Циклические биоизостеры производных пуриновой системы и их применение в терапии

Авторы патента:

Журавлев Сергей Владимирович (RU)

Жилов Валерий Хажмуратович (RU)

Марков Александр Николаевич (RU)

Полосин Владимир Михайлович (RU)

C07H19/23 - гетероциклические радикалы, содержащие два или более гетероциклических кольца, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не предусмотренные в подгруппах C07H 19/14- C07H 19/22

C07H19/04 - гетероциклические радикалы, содержащие только азот в качестве гетероатомов кольца

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D237/32 - с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

A61K31/706 - содержащие шестичленные кольца с азотом в качестве гетероатома

A61K31/5025 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

Владельцы патента RU 2374248:

Жилов Валерий Хажмуратович (RU)

Изобретение относится к циклическому биоизостеру производных пуриновой системы, имеющих общую структурную формулу, приведенную ниже, где R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН; А=-N- при В=-N=, Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=, Z=-N=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=, за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или К и R'=-NH₂ в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра, и его фармакологически приемлемым солям, обладающим нормализующим действием на внутриклеточные процессы. Изобретение относится также к применению указанных циклических биоизостеров производных пуриновой системы и их фармакологически приемлемых солей для нормализации внутриклеточных процессов в терапии расстройств, вызванных внутриклеточным ацидозом и/или кислородной недостаточностью, и/или избыточным образованием свободных радикалов, и/или избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода, и/или повышенной агрегацией тромбоцитов и/или эритроцитов, и/или вредными воздействиями, и/или расстройством нитрергических механизмов клеток. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл., 15 ил.

, где R=, Li, Na, K.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Циклический биоизостер производных пуриновой системы, имеющий общую структурную формулу
,
где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,
В=-N=, -СН=, Z=-СН=, -N=,
А=-N= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-N=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=,
за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или K и R¹=-NH₂ в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра,
и его фармакологически приемлемые соли, обладающие нормализующим действием на внутриклеточные процессы.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу
,
где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (1),
4-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (2),
3-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (3),
4-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (4),
3-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиридо[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (5),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (6),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (7),
пиридо [2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (8).

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона, имеющим общую формулу
,
где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -Cl, -ОН, -СООН.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (9),
5-амино-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (10),
6-амино-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (11),
5-хлор-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона натриевая соль (12),
5-гидрокси-2-(β-D-рибофуранозил)бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (13),
6-амино-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона калиевая соль (16),
5-гидрокси-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (17),
6-карбокси-бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-диона динатриевая соль (18).

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу
,
где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (19),
2-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (20),
3-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (21),
3-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (22),
2-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (23),
2-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона динатриевая соль (24),
пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (25),
пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (26),
3-бром-пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (27),
2-амино-пиразино[2,3-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (28).

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что является производным пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона, имеющим общую формулу
,
где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -ОН, -СООН.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что выбрано из группы, включающей:
7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (29),
2-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (30),
4-амино-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (31),
2-бром-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (32),
4-гидрокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (33),
4-карбокси-7-(β-D-рибофуранозил)пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (34),
пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона литиевая соль (35),
2-амино-пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона натриевая соль (36),
4-бром-пиримидо[4,5-d]-6Н-пиридазин-5,8-диона калиевая соль (37).

10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью устранять внутриклеточный метаболический ацидоз, связывать избыточно образующиеся в клетке свободные радикалы, связывать избыточно образующиеся в клетке свободнорадикальные формы кислорода, нормализовать нитрергические механизмы клеток, снижать агрегацию тромбоцитов и эритроцитов.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью взаимодействия с аденозинчувствительными рецепторами.

12. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает способностью взаимодействия с аденозинчувствительными рецепторами на мембране неядерных клеток и внутри ядросодержащих клеток.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что обладает гепатопротекторным действием.

14. Применение циклических биоизостеров производных пуриновой системы, имеющих структурную формулу

где R=, атом Li, Na или K,
R¹=-Н, -NH₂, -Br, -Cl, -ОН, -СООН,
В=-N=, -CH=, Z = -СH- -N=
А=-N= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N=, Z=-СН-,
А=-СН= при В=-N-, Z=-N=,
А=-СН= при В=-СН-, Z=-СН=,
А=-СН= при В=-СН=, Z=-N-,
и его фармакологически приемлемых солей для нормализации внутриклеточных процессов в терапии расстройств, вызванных внутриклеточным ацидозом и/или кислородной недостаточностью и/или избыточным образованием свободных радикалов и/или избыточным образованием свободнорадикальных форм кислорода и/или повышенной агрегацией тромбоцитов и/или эритроцитов и/или вредными воздействиями и/или расстройством нитрергических механизмов клеток.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанные соединения используют также в качестве гепатопротекторов для профилактики расстройств, вызванных вредными воздействиями.

16. Применение по п.14, отличающееся тем, что активный ингредиент размещают в фармацевтически приемлемом жидком носителе или растворителе.

17. Применение по п.14, отличающееся тем, что активный ингредиент размещают в фармацевтически приемлемом жидком носителе, выбранном из группы, включающей воду, физиологическую жидкость, буферные растворы.

Способ получения ингибиторов нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз // 2334757

Ингибиторы нуклеозидфосфорилаз и нуклеозидаз // 2330042

Изобретение относится к новым нуклеозидным аналогам, которые обладают свойствами ингибиторов пуринфосфорибозилтрансферазы, пуриннуклеозидфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозинфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы и/или нуклеозидгидролазы и могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, бактериальных инфекций, протозойных инфекций, заболеваний, опосредованных Т-клетками.

Производные гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов, обладающие цитотоксической и противоопухолевой активностью // 2255089

Изобретение относится к области химии, медицины и биологии и касается гликозидов производных индолокарбазола и, в частности, L-арабинопиранозидов индолокарбазолов, проявляющих цитотоксическую и противоопухолевую активность.

Способ получения комплексных соединений циркония или гафния с d-фруктозой // 2192428

Изобретение относится к способу получения комплексных соединений циркония или гафния с D-фруктозой общей формулы Me4(OH)8-n(C6Н9O5)nН2O16-2n]Cl8, где Me - цирконий или гафний, n = 1 - 4, целое число, путем взаимодействия оксихлорида циркония или гафния с D-фруктозой.

Комплексные соединения ванадия с d-фруктозой и способ их получения // 2189987

Изобретение относится к комплексным соединениям ванадия с D-фруктозой общей формулы VO(С6Н9О5)n, где n=2 или 3. .

Пуриновые l-нуклеозиды, их аналоги и применение // 2183639

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Производные 3-н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидина, фармацевтическая композиция и способ их получения // 2174518

Изобретение относится к производным 3-Н-1,2,3-триазоло-[4,5d]-пиримидина общей формулы I, в которой В представляет собой О или СН2; Х выбирают из NR1R2, SR1 и C1-C7-алкила; Y выбирают из SR1, NR1R2 и C1-C7-алкила; R1 и R2 каждый независимо представляет Н или C1-C7-алкил или R1 представляет C1-C7-алкил, необязательно замещенный в алкильной цепи одним атомом О или S или одним или более галогенами, и R2 представляет водород; R3 и R4 оба представляют водород или вместе образуют связь; А представляет СООН, С(О)NН(СН)рСООН, С(О)N[(СН2)q-СООН] 2, С(О)NНСН(СООН)(СН2)rСООН или 5-тетразолил, в которых р, q и r каждый независимо равен 1, 2 или 3, а также их фармацевтически приемлемым солям или эфирам.

Индолопирролокарбазольные производные сахаров, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ингибирования роста опухолей // 2167880

Производные индолопирролокарбазола, способы их получения и соединение // 2117671

Изобретение относится к производным индолопирролокарбазола общей формулы в которой R1 и R2 - каждый независимо H, низший алкил, низший алкенил, фенил, фенилалкил, пиридил или имидазолинил, причем каждая из групп низшего алкила, низшего алкенила, фенила, фенилалкила имеет необязательно от 1 до 5 заместителей, выбранных из карбокси, карбамоила, циано и гидроксигруппы; или группа -Y - R2, где Y - карбонил, тиокарбонил или сульфонил, и R3 - H, низший алкил, трифторметил, фенил, низшая алкокси, гидразино, амино, фениламино, карбамоил или пиридильная группа, причем низшая алкильная или фенильная группа имеют необязательно 1 - 4 заместителей таких, как гидроксигруппа, смежные гидроксигруппы, защищенные алкиленовой группой, карбокси или цианогруппа или R1 и R2 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинильную или пирролидинильную группу, возможно, гидроксилзамещенную низшую алкильную группу, G - пентозная или гексозная группа, X1 и X2 независимо H или галоген, OH, низшая алкокси- или бензилоксигруппа.

Новый способ ингибирования роста вирусов и/или вирулицидный способ и новый аналог пиразиннуклеотида или пиразиннуклеозида // 2292894

Бициклические аналоги нуклеозидов, нуклеотидов и олигонуклеотидов // 2243231

Изобретение относится к LNA-модифицированному олигонуклеотиду, включающему по крайней мере один нуклеозидный аналог (LNA) общей формулы I, где X - -О-; В - нуклеотидное основание; Р - место присоединения межнуклеозидного “мостика” или 5’-концевая группа, которую выбирают из гидроксила, монофосфата, дифосфата и трифосфата; R3 или R3* - межнуклеозидный мостик 3’-концевая группа; и R2* и R4* - бирадикал, выбираемый из -(CR*R*)r-O-(CR*R*)s-, -(CR*R*) r-S-(CR*R*)s-, -(CR*R*)r-N(R*)-(CR*R*) s-, при этом каждый из R1*, R2 , R3*, R3, R5* и R5 , не участвующих в образовании бирадикала или межнуклеозидного “мостика”, обозначает водород, галоген, гидрокси, меркапто, амино, азидо; или R2 и R3 - бирадикал -(CR*R*) r-O-(CR*R*)S-, при этом R2* выбирают из водорода, гидрокси и необязательно замещенной С 1-6алкокси группы, a R1*, R4*, R 5 и R5* - водород; где каждый из r и s равен 0 - 4, при условии, что сумма r+s равна 1 - 4, а каждый R* представляет собой водород или C1-6алкил; или его основной соли или кислотно-аддитивной соли.

Производные индола, лекарственное средство, их содержащее, способ их получения (варианты) // 2225396

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений.

Производные 5,6-дихлорбензимидазола, способ их получения, фармацевтический состав и способ лечения и профилактики вирусных инфекций // 2145963

Изобретение относится к производным бензимидазола и их использованию в терапии, в частности, для лечения или профилактики вирусных инфекций, таких как вызываемые вирусами герпеса.

3'-замещенные производные нуклеозида, способ их получения (варианты), лекарственное средство, способ лечения и профилактики // 2130029

Изобретение относится к 3'-замещенному производному нуклеозида, представленному общей формулой (1), где Б представляет собой основание нуклеиновой кислоты, которое может иметь заместитель, Z представляет собой низшую алкинильную или низшую алкенильную группу, которые могут быть замещены группой, представленной общей формулой (2), в которой Ra, Rb и Rc одинаковы и представляют собой низшую алкильную или фенильную группу, R1 и R2, по отдельности, представляют собой атом водорода или бензоил и R3 представляет собой атом водорода, остаток моно- или полифосфорной кислоты или бензойной кислоты, при условии, что сахарная составляющая является рибозой, или его фармацевтически приемлемой соли.

Производные индолопирролокарбазола, способы их получения и соединение // 2117671

Способ получения пиридиновых нуклеозидов // 2036199

Изобретение относится к пиримидиновым нуклеозидам, используемым в медицине, в частности, для лечения и профилактики вирусных заболеваний герпеса. .

5-о-тритолилметильные производные 2-дезоксинуклеозидов в качестве исходных веществ в синтезе олигонуклеотидов // 1270153

Способ получения 5-или 3-фосфоамидов моно-или олигонуклеотидов // 1049498

Способ получения йодпроизводных дезокситионуклеотидов // 988824

Пирролотриазиновые соединения как ингибиторы киназ // 2373209