Пиперазиновые пролекарства и замещенные пиперидиновые противовирусные агенты

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где Х представляет собой С; W представляет собой N; V представляет собой С; R¹ представляет собой водород, метокси или галоген; R² отсутствует; R³ представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G; где гетероарил представляет собой триазолил или пиразолил; Е представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую моно или бис соль; Y выбран из группы, состоящей из

и ;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более чем два R¹⁰-R¹⁷ представляют собой метил; R¹⁸ выбран из группы, состоящей из С(O)-фенила и хиназолинила; D представляет собой циано; А представляет собой пиридинил; G представляет собой (С_1-6)алкил. Изобретение также относится к способам получения соединения формулы I. Технический результат - получение новых соединений, обладающих противовирусной активностью. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 23 ил., 48 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I),

где X представляет собой С;
W представляет собой N;
V представляет собой С;
R¹ представляет собой водород, метокси или галоген;
R² отсутствует;
R³ представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G;
где гетероарил представляет собой триазолил или пиразолил;
Е представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую моно или бис соль;
Y выбран из группы, состоящей из
и ;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более, чем два R¹⁰-R¹⁷ представляют собой метил;
R¹⁸ выбран из группы, состоящей из С(O)-фенила и хиназолинила;
D представляет собой циано;
А представляет собой пиридинил;
G представляет собой (С_1-6)алкил.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой метокси или фтор.

3. Соединение по п.1, где Y представляет собой

и R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый независимо представляет собой Н или метил, при условии, что не более, чем два R¹⁰-R¹⁷ представляют собой метил.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет собой метокси или фтор.

5. Соединение по п.4,
где G представляет собой метил;
R³ представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G; и R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый представляет собой Н.

6. Соединение по п.5, где R¹ предствляет собой метокси и R³ предствляет собой триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.

7. Соединение по п.1, где Y представляет собой

и R¹⁸ предсталяет собой хиназолинил.

8. Соединение по п.7,
где R¹ представляет собой метокси или фтор; и
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый представляет собой Н.

9. Соединение по п.8,
где G представляет собой метил; и
R³ представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.

10. Соединение по п.9,
где R¹ представляет собой метокси;
R³ представляет собой метокси или триазолил, который может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G.

11. Соединение по п.1,
где R¹ представляет собой метокси или фтор;
R¹⁸ представляет собой С(O)-фенил;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый представляет собой Н; и G представляет собой метил.

12. Способ получения соединения формулы (Iac), имеющего структуру

включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVa), имеющего структуру

с примерно 1.2 мольными эквивалентами ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVa), имеющего структуру Z

в присутствии примерно 2 мольных эквивалентов K₂CO₃ в качестве основания, на моль соединения формулы (IVa), и примерно 5-10 мл N-метилпирролидинона, как растворителя, на грамм соединения формулы (IVa), при температуре реакционной смеси около 30°С, чтобы образовать соединение формулы (R), имеющего структуру

(b) снятие защиты, при комнатной температуре с соединения формулы R, обеих трет-бутиловых групп с помощью добавления к полученной реакционной смеси на стадии (а), примерно 10 мл дихлорметана, как растворителя, на грамм соединения формулы (IVa) и примерно 15 мольных эквивалентов трифторуксусной кислоты на моль соединения формулы (IVa); и
(с) выделения соединения формулы (Iac).

13. Способ получения соединения формулы (Ic), имеющего структуру

включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVc), имеющего структуру

с примерно 2.5 мольных эквивалентов ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVc), имеющего структуру Z

в присутствии примерно 2.5 мольных эквивалентов Cs₂CO₃ в качестве основания, на моль соединения формулы (IVc), примерно 2 мольных эквивалентов KI на моль соединения формулы (IVc), и примерно 5-10 мл N-метилпирролидинона на грамм соединения формулы (IVc), при температуре реакционной смеси примерно 25-30°С с образованием соединения формулы (IIc), имеющего структуру

(b) снятие защиты при температуре примерно 40°С с соединения формулы (IIc), обеих трет-бутиловых групп в избытке ацетона и воды; и
(c) выделение соединения формулы (Ic).

14. Способ получения соединения формулы (Ibc), имеющего структуру

включающий
(а) алкилирование соединения формулы (IVb), имеющего структуру

с примерно 2 мольных эквивалентов ди-трет-бутилхлорметилфосфата на моль соединения формулы (IVb), имеющего структуру Z

в присутствии примерно 2 мольных эквивалентов Cs₂CO₃ в качестве основания, на моль соединения формулы (IVb), примерно 2 мольных эквивалентов KI на моль соединения формулы (IVb), и примерно 2.5 мл N-метилпирролидинона на грамм соединения формулы (IVb), при температуре реакционной смеси примерно 30°С, с получением соединения формулы (IIb), имеющего структуру

(b) снятие защиты при температуре примерно 40°С с соединения формулы (IIb) из обеих трет-бутиловых групп в избытке ацетона и воды; и
(c) выделение соединения формулы (Ibc).

15. Соединение формулы (II),

где Х представляет собой С;
W представляет собой N;
V представляет собой С;
R¹ представляет собой метокси или галоген;
R² отсутствует;
R³ представляет собой метокси или гетероарил, каждый из которых может быть необязательно независимо замещен с помощью одного заместителя, выбранного из G, где гетероарил представляет собой триазолил;
L и М независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C₁-С₆алкила, при условии, что не более чем один из L и М может быть водородом;
Y выбран из группы, состоящей из
и ;
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ каждый независимо представляет собой Н;
R¹⁸ выбран из группы, состоящей из C(O)-фенила и хиназолинила;
D представляет собой циано;
А представляет собой пиридинил;
G представляет собой (С_1-6)алкил.