Средство для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, представляющего собой соединение формулы (I). Средство повышает чувствительность к инсулину. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 9 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к средству для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характерное, как правило, для лиц зрелого возраста, при котором уровень сахара в крови трудно поддается регулированию и течение которого часто осложняется периферической нейропатией и т.п. Сахарный диабет подразделяют на инсулинзависимый сахарный диабет (в дальнейшем называемый сахарным диабетом 1 типа) и инсулиннезависимый сахарный диабет (в дальнейшем называемый сахарным диабетом 2 типа). Большинство диабетиков Японии имеют сахарный диабет 2 типа. Развитие сахарного диабета 2 типа, в отличие от сахарного диабета 1 типа, в значительно большей степени зависит от образа жизни и возрастного фактора, и предрасположенность к развитию сахарного диабета 2 типа существенно выше у тучных людей среднего (зрелого) или старческого возраста.

Ожирение - состояние, характеризуемое системным избыточным отложением жировой ткани в результате длительного превалирования потребления энергии над энергетическими затратами. Ожирение подразделяют на две категории: ожирение, характеризующееся жировой инфильтрацией внутренних органов (висцеральное ожирение), и ожирение, характеризующееся отложением жира в подкожной жировой клетчатке (подкожное ожирение). Висцеральное ожирение представляет собой тип ожирения с повышенным накоплением интраабдоминального жира в области большого сальника и брыжейки, и, как говорят, является основной причиной развития сахарного диабета (особенно сахарного диабета 2 типа, сопровождаемого инсулинорезистентностью), артериосклероза, болезни печени, сердечного заболевания и т.д., и представляет собой серьезную проблему для современного общества.

Артериосклероз представляет собой состояние, при котором жир и соли кальция откладываются в локально утолщенных и пролиферирующих артериальных стенках, приводя к разрушению эластичных волокон кровеносных сосудов и потере эластичности кровеносного сосуда, и это состояние относят к категории заболеваний, непосредственно связанных с образом жизни. Факторами риска артериосклероза являются не только уровень сывороточного холестерина и тромбоцитов, но и многие другие факторы, включая ожирение и сахарный диабет.

Как упомянуто выше, артериосклероз, ожирение и сахарный диабет тесно связаны друг с другом, и для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний, помимо лечения диетой и лечебной гимнастики, были использованы различные фармацевтические средства.

В международной публикации WO 2003/0725322 раскрыто соединение, представленное формулой:

и сообщается, что данное соединение применяют в качестве терапевтического средства при гиперлипидемии с учетом его MTP-ингибирующего действия; действия, ингибирующего секрецию apo-B; триглицерид-понижающего действия и т.п.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение направлено на разработку средства, обладающего сильным противодиабетическим действием, действием против ожирения и антиартериосклеротическим действием, для лечения или профилактики сахарного диабета (в частности, сахарного диабета 2 типа), ожирения (в частности, висцерального ожирения) или артериосклероза.

Авторами изобретения в результате интенсивных исследований, направленных на решение вышеупомянутых проблем, было обнаружено, что соединение, представленное формулой (1):

среди обширного разнообразия соединений, имеющих структуру сложного эфира, описанных в вышеуказанной международной публикации WO 2003/0725322, неожиданно обладает очень сильным противодиабетическим действием (в частности, действием против сахарного диабета 2 типа), действием против ожирения (в частности, действием против висцерального ожирения) и антиартериосклеротическим действием, и это, таким образом, привело в завершение к настоящему изобретению.

Конкретно, данное изобретение относится к

(1) средству для профилактики или лечения сахарного диабета, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(2) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (1), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(3) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (2), где сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(4) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (3), которое подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(5) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (3) или (4), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(6) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (2)-(5), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(7) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (1)-(6), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(8) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (1)-(7), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(9) средству для профилактики или лечения ожирения, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(10) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (9), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(11) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (10), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(12) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (11), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(13) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (11) или (12), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(14) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (9)-(13), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(15) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (9)-(14), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(16) средству для профилактики или лечения артериосклероза, содержащему соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента;

(17) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (16), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(18) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (17), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или висцеральное ожирение;

(19) средству для профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (17) или (18), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(20) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (16)-(19), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени; и

(21) средству для профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (16)-(20), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Настоящее изобретение также относится к

(22) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения сахарного диабета;

(23) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (22), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(24) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (23), где инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(25) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (24), которое подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(26) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (24) или (25), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(27) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (23)-(26), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(28) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (22)-(27), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(29) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (22)-(28), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(30) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения;

(31) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (30), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(32) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (31), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(33) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (32), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(34) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (32) или (33), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(35) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (30)-(34), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(36) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (30)-(35), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(37) применению соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения артериосклероза;

(38) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (37), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(39) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (38), которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(40) применению, описанному в вышеупомянутом пункте (38) или (39), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(41) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (37)-(40), которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(42) применению, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (37)-(41), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Данное изобретение также относится к

(43) способу профилактики или лечения сахарного диабета, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(44) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (43), где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет;

(45) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (44), где инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом;

(46) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (45), который подавляет ожирение и/или артериосклероз;

(47) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (45) или (46), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(48) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (44)-(47), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(49) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (43)-(48), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(50) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (43)-(49), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(51) способу профилактики или лечения ожирения, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(52) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (51), где ожирение представляет собой висцеральное ожирение;

(53) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (52), где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом;

(54) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (53), который подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз;

(55) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (53) или (54), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(56) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (51)-(55), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(57) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (51)-(56), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг;

(58) способу профилактики или лечения артериосклероза, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему;

(59) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (58), где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением;

(60) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (59), который подавлялет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или висцеральное ожирение;

(61) способу профилактики или лечения, описанному в вышеупомянутом пункте (59) или (60), где инсулиннезависимый сахарный диабет является инсулинорезистентным;

(62) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (58)-(61), который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени;

(63) способу профилактики или лечения, описанному в любом из вышеупомянутых пунктов (58)-(62), где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг, и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

Положительный эффект изобретения

Соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает сильным противодиабетическим действием, которое является эффективным прежде всего в отношении сахарного диабета 2 типа, в особенности в отношении инсулинорезистентного сахарного диабета 2 типа. Кроме того, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает сильным тормозящим отложение жиров действием, которое прежде всего эффективно в отношении висцерального ожирения. Кроме того, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, проявляет очень сильное противоартериосклеротическое действие. В частности, соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, обладает действиями, одновременно направленными на профилактику или лечение сахарного диабета (особенно сахарного диабета 2 типа и прежде всего инсулинорезистентного сахарного диабета 2 типа), ожирения (в особенности висцерального ожирения) и/или артериосклероза, в одно и то же время. Соединение, представленное формулой (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть использовано без риска, так как оно не индуцирует никакой конкретной неблагоприятной ответной реакции организма на лекарственное средство, такой как дисфункция печени.

Наилучший способ осуществления изобретения

Химическое название соединения, представленного формулой (1), активного компонента настоящего изобретения, представляет собой диэтиловый эфир 2-(2-{3-диметилкарбамоил-4-[(4'-трифторметилбифенил-2-карбонил)амино]фенил}ацетоксиметил)-2-фенилмалоновой кислоты (в дальнейшем сокращенно называемое «Соединением (1)»).

"Фармацевтически приемлемые соли" включают в себя соли различных неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и нитрат; соли различных органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, гликолат, лактат, малат, оксалат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и аскорбат; и соли с различными аминокислотами, такие как аспартат и глутамат, однако вышеперечисленные соли не являются ограничением. Фармацевтически приемлемые соли Соединения (1), активного компонента настоящего изобретения, включают в себя внутримолекулярные соли и аддукты Соединения (1) и комплексы, влагосодержащие вещества, их сольваты и гидраты. В зависимости от ситуации могут быть включены и их метаболиты.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, представляет собой известное соединение, описанное в Примерах 2-5 в международной публикации WO 2003/0725322, и его можно получить в соответствии со способом, описанным в литературе.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, вводят системно или локально, и перорально или парентерально. Доза изменяется в зависимости от способа введения, возраста и массы тела пациента, симптома, терапевтического действия и т.д., хотя для взрослого человека она, как правило, находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г, предпочтительно в диапазоне от 0,5 до 30 мг, которую вводят от одного до нескольких раз в день, предпочтительно один раз в день. Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть использовано для лечения или профилактики вышеупомянутых заболеваний не только у человека, но и у животных, в частности у млекопитающих.

Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, может быть подвергнуто обработке вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и другими добавками (вспомогательными веществами), если это требуется, с получением лекарственных средств для профилактики или лечения вышеупомянутых болезней. Лекарственные формы лекарственных средств для профилактики или лечения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, суппозитории, инъекции, глазные капли, жидкие препараты, капсулы, пастилки, аэрозоли, эликсиры, суспензии, эмульсии и сиропы.

В тех случаях, когда средство для профилактики или лечения по данному изобретению получают в форме твердого препарата, такого как таблетки, пилюли, порошки, гранулы, и т.д., пригодные к использованию добавки (вспомогательные вещества) включают лактозу, маннит, глюкозу, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат-алюминат магния и порошок кремниевого ангидрида. В тех случаях, когда средство по данному изобретению получают в форме таблеток или пилюль, средство может быть покрыто пленочной оболочкой, изготовленной из растворимого в желудке или энтеросолюбильного вещества, сахарозы, желатина, фталата гидроксипропилцеллюлозы или гидроксиметилцеллюлозы, или средство можно получить в форме многослойных таблеток.

Способ получения средства для профилактики или лечения по данному изобретению в форме твердого препарата, такого как гранула или таблетка, описан ниже.

1. Процесс грануляции

(1) Подходящее количество Соединения (1) в качестве активного компонента растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как ацетон, безводный этанол, и т.д., или в их смеси. Количество органического растворителя должно быть достаточным для растворения водорастворимого полимера, подлежащего добавлению на последующей стадии процесса. С другой стороны, использование излишне большого количества растворителя может осложнить не только течение последующих операций, но и оказать некоторое нежелательное воздействие на препарат. Необходимое количество используемого растворителя находится в диапазоне, в один-два раза превышающем массу полимера. Растворение путем перемешивания можно осуществить, используя, например, пропеллерную мешалку.

(2) К раствору подходящего количества Соединения (1) в органическом растворителе добавляют водорастворимый полимер, с последующим дальнейшим смешением, при перемешивании до полного растворения как Соединения (1), так и водорастворимого полимера. Растворитель может быть нагрет для ускорения растворения, если это необходимо.

(3) Отдельно, неорганическое пористое вещество, такое как легкая безводная кремниевая кислота, в качестве наполнителя, и, если необходимо, дезинтегратор, такой как кальций-карбоксиметилцеллюлоза, смешивают при перемешивании, используя (механическую) мешалку или тому подобное.

(4) Смешивают смесь неорганического пористого вещества и дезинтегратора, полученную в вышеупомянутом (3), и раствор Соединения (1) и полимера, а затем полученную смесь гранулируют согласно обычному способу.

С точки зрения оперативности, желательно добавлять раствор, полученный в вышеупомянутом (2), к смеси, полученной в вышеупомянутом (3), перед смешением, хотя способ смешения не ограничивается этим, и смешение путем добавления смеси, полученной в вышеупомянутом (3), к раствору, полученному в вышеупомянутом (2), также допустимо.

(5) Затем смесь гранулируют, с последующим выпариванием органического растворителя при пониженном или атмосферном давлении, например, вакуумной сушкой.

(6) Наконец, высушенные грануляты сортируют по размерам, используя сито или т.п., получая гранулы (определенного размера).

Органические растворители, используемые в операции (1), не ограничены при условии, что они могут растворять Соединение (1) в качестве активного компонента и полимер, и включают в себя спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, бутанол, монометоксиэтанол и монометиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон и метилкетон; и их смеси. Желательны растворители, имеющие низкую точку кипения, такие как кетоны, например ацетоном, и спирты, например безводным этанолом, и особенно предпочтительны ацетон, безводный этанол и их смеси. При необходимости к этим растворителям может быть добавлена вода.

2. Процесс таблетирования

Когда требуются таблетки, дезинтегратор, такой как кальций-карбоксиметилцеллюлоза, поперечно-сшитый поливинилпирролидон и смазку, такую как стерат магния, добавляют к калиброванным (по размеру) гранулятам, полученным в вышеописанном способе (процессе) грануляции, с последующим смешением с получением гомогенной смеси и затем таблетированием последней согласно обычному способу с получением таблеток.

Количество Соединения (1), соответствующее его содержанию в качестве активного компонента в твердом препарате, варьируется в зависимости от типа лекарственной формы, способа введения, возраста, массы тела и т.д. человека, который получает назначение данного лекарственного средства, и оно может определяться согласно конкретным условиям/обстоятельствам индивидуума и не является ограниченным. Количество соединения (1) составляет обычно от 0,1 до 20% (мас./мас.), предпочтительно от 1 до 8% (мас./мас.) от общего количества препарата. Когда процентное содержание (активного компонента) меньше 0,1% (мас./мас.), фармацевтическая эффективность препарата не может быть ожидаема и когда процентное содержание (активного компонента) больше 20% (мас./мас.), достаточная эффективность в качестве твердых дисперсий может не проявиться.

Количество водорастворимого полимера, которое требуется ввести в состав твердого препарата по данному изобретению для достижения достаточной эффективности в виде твердых дисперсий, составляет от 3 до 100 мас. частей, предпочтительно от 3 до 50 мас.ч., более предпочтительно от 3 до 20 мас.ч. на единицу массы Соединения (1) в качестве активного компонента; в тех случаях, когда в качестве водорастворимого полимера используют поливинилпирролидон, указанное количество составляет от 3 до 20 мас.ч., предпочтительно от 8 до 12 мас.ч. на единицу массы Соединения (1); и в тех случаях, когда используют гидроксипропилцеллюлозу, желательно, чтобы ее количество составляло, в частности, от 6 до 15 мас.ч. на единицу массы Соединения (1).

Для получения достаточного эффекта в случае (использования) твердого препарата согласно изобретению, желательно, чтобы количество неорганического пористого вещества составляло от 4 до 14 мас.ч., более желательно от 6 до 13 мас.ч., и еще более желательно от 7 до 11 мас.ч. на единицу массы Соединения (1).

Для получения достаточного эффекта в случае (использования) твердого препарата согласно изобретению желательно, чтобы количество дезинтегратора составляло от 1 до 10 мас.ч., особенно желательно от 3 до 7 мас.ч. на единицу массы Соединения (1) в качестве активного компонента. Желательным дезинтегратором является поперечно-сшитый поливинилпирролидон (кросповидон).

Полученный таким образом “твердый препарат” является “тяжелым" (высокая плотность) и может быть использован не только в виде таблеток, но и в виде перорального фармацевтического препарата, как таковой. Твердый препарат может быть также изготовлен согласно обычному способу в виде таких фармацевтических препаратов, как мелкозернистые гранулы, микрогранулы, гранулы, капсулы и жидкие препараты.

Когда требуются такие препараты, как порошки, гранулы и капсулы, то их легко получают путем добавления подходящего наполнителя, дезинтегратора, смазки, поверхностно-активного вещества и т.д. к калиброванным (по размеру) гранулам, полученным вышеупомянутым способом, с последующим приготовлением в соответствии с обычным способом. Эти способы получения общеизвестны и очевидны для специалистов средней квалификации в данной области, и могут быть выбраны способы, подходящие для получения (конкретной) формы препарата.

Когда требуются таблетки с сахарным покрытием или т.п., поверхность таблетки может быть покрыта соответствующей композицией для покрытия.

Поскольку Соединение (1) как фармацевтический активный компонент обычно малорастворимо или нерастворимо в воде, то та часть дозы, которая на самом деле абсорбируется в кровь, оказывается маленькой, и соответственно биологическая доступность активного компонента низкой, что и является недостатком. Однако твердый препарат согласно изобретению является превосходным (имеет преимущество) с точки зрения его растворимости, способности абсорбироваться в кровь при пероральном введении, что приводит к заметному повышению биодоступности Соединения (1).

Твердый препарат согласно данному изобретению обладает не только повышенной растворимостью, но и сохраняет высокую стабильность.

Твердый препарат согласно данному изобретению может быть использован совместно с другим фармацевтическим препаратом. Например, твердый препарат согласно данному изобретению, содержащий Соединение (1) в качестве активного компонента, может использоваться совместно с другим терапевтическим средством, применяемым при гиперлипидемии. В этом случае твердый препарат по данному изобретению и терапевтическое средство, используемое при гиперлипидемии, могут приниматься раздельно или использоваться в форме комбинированного лекарственного средства, содержащего оба указанных лекарственных средств.

Предпочтительные препараты средства для профилактики или лечения по данному изобретению включают твердые капсулы и мягкие капсулы, полученные путем наполнения жидким, полутвердым или твердым содержимым, полученным растворением Соединения (1) в растворителе с последующим добавлением добавки (вспомогательного вещества).

Твердые капсулы можно получить, например, посредством наполнения порошком, содержащим Соединение (1), или вышеупомянутыми гранулами, например, твердых капсул (капсулы No.00, No.0, No.1, No.2, No.3, No.4, No.5, и т.д.), заформованных (прессованных) в виде съедобной пленки, такой как желатин, пуллулан и целлюлоза.

Мягкие капсулы можно получить, например, посредством получения вначале пленки определенной толщины из основы капсулы в соответствии с обычным способом и размещения двух листов этой полученной пленки между симметричными, вращающимися металлическими формами, образуя тем самым наружную оболочку мягкой капсулы; наряду с этим, растворением Соединения (1) в растворителе, с последующим заполнением (в углубление) наружной оболочки мягкой капсулы полученным раствором лекарственного средства, в который, при необходимости, добавляют вспомогательное вещество; штамповкой (смыканием) наружной оболочки мягких капсул посредством, например, вращения металлической формы при (одновременной) герметизации посредством сварки (двух половинок листов) и сушкой полученных капсул.

Вышеупомянутые растворители включают в себя очищенную воду, этанол и растительное масло, среди которых желательными являются этанол или смесь очищенной воды и этанола, и особенно желательным является безводный этанол. Применяемые для получения капсул добавки могут быть использованы без какого-либо ограничения. Указанные добавки включают сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля; низкомолекулярный полиэтиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 200 до 600, их глицериды и триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи; спирты/многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как стеариловый спирт, цетанол и полиэтиленгликоль; жиры и масла, такие как кунжутное масло, соевое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, гидрогенизированное масло, вазелиновое масло и отбеленный пчелиный воск; и жирные кислоты и их производные, такие как триэтилцитрат, триацетин, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота и миристиновая кислота, которые являются подходящими для получения жидкого или полутвердого содержимого. Для капсул согласно данному изобретению в качестве добавок желательными являются сложные эфиры жирных кислот и пропиленгликоля. Примерами сложных эфиров жирных кислот и пропиленгликоля являются пропиленгликольмонокаприлат (Capmul PG-8 (торговое наименование), Sefol 218 (торговое наименование), Capryol 90 (торговое наименование)), пропиленгликольмонолаурат (Lauroglycol FCC (торговое наименование)), пропиленгликольмоноолеат (Myverol P-06 (торговое наименование)), пропиленгликольмиристат, пропиленгликольмоностеарат, пропиленгликольрицинолеат (Propymuls (торговое наименование)), пропиленгликольдикаприлат/дикапрат (Captex (зарегистрированный товарный знак) 200 (торговое наименование)), пропиленгликольдилаурат, пропиленгликольдистеарат и пропиленгликольдиоктаноат (Captex (зарегистрированный товарный знак) 800 (торговое наименование)). Вещества, используемые в качестве основания капсул согласно данному изобретению, не ограничены, однако, включают в себя природные полисахариды, такие как агар, альгинаты, крахмал, ксантен и декстран; белки, такие как желатин и казеин; сахарные спирты, такие как сахарные спирты, полученные из крахмала (например, кукурузного крахмала); продукты химической обработки, такие как гидроксилкрахмал, пуллулан, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт и его производные, производные полиакриловой кислоты, поливинилпирролидон и его производные, и полиэтиленгликоль; и растворители, такие как очищенная вода.

В тех случаях, когда средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению представляет собой жидкий препарат для перорального введения, такой как фармацевтически приемлемая эмульсия, раствор, суспензия, сироп или эликсир, примеры разбавителей, подлежащих использованию, включают в себя очищенную воду, этанол, растительные масла и эмульгаторы. В жидком препарате, помимо разбавителя могут быть смешаны и другие вспомогательные средства, такие как инфильтрирующие средства, суспендирующие средства, подслащивающие вещества, ароматизаторы и антисептические средства.

Когда средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению представляет собой парентеральный препарат, такой как инъекция, примеры добавок, подлежащих использованию, включают в себя асептические водные или неводные растворы, солюбилизаторы, суспендирующие средства и эмульгирующие средства. Примеры водных растворов, солюбилизаторов и суспендирующих средств включают в себя дистиллированную воду для инъекции; изотонический раствор хлорида натрия, циклодекстрин и его производные; органические амины, такие как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин и триэтиламин, и растворы неорганических щелочей. Когда используют водный раствор, дополнительно могут быть добавлены пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, или спирт, такой как этанол. Примеры солюбилизаторов включают в себя поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, и сложные эфиры жирных кислот и сахарозы (смешанное мицеллообразование), лецитин и гидрогенизированный лецитин (образование липосом). Парентеральный препарат согласно данному изобретению может быть приготовлен в виде эмульсионного препарата и в соответствии с обычным способом, используя неводный растворитель, такой как растительное масло, и эмульгирующее средство, такое как лецитин, полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, или гликоль-производные (со)полимера оксиэтилен-оксипропилен.

В этом описании сахарный диабет означает болезнь с повышенным уровнем сахара в крови, включая сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа, и относится, в частности, к сахарному диабету 2 типа. Сахарный диабет 2 типа представляет собой болезнь, при которой поступление сахара в периферические клетки снижается, и поэтому уровень сахара в крови повышается. Причины (подобной патологии) включают в себя уменьшение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и невосприимчивость инсулина в периферических клетках (ослабление действия инсулина). При сахарном диабете 2 типа, сопровождаемом инсулинорезистентностью, невосприимчивость инсулина (в периферических клетках), как правило, приводит к избыточной секреции инсулина, что, в свою очередь, приводит к высокому уровню инсулина в крови. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, оказывает заметное действие, в особенности при сахарном диабете 2 типа, сопровождаемом инсулинорезистентностью.

Избыточная глюкоза при гипергликемии способствует липогенезу и поэтому сахарный диабет 2 типа может в то же самое время вызывать ожирение (особенно висцеральное ожирение). Кроме того, сахарный диабет 2 типа может также индуцировать артериосклероз, так как высокий уровень сахара в крови увеличивает белок матрикса сосудистых стенок и вызывает кальциноз. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, не только предотвращает или лечит сахарный диабет 2 типа, но и оказывает заметное действие в профилактике или лечении ожирения (особенно, висцерального ожирения) и артериосклероза, который сопутствует сахарному диабету 2 типа (особенно, сахарному диабету 2 типа, сопровождаемому инсулинорезистентностью).

В настоящем описании под ожирением подразумевают ожирение, характеризуемое накоплением липидов во внутренних органах или в подкожной клетчатке. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, оказалось удивительно эффективным при висцеральном ожирении, при котором липиды аккумулируются в перивисцеральной области, например в области большого сальника и брыжейки. Когда возрастает (отложение) липида во внутренних органах и т.д., TNFα (фактор некроза опухолей) или свободные жирные кислоты, высвобождаемые из жировых клеток, ослабляют действие инсулина в периферических клетках, что вызывает инсулинорезистентность, увеличивают уровень сахара в крови и таким образом могут индуцировать сахарный диабет 2 типа. При висцеральном ожирении уровень липидов в крови также повышается, так что возможен артериосклероз как осложнение. Соединение (1), активный компонент данного изобретения, не только предотвращает или лечит ожирение, но и оказывает заметное действие в профилактике или лечении сахарного диабета 2 типа (особенно сахарного диабета 2 типа, сопровождаемого инсулинорезистентностью) и артериосклероза, которые сопровождают ожирение (особенно висцеральное ожирение).

В настоящем описании артериосклероз означает болезнь, при которой стенки артерии утолщаются за счет отложения липидов и становятся жесткими вследствие потери эластичности. Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, оказалось удивительно эффективным для артериосклероза. Артериосклероз может сопровождаться сахарным диабетом 2 типа (особенно сахарным диабетом 2 типа с инсулинорезистентностью) и ожирением (особенно висцеральным ожирением). Соединение (1), активный компонент настоящего изобретения, не только предотвращает или лечит артериосклероз, но и оказывает заметное действие в профилактике или лечении сахарного диабета 2 типа (особенно сахарного диабета 2 типа, сопровождаемого инсулинорезистентностью) и ожирения (особенно висцерального ожирения), сопровождающих артериосклероз.

Средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению может совместно использоваться с другим лекарственным средством. Примерами таких лекарственных средств являются лекарственные средства для профилактики или лечения гиперлипидемии, ожирения или сахарного диабета, которые могут применяться отдельно или в комбинации из двух или нескольких лекарственных средств. Другие лекарственные средства для лечения гиперлипидемии включают в себя лекарственные средства ряда статина, более конкретно ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и серивастатин. Другие лекарственные средства для лечения ожирения включают в себя мазиндол и орлистат. Другие лекарственные средства для лечения сахарного диабета включают в себя препараты инсулина, средства сульфонилмочевины, усиливающие секрецию инсулина средства, сульфонамидные средства, бигуанидные средства, ингибиторы α-глюкозидазы и средства, повышающие чувствительность к инсулину, более конкретно инсулин, глибенкламид, толбутамид, гликлопирамид, ацетогексамид, глимепирид, толазамид, гликлазид, натеглинид, глибузол, метформин гидрохлорид, буформин гидрохлорид, воглибозу, акарбозу и пиоглитазон гидрохлорид.

Выбор времени введения средства для профилактики или лечения по данному изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничен и их можно вводить человеку, который получает (комбинированное) лечение, совместно или с задержкой во времени. Доза сопутствующего лекарственного средства находится в соответствии с клинической дозой и она может быть надлежащим образом выбрана с учетом состояния конкретного индивидуума, который получает это назначение, возраста и массы тела человека, симптомов болезни, времени введения, лекарственной формы, способа введения, комбинации и т.д. Лекарственная форма сопутствующего лекарственного средства не ограничена, поскольку средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению и сопутствующее лекарственное средство применяют в комбинации.

Данное изобретение подробно иллюстрируется нижеследующими примерами и испытаниями, которые никоим образом его не ограничивают.

Пример 1

1. Грануляция

(1) Растворение Соединения (1) как активного компонента

30,0 г Соединения (1) добавляют к смеси ацетон-безводный этанол, полученной смешением 418,5 г ацетона и 46,5 г безводного этанола (массовое отношение в %: 9:1) при перемешивании с помощью пропеллерной мешалки, и затем смесь тщательно растворяют.

(2) Растворение полимера

300,0 г поливинилпирролидона (Povidone K30) в качестве водорастворимого полимера постепенно добавляют в вышеупомянутый растворитель, в котором растворяют Соединение (1), и смесь растворяют путем дальнейшего смешения при перемешивании.

(3) Получение наполнителя

Отдельно, 239,1 г легковесной безводной кремниевой кислоты в качестве наполнителя и 150,0 г кальций-карбоксиметилцеллюлозы в качестве дезинтегратора равномерно (по времени) смешивают, при (механическом) перемешивании, в смесителе/гранулятора, снабженном протирающими лопастями, с высоким сдвигающем усилием.

(4) Смешение наполнителя с раствором полимера

Органический смешанный растворитель, в котором были растворены Соединение (1), полученное на стадии (2), приведенной выше, и поливинилпирролидон, постепенно добавляют к смеси легковесной безводной кремниевой кислоты, полученной на стадии (3), приведенной выше, и смесь смешивают при перемешивании до тех пор, пока она не станет гомогенной.

(5) Влажная грануляция

Смесь, полученную на стадии (4), приведенной выше, подвергают грануляции согласно обычному способу и затем сушат в вакуумной сушилке.

(6) Зернистая классификация (классификация гранул по размеру)

Для получения однородных по размеру гранул проводят классификацию частиц по размерам в соответствии со стандартным способом, используя сетку (сито) с величиной отверстий 600 мкм.

2. Таблетирование

Вышеизложенный процесс грануляции повторяют во второй раз, и к 1438,2 г полученных гранул добавляют 150,0 г сшитого поливинилпирролидона (кросповидон) в качестве дезинтегратора и 7,8 г стеарата магния в качестве смазки. Смесь равномерно (по времени) смешивают с получением однородного компаунда, используя двухконусный смеситель, с последующим таблетированием, используя ротационную таблеточную машину, получая приблизительно 1200 таблеток, каждая весом около 133 мг (содержащая около 5 мг/таблетку Соединения (1) в качестве активного компонента).

Пример 2

Получают пленку определенной толщины из композиции для пленки (1а) согласно стандартному способу. Два листа полученной пленки помещают между симметричными вращающимися металлическими формами, образуя наружную оболочку мягких капсул, в то время как раствор (b), содержащий Соединение (1), заливают в наружную оболочку мягких капсул и получают препараты в виде капсул путем штамповки (смыкания), герметизируя посредством сварки, наружной оболочки мягких капсул посредством вращения металлической формы. Эти капсулы сушат во вращающейся сушилке (сушильном барабане) и затем сушат, выдерживая при стоянии в течение 4 дней, получая тем самым мягкие капсулы (большая ось около 19,5 мм и малая ось около 7 мм).

Таблица 1
(1a) Композиция для пленки
Желатин 100 мас.ч.
Раствор сахарного спирта, полученного
из кукурузного крахмала
30 мас.ч.
Очищенная вода 100 мас.ч.
(1b) Жидкость для заполнения (на капсулу)
Соединение (1) 5 мг
Эфир жирной кислоты и пропиленгликоля 277 мг
Этанол 148 мг

Пример 3

Получают мягкие капсулы (большая ось около 19,5 мм и малая ось около 7 мм) аналогично Примеру 1, за исключением того, что композицию для пленки (1а) и жидкость для заполнения (1b) заменяют нижеследующей пленочной композицией (2a) и нижеследующей жидкостью для заполнения (2b) соответственно.

Таблица 2
(2a) Композиция для пленки
Желатин 202,2 мг
Раствор сахарного спирта, полученного
из кукурузного крахмала
60,6 мг
Очищенная вода достаточное количество
(1b) Жидкость для заполнения (на капсулу)
Соединение (1) 5 мг
Эфир жирной кислоты и пропиленгликоля 280 мг
Безводный этанол 120 мг самое большее

Пример 4

Соединение (1), наполнитель и связующее смешивают, получая гранулированный порошок согласно стандартному способу. Полученный гранулированный порошок смешивают с дезинтегратором и со смазкой, получая гранулы для таблетирования в соответствии с обычным способом. Полученные гранулы для таблетирования таблетируют согласно обычному способу, получая таблетки. Примеры конкретных составов для таблеток представлены ниже.

Пример 4-1

Таблица 3
Соединение (1) 5 мг
Лактоза 133,06 мг
Кристаллическая целлюлоза 18 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 5,4 мг
Кросповидон 18 мг
Стеарат магния 0,54 мг

Пример 4-2

Таблица 4
Соединение (1) 5 мг
Лактоза 92,44 мг
Кукурузный крахмал 15 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 3,6 мг
Карбоксиметилкрахмал 3,6 мг
Стеарат магния 0,36 мг

Пример 4-3

Таблица 5
Соединение (1) 5 мг
D-Маннит 158,4 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 6 мг
Силикат кальция 20 мг
Кросповидон 10 мг
Стеарат магния 0,6 мг

Пример испытания 1

Противодиабетическое действие

В испытании используют мышей-самцов линии KKAy (Clea Japan, Inc.) возраста 7 недель, которые являются генетически диабетическими (инсулинорезистентными). Предварительно у животных, адаптированных к кормлению нормальным порошкообразным рационом (CRF-1, Oriental Yeast, Co., Ltd), отбирают кровь из орбитального венозного сплетения и затем животных распределяют по 5 группам, при этом каждая содержит 6 животных, так чтобы не было межгруппового различия в отношении параметров плазмы (показатель нейтрального жира, показатель свободных жирных кислот, уровень инсулина, уровень сахара в крови). Соединение (1) добавляют в порошкообразный рацион так, чтобы концентрация (его) в рационе могла бы составлять 1, 3, 10 и 30 мг/кг/день. Животным предоставляют возможность свободного доступа к корму на протяжении 14 дней и снова отбирают кровь из орбитального венозного сплетения утром на день 15 для измерения вышеуказанных параметров плазмы. Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6
699±26,7
368±11,6
144±13,2
545±16,3
Доза
(мг/кг/день)
Нейтральный жир (мг/дл) Свободная жирная кислота (мЭкв/л) Инсулин (нг/мл) Сахар в крови (мг/дл)
Контроль 699±26,7 368±11,6 144±13,2 545±16,3
1 676±57,2 353±15,9 117±14,0 413±34,9
3 716±79,9 293±11,7 103±10,5 516±14,9
10 545±53,1 235±24,9 102±11,3 405±36,8
30 298±21,0 171±17,4 67±10,4 331±39,6

Результаты, представленные выше, явно указывают на то, что Соединение (1) оказывает превосходное действие в снижении нейтральных жиров, которое также ведет к снижению свободных жирных кислот, что индуцирует инсулинорезистентность, являющуюся причиной развития сахарного диабета. А именно, Соединение (1) повышает чувствительность к инсулину, делая инсулин эффективным, так что необходимое количество инсулина уменьшается и уровень инсулина также уменьшается. В заключение, снижение нейтрального жира делает возможным снижение уровня сахара в крови и поэтому Соединение (1) является полезным в качестве средства для профилактики или лечения сахарного диабета.

Пример испытания 2

Действие, способствующее уменьшению отложения жиров

В испытании используют японских белых кроликов (Kitayama Labes., Co Ltd.) возраста 9 недель. Кровь отбирают из ушной артерии животных, адаптированных к кормлению рационом с высоким содержанием жира (RC-4, содержащий 0,3% холестерина и 3% арахисового масла, поставляемого Oriental Yeast, Co., Ltd.), и затем животных распределяют по 4 группам, при этом каждая содержит 12 животных, так чтобы не могло быть межгруппового различия относительно массы тела и параметров плазмы (показатель нейтрального жира, показатель общего холестерина, показатель холестерина HDL (ЛВП)). Соединение (1) добавляют к рациону с высоким содержанием жира так, чтобы потребление Соединения (1) могло составлять 3, 10 и 30 мг/кг/100 г рациона/день. Животным предоставляют возможность получать корм, ограниченный 100 г рациона/день, на протяжении 12 недель и через 12 недель у животных определяют массу тела и прирост массы (тела). Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7
Доза (мг/кг/день) Масса тела (г) weight (g) Прирост массы тела (г)
Контроль 3143,7 1196,3
3 3122,1 1176,0
10 2997,1 1065,9
30 2969,0 1025,4

Результаты демонстрируют, что Соединение (1) окажет превосходное действие в подавлении прироста массы тела даже при таком условии, когда не существует различия в потреблении рациона. Таким образом, Соединение (1) является полезным для профилактики или лечения ожирения.

Пример испытания 3

Эффект уменьшения отложения висцерального жира

В этом испытании используют крыс линии SD (Charles River Japan, Inc.) возраста 8 недель. Для испытания, животных, адаптированных к кормлению рационом с 35% (мас./мас.) содержанием жира на протяжении 1 недели, распределяют по 2 группам, т.е. контрольная группа и группа крыс, подлежащих лечению Соединением (1). На протяжении 3 месяцев животные в контрольной группе получают рацион с 35% (мас./мас.) содержанием жира, и животные в группе, подлежащие лечению Соединением (1), получают рацион, полученный добавлением Соединения (1) к 0,029% (мас./мас.) рациона с 35% (мас./мас.) содержанием жира. При испытании водопроводная вода доступна животным, по желанию.

Через 3 месяца определяют массу жира с помощью рентгеновского СТ сканирующего устройства для лабораторных животных (Aloka). Результаты представлены в Таблице 8.

Таблица 8
46,2
Масса висцерального жир (г) Масса подкожного жира (g) Мышечная масса (г)
Контрольная группа 71,0 34,2 198,9
Группа, получающая соединение (1) 28,8 14,9 204,4

В противоположность контрольной группе, в группе, в которой животных лечили Соединением (1), было обнаружено уменьшение висцерального жира и подкожного жира без уменьшения мышечной массы. Уменьшение массы жира оказалось особенно значимым для висцерального жира.

Было показано, что соединение, имеющее отношение к настоящему изобретению, по сравнению с контролем, оказывает действие, способствующее уменьшению отложения жира без снижения мышечной массы. Следовательно, результаты указывают на то, что Соединение (1) является полезным для профилактики или лечения ожирения.

Пример испытания 4

Антиартериосклеротический эффект

В данном испытании используют японских белых кроликов (Kitayama Labes., Co Ltd.) в возрасте 9 недель. Кровь отбирают из ушной артерии животных, адаптированных к кормлению рационом с высоким содержанием жира (RC-4, содержащий 0,3% холестерина и 3% арахисового масла, Oriental Yeast, Co., Ltd.), и затем животных распределяют по 4 группам, при этом каждая содержит 12 животных, так чтобы не могло быть межгруппового различия относительно массы тела и параметров плазмы (показатель нейтрального жира, показатель общего холестерина, показатель холестерина HDL (ЛВП)). Соединение (1) добавляют к рациону с высоким содержанием жира так, чтобы потребление Соединения (1) могло составлять 3, 10 и 30 мг/кг/100 г рациона/день. Животным предоставляют возможность получать корм, ограниченный 100 г рациона/день, на протяжении 12 недель, липид аорты окрашивают, и окрашенную область определяют как область, пораженную артериосклерозом. Процент площади области (аорты), пораженной артериосклерозом, рассчитывают согласно уравнению, представленному ниже. Результаты приводятся в Таблице 9.

Процент площади области, пораженной артериосклерозом (%) =

(площадь области, пораженной артериосклерозом) × 100

(общая площадь оцениваемой области)

Таблица 9
46,2
Доза (мг/кг/день) Процент площади области,
пораженной артериосклерозом (%)
Контроль 46,2
3 28,4
10 7,7
30 0,15

Результаты вышеизложенного испытания демонстрируют, что Соединение (1) даже при условии, что нет различия в потреблении холестерина, в значительной степени подавляет отложение липидов в аорте. То есть, Соединение (1) подавляет образование артериосклеротической области в аорте, уменьшая тем самым проявление нарушений в сердечно-сосудистой системе. Следовательно, Соединение (1) является полезным для профилактики или лечения артериосклероза.

Промышленная применимость

Средство для профилактики или лечения согласно данному изобретению применимо для лечения или профилактики сахарного диабета, ожирения или артериосклероза.

1. Средство для профилактики или лечения сахарного диабета, содержащее соединение, представленное формулой (1)

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет и инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом.

2. Средство для профилактики и/или лечения по п.1, которое подавляет ожирение и/или артериосклероз.

3. Средство для профилактики или лечения по п.1 или 2, где ожирение представляет собой висцеральное ожирение.

4. Средство для профилактики или лечения по п.1 или 2, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

5. Средство для профилактики или лечения по п.3, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

6. Средство для профилактики или лечения ожирения, содержащее соединение, представленное формулой (1):

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где ожирение представляет собой висцеральное ожирение и висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом.

7. Средство для профилактики или лечения по п.6, которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз.

8. Средство для профилактики или лечения по п.6 или 7, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

9. Средство для профилактики или лечения артериосклероза, содержащее соединение, представленное формулой (1)

или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением.

10. Средство для профилактики или лечения по п.9, которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или висцеральное ожирение.

11. Средство для профилактики или лечения по п.9 или 10, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

12. Применение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения сахарного диабета,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет и инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом.

13. Применение по п.12, которое подавляет ожирение и/или артериосклероз.

14. Применение по п.12 или 13, где ожирение представляет собой висцеральное ожирение.

15. Применение по п.12 или 13, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

16. Применение по п.14, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

17. Применение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения ожирения,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где ожирение представляет собой висцеральное ожирение и висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом.

18. Применение соединения по п.17, которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз.

19. Применение соединения по п.17 или 18, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

20. Применение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для профилактики или лечения артериосклероза,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где артериосклероз сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или висцеральным ожирением.

21. Применение по п.20, которое подавляет инсулиннезависимый сахарный диабет и/или артериосклероз.

22. Применение по п.20 или 21, которое не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

23. Способ профилактики или лечения сахарного диабета, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1)

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где сахарный диабет представляет собой инсулиннезависимый сахарный диабет и инсулиннезависимый сахарный диабет сопровождается ожирением и/или артериосклерозом.

24. Способ профилактики или лечения по п.23, который подавляет ожирение и/или артериосклероз.

25. Способ профилактики или лечения по п.23 или 24, где ожирение представляет собой висцеральное ожирение.

26. Способ профилактики или лечения по п.23, который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

27. Способ профилактики или лечения ожирения, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему,
где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг,
где ожирение представляет собой висцеральное ожирение и где висцеральное ожирение сопровождается инсулиннезависимым сахарным диабетом и/или артериосклерозом.

28. Способ профилактики или лечения по п.27, который включает в себя подавление инсулиннезависимого сахарного диабета и/или артериосклероза.

29. Способ профилактики или лечения по п.27, который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.

30. Способ профилактики или лечения артериосклероза, который включает в себя введение соединения, представленного формулой (1):

или его фармацевтичски приемлемой соли млекопитающему, где унифицированная доза соединения, представленного формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,5 до 30 мг и суточная доза составляет от 0,5 до 30 мг.

31. Способ профилактики или лечения по п.30, который включает в себя подавление инсулиннезависимого сахарного диабета и/или висцерального ожирения.

32. Способ профилактики или лечения по п.30, который не вызывает никакого индуцирования дисфункции печени.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, онкологии, гастроэнтерологии и клинической фармакологии, и может быть использовано для интубации тонкого кишечника и внутрикишечного введения лекарственных средств и продуктов питания пациентам в раннем послеоперационном периоде после удаления желудка при наличии пищеводно-тонкокишечного анастомоза.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, являющимся производными изоиндолов, а также к композициям, содержащим их, и их применению в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится к замещенным пиразолопиридинам, представляющим собой соединение формулы (I) где: 1) Ar-L-A представляет собой: , где Х2 выбран из N и СН; 2) А представляет собой фенил, необязательно замещенный заместителями в количестве от 1 до 3, выбранных из (С1-С6)алкила, галогенированного (С1-С6)алкила, галогена, ОН, O-(С1-С6)алкила, галогенированного O-(С1-С6)алкила, 8-(С1-С6)алкила, галогенированного 8-(С1-С6)алкила, СООН, N(R8)CO(R9), где R8 представляет Н или (С1-С6)алкил и R9 представляет собой (С1-С6)алкил; при этом в случае, когда А является дизамещенным, два заместителя А совместно с бензольным кольцом образуют бензодиоксольный фрагмент; 3) L выбран из группы, которую составляют: NH-CO-NH, NH-SO2; 4) один из радикалов X, Y и Z выбран из N, а два других радикала Z, Y и Х представляют собой СН; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: где R1 представляет собой водород или C1-7-алкил; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород; R4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород; R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7-алкил; и один из R6, R7 и R8 представляет собой где R10 представляет собой водород, C1-7-алкил; R11 представляет собой водород, C1-7-алкил; один из R12 или R13 представляет собой водород, C1-7-алкил или фтор-С 1-7-алкил; а другой представляет собой неподеленную пару электронов; R14 представляет собой водород, C 1-7-алкил, галоген; R15 представляет собой арил или арил, замещенный 1-3 группами, выбранными из C1-7 -алкила, C1-7-алкокси, галогена, фтор-С1-7 -алкила и фтор-C1-7-алкокси; и n имеет значение 1, 2 или 3; и ко всем их энантиомерам и фармацевтически приемлемьм солям и/или сложным эфирам.
Изобретение относится к молекулярной соли 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]-бензамида, которая выбрана из группы, включающей (D)-тартрат, (L)-тартрат, сукцинат и малонат, а также к фармацевтической композиции на ее основе.

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой W, R, R1, R2 , R3, R4, R5, R6 и R7 принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения, а также к способу получения этих соединений, лекарственному средству на их основе, предназначенному для лечения болезней, на которые может повлиять ингибирование, регулирование и/или модуляция митотического двигательного белка Eg5, к смеси и применению данных соединений для приготовления лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей активное вещество фенофибрат или одно из его производных, при необходимости в ассоциации со вторым активным веществом, в виде таблеток, отличающегося тем, что он включает в себя этап уплотнения активного вещества и эксципиентов сухой грануляцией.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции, обладающей регулирующей липидный обмен активностью, включающей i) от 5 до 60% мас. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), включая его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и амиды, обладающим способностью связывать ER - и ER -эстрогеновые рецепторы, к фармацевтической композиции на их основе, к вариантам применения предлагаемых соединений в изготовлении лекарства и к способу связывания ER - и ER -эстрогеновых рецепторов.

Изобретение относится к лекарственному средству против вируса гепатита С (ВГС), содержащее соединение, представленное следующей общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а также к соединению общей формулы (I) и промежуточному соединению.

Изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к материалу в форме частиц для лечения состояний, при которых требуется регуляция липидного метаболизма, включающему в качестве активных веществ один или несколько фибратов и один или несколько статинов или их фармацевтически приемлемую соль, в носителе, выбранном из группы, состоящей из i) смеси полиэтиленгликоля и полоксамера в соотношении от 2:1 до 3:1 и с последующим распылением на лактозу, ii) глицерилмоностеарата с последующим распыленнием на лактозу или на смесь лактозы и ГПМЦ и iii) полиэтиленгликоля, с последующим распыленнием на Aeroperl.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается применения соединения общей формулы I для получения лекарственного средства для лечения гиперактивности мочевого пузыря и фармацевтической композиции для лечения гиперактивности мочевого пузыря, содержащей соединение формулы I.

Изобретение относится к новым соединениям формул I', I, II, III, IV, V', XCI, CXVI, CXVII (обозначения всех групп приведены в формуле изобретения), которые используют для лечения различных метаболических заболеваний, таких как синдром резистентности к инсулину, диабет, гиперлипидемия, ожирение печени, кахексия, ожирение, атеросклероз и артериосклероз Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, применению этих соединений в качестве биологически активного агента, фармацевтическим композициям на основе указанных соединений и к способу лечения с их использованием.
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано в лечении плоскоклеточного рака кожи без метастазов в региональные лимфатические узлы. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, представляющего собой соединение формулы

Наверх