Модуляция nkg2d

Изобретение относится к способам и композициям для лечения и/или предупреждения аутоиммунного и/или воспалительного заболевания, конкретно, изобретение предоставляет способы лечения для ослабления экспансии и функционирования аутореактивных Т-клеток и/или NK-клеток модуляцией NKG2D. Заявлено применение агента, который снижает лиганд-индуцированную активацию NKG2D лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией у человеческого субъекта, где синдром выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания и отторжения трасплантата, и при котором агент снижает количество NKG2D на поверхности лейкоцитов и содержит антитело, которое связывает NKG2D, или его NKG2D-связывающий фрагмент. Заявленное изобретение обеспечивает лечение или предупреждение синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 17 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Применение агента, который снижает лиганд-индуцированную активацию NKG2D лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией у человеческого субъекта, где синдром выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания и отторжения трасплантата, и при котором агент снижает количество NKG2D на поверхности лейкоцитов и содержит антитело, которое связывает NKG2D, или его NKG2D-связывающий фрагмент.

2. Применение по п.1, в котором снижение лиганд-индуцированной активации NKG2D предусматривает контактирование лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, с агентом.

3. Применение по любому из пп.1 и 2, в котором указанное контактирование приводит, по меньшей мере, к 30%-ному снижению лиганд-индуцированной активации NKG2D.

4. Применение по любому из пп.1-3, в котором указанный агент снижает взаимодействие NKG2D с DAP10.

5. Применение по п.1, в котором указанный агент повышает скорость, при которой поверхностно-клеточный NKG2D интернализуется.

6. Применение по п.1, в котором указанное сокращение количества поверхностно-клеточного NKG2D происходит в условиях, при которых один или несколько из MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 или ULBP4 не могут понизить количество поверхностно-клеточного NKG2D.

7. Применение по п.5, в котором указанное повышение скорости интернализации NKG2D происходит в условиях, при которых один или несколько из MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULPB3 или ULBP4 не могут повысить скорость интернализации NKG2D.

8. Применение по п.1, в котором указанное контактирование ослабляет передачу сигнала посредством комплекса NKG2D-NKG2D-лиганд.

9. Применение по п.1, в котором лейкоциты выбирают из группы, состоящей из NKG2D+CD8+ Т-клеток, NKG2D+CD4+ Т-клеток, NKG2D+гд (NKG2D+γδ) Т-клеток, NKG2D+NK-клеток и макрофагов.

10. Применение по п.1, в котором указанное контактирование приводит к менее чем 10%-ному снижению числа лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, относительно контроля.

11. Применение по п.1, в котором указанный агент содержит антитело, которое связывает NKG2D.

12. Применение по п.11, в котором указанное антитело является моноклональным антителом.

13. Применение по п.12, в котором указанное моноклональное антитело является антителом человека, гуманизированным антителом или химерным антителом.

14. Применение по п.1, в котором экспрессия лиганда NKG2D является повышенной в клетках органа или ткани, пораженных указанным синдромом.

15. Применение по п.1, в котором указанные состояния приводят к уменьшению лимфоцитов, инфильтрирующих орган или ткань, пораженных указанным синдромом.

16. Применение по п.1, в котором указанные состояния приводят к сокращению уровней гамма-интерферона в органе или ткани, пораженных указанным синдромом.

17. Применение по п.1, в котором указанный агент снижает пролиферацию указанных лейкоцитов.

18. Применение по п.1, в котором способ содержит лечение человеческого пациента, диагносцированного как имеющего синдром.

19. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является ревматоидным артритом.

20. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является сахарным диабетом I типа.

21. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является рассеянным склерозом.

22. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является целиакией.

23. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является воспалительным кишечным заболеванием.

24. Применение по п.1, в котором аутоиммунное заболевание является системной красной волчанкой.

25. Применение по п.1, в котором отторжение трансплантата является отторжением трансплантата костного мозга.

26. Набор, содержащий агент, снижающий количество NKG2D на поверхности лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, и содержащий антитело, которое связывает NKG2D или NKG2D-связывающий фрагмент и инструкции для контактирования лейкоцита с агентом в условиях, подходящих для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией лейкоцитов.

27. Набор по п.26, в котором указанные лейкоциты являются лейкоцитами человека, а указанные инструкции предназначены для лечения человеческого пациента, диагносцированного, как имеющего синдром.

28. Набор по любому из пп.26 и 27, в котором агент снижает количество NKG2D на поверхности лейкоцитов.

29. Применение агента, который снижает лиганд-индуцированную активацию NKG2D лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, для приготовления лекарственного средства для лечения и предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией у человеческого субъекта, где синдром выбирают из группы, состоящей из аутоиммунного заболевания и отторжения трасплантата, и при котором агент содержит нуклеиновую кислоту, которая снижает транскрипцию или трансляцию NKG2D-кодирующей нуклеиновой кислоты.

30. Применение по п.29, где нуклеиновая кислота содержит РНКи (RNAi), которая кодируется SEQ ID NO:10.

31. Применение по п.29, где нуклеиновая кислота содержит РНКи (RNAi), которая кодируется SEQ ID NO:11.

32. Применение по п.29, где нуклеиновая кислота содержит РНКи (RNAi), которая кодируется SEQ ID NO: 12.

33. Набор, содержащий агент, который снижает содержание NKG2D на поверхности лейкоцитов, экспрессирующих NKG2D, и содержит нуклеиновую кислоту, которая снижает транскрипцию или трансляцию NKG2D-кодирующей нуклеиновой кислоты, и инструкции для контактирования лейкоцита с агентом при условиях, подходящих для лечения или предупреждения синдрома, ассоциированного с NKG2D-опосредованной активацией лейкоцитов.