, сопровождающихся несбалансированной васкуляризацией.

Соль, образованная из амина и производного карбостирила // 2372336

Изобретение относится к соли амина с производным карбостирила, образованной из производного карбостирила, представленного формулой (1), R означает атом галогена, положением замещения боковой цепи является 3- или 4-положение в скелете карбостирила, и связывание между 3- и 4-положениями скелета карбостирила осуществляется посредством простой связи или двойной связи, и амина, выбранного из: аминокислоты; C1-6 алкилзамещенного амина, который может иметь заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксигруппу и аминогруппу; и аминосахара, которая превосходно растворяется в воде.

Циклопентильные производные // 2372325

Изобретение относится к новым циклопентильным производным следующей общей формулы I: где Х означает метилен, кислород, серу или NR7-группу;R1 означает линейную или разветвленную С1-С8-алкильную, или С3-С8-алкениленовую, или С3 -С8-алкиниленовую цепь, необязательно замещенную CF 3, фенилом, фенокси или нафтилом, причем ароматические кольца необязательно замещены одной или более С1-С 4-алкильными группами, атомами галогенов, трифторметильными, гидроксильными или С1-С4-алкоксильными группами;R2, R3 независимо означают водород, С1-С3-алкильную цепь, галоген, трифторметил, гидроксил или С1-С4 -алкоксил;R4, R5, R 6, R7 независимо означают водород или С 1-С6-алкил;и их фармацевтически приемлемым солям, которые эффективны в качестве модуляторов натриевого и/или кальциевого канала и, следовательно, пригодны для предотвращения, облегчения и лечения широкого спектра патологий, включая, но не ограничиваясь этим, неврологические, психиатрические, сердечно-сосудистые, воспалительные, глазные, урологические, метаболические и желудочно-кишечные заболевания, где вышеуказанные механизмы описываются как играющие патологическую роль.

Способ лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень // 2372089

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных колоректальным раком с множественными метастазами в печень. .