Новые производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции

Изобретение относится к соединениям формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, обладающим ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования протеина Tau, и к способам получения соединений. В формуле (I) R5 обозначает арил, арил(С16)алкил; R6 обозначает галоген; R3 означает (С16)алкил, возможно замещенный заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, NH2, азетидина; или моноциклический арил или гетероарил, такой как тиофен и пиридин, возможно замещенные заместителями, выбранными из NO2, CN, (С16)алкокси, (С16)алкила; или CONR1R2, SO2Ra, C(=NH)R1b, COOR1c; R1, R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода, возможно замещенный одним атомом галогена (С16)алкил, моноциклический арил или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О, N, возможно замещенных одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, трифторметила, N(СН3)2; или R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, необязательно включающий гетероатом, такой как N; R1a обозначает арил, возможно замещенный (С16)алкоксилом; R1b обозначает (С16)алкил, возможно замещенный арил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, где заместитель представляет собой (С16)алкоксил; R1c обозначает (С16)алкил, (С26)алкенил; и их фармацевтически приемлемые соли. Технический результат - производные аминоиндазолов в качестве ингибитора киназы. 6 н. и 2 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению производных формулы (I):

или их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибитора киназы.

Объектом изобретения являются применение производных аминоиндазолов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, предназначенных для предупреждения и лечения заболеваний, которые могут возникать в результате анормальной активности киназ, как, например, таковых, принимающих активное участие в нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных осложнениях, черепно-мозговых и позвоночных травмах и периферических невропатиях, ожирении, болезнях обмена веществ, диабете типа II, эссенциальной гипертензии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях, синдроме поликистозных яичников, синдроме Х, иммунодефиците и раке; фармацевтические композиции, содержащие новые производные аминоиндазолов и их фармацевтически приемлемые соли и новые производные аминоиндазолов и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, гетероциклического остатка, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5, R6, независимо друг от друга, выбирают из следующих радикалов: атом галогена, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С16)алкил, (С16)алкоксил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R1, R2, R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2, или R8 и R9, или R10 и R11 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

и когда R3 означает 6-членный азотсодержащий гетероарил, или тиазолил, или имидазолил, или оксазолил, тогда по меньшей мере один из R5, R6 означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)ОR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

В особенности, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)-алкила;

R5 означает арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R6 означает атом галогена, метил, циклопропил, CN, OH, метоксигруппу, трифторметил, этиленил, ацетиленил, трифторметокигруппу, NO2, NH2, N(СН3)2;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R6 означает атом галогена, метил, циклопропил, CN, OH, метоксигруппу, трифторметил, этиленил, ацетиленил, трифторметоксигруппу, NO2, NH2, N(СН3)2;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)-алкила, (С16)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к производным формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает фенил;

R6 означает хлор;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

их изомерам, их смесям, их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также их фармацевтически приемлемым солям.

В вышеприведенных и в нижеследующих определениях (С16)алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и от одной до трех двойных связей, сопряженных или нет, в линейной или разветвленной цепи; алкинильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и 1-3 тройные связи, сопряженные или нет, в линейной или разветвленной цепи; арильные радикалы выбирают среди фенила, нафтила или инденила; гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, возможно содержащими один или несколько гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы и азота, как, в частности, тиазолил, тиенил, пирролил, пиридинил, фурил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, тетразолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изоксадиазолил, изотиадиазолил, изотиазолил, изоксазолил, триазолил, пиразолил, индолил; галоген представляет собой хлор, иод, фтор, бром; полициклоалкильные радикалы выбирают среди адамантила, хинуклидинила, борнанила, норборнанила, борненила, норборненила; гетероарильные радикалы, конденсированные с (С110)циклоалкилом, выбирают среди инданила, изохроманила, хроманила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолила; гетероциклические остатки содержат от одного до двух гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы, азота, и представляют собой, в частности, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил, азетидинил, 2-пиперидон, 3-пиперидон, 4-пиперидон, 2-пирролидон, 3-пирролидон.

Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут находиться в форме изомеров, рацемата, энантиомеров и диастереоизомеров; они, а также их смеси, также составляют часть изобретения.

Из соединений формулы (I), пригодных согласно изобретению, можно назвать следующие соединения:

N-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметил)-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(3,3-диметилбутил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(3-фенилпропил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(циклопропилметил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(циклопентилметил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[3-(метилтио)пропил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(фенилэтил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(циклогексилметил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-пропил-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амингидрат;

6-хлор-N-(4,4,4-трифторбутил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(4-метоксифенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(фенилметил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(4-цианофенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-[(4-хлорфенил)метил]-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(3-метоксифенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[4-(трифторметокси)фенил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-[4-[[[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]амино]метил]фенил]ацетамид;

6-хлор-N-[(3,5-дихлорфенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(4-фторфенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[3-(4-метилфенокси)фенилметил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-[2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил]-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[3,5-бис-(трифторметил)фенил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[3-(трифторметил)фенил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(6-метокси-2-нафталинил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(пентафторфенил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[4-(метилтио)фенил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-[(4-хлор-3-фторфенил)метил]-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(3,3,3-трифторпропил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(3-тиенилметил)-1Н-индазол-3-амин;

N-(бицикло[2,2,1]гепт-5-ен-2-илметил)-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[4-(диметиламино)фенил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-([2,2'-битиофен]-5-илметил)-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[1-(фенилметил)-1Н-имидазол-2-ил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[1-метил-1Н-имидазол-2-ил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(1-метил-1Н-индол-3-ил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(5-метил-2-фуранил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(1Н-пиррол-2-илметил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[(1Н-имидазол-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[(1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(1Н-пиразол-3-илметил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[2-метил-1Н-имидазол-4-ил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[(3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[2-фенил-1Н-имидазол-4-ил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[[5-(4-хлорфенил)-2-фуранил]метил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)метил]-1Н-индазол-3-амин;

4-[5-[[[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]амино]метил]-2-фуранил]бензолсульфонамид;

6-хлор-5-фенил-N-(3-тиенилметил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[[2-фенил-1Н-имидазол-4-ил)метил]-1Н-индазол-3-амин;

этил-2-[[[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]амино]метил]-5-(метилтио)-1Н-имидазол-4-карбоксилат;

6-хлор-5-фенил-N-[[5-[4-(трифторметил)фенил]-2-фуранил]метил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[2-(4-морфолинил)этил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(3,5-дихлорфенил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(2-пропенил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(фенилметил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(4-феноксифенил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-[(4-метоксифенил)метил]мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-[4-(трифторметил)фенил]мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-циклогексилмочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-пропилмочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(4-хлорфенил)мочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевина;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-N'-трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-илмочевина;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-(4-метилфенил)мочевина;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-метилбензолсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]метансульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-2-пропансульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-2,2,2-трифторэтансульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]бензолсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-фторбензолсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-метоксибензолсульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]бензолметансульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-(1,1-диметилэтил)бензолсульфонамид;

N-[4-[[(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амино]сульфонил]фенил]ацетамид;

N-[6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил]-4-метилбензолметансульфонамид;

6-хлор-N-(пентафторфенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(3,4-дифторфенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(2,3,5,6-тетрафторфенил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-5-фенил-N-(2,4,6-трифторфенил)-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(4-фторфенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[3-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[4-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(4-нитрофенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(3-нитрофенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(3-метоксифенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(4-метоксифенил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N,5-дифенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(1-пиридинил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

6-хлор-N-(2-пиридинил)-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

их изомеры, их смеси, их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли;

и, в особенности, следующие соединения:

N-бутил-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин;

3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-иламино)тиофен-2-карбонитрил;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-иламин;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(5-нитропиридин-2-ил)амин;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(6-метоксипиридин-2-ил)амин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-фенилмочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевина;

метиловый эфир 3-[3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)уреидо]пропионовой кислоты;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-изопропилмочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-циклогексилмочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-тиофен-2-илэтил)мочевина;

1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)мочевина;

1-бензил-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-фенетилтиомочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-имидазол-1-илпропил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амид пирролидин-1-карбоновой кислоты;

метиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина;

бензиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;

аллиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;

изобутиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амид пиперидин-1-карбоновой кислоты;

1-(3-азетидин-1-илпропил)-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-хлорпропил)мочевина;

1-(6,7-дифтор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-имидазол-1-ил-пропил)мочевина;

1-(3-аминопропил)-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[4-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бутил]мочевина;

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-пирролидин-1-илэтил)мочевина;

(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амид 2,5-диметилпирролидин-1-карбоновой кислоты;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)ацетамидин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамидин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бензамидин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-карбоксамидин;

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-метоксибензолсульфонамид;

их изомеры, их смеси, их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, гетероциклического остатка, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5, R6, независимо друг от друга, выбирают из следующих радикалов: атом галогена, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С16)алкил, (С16)алкоксил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R1, R2, R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2, или R8 и R9, или R10 и R11 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

и когда R3 означает 6-членный азотсодержащий гетероарил, или тиазолил, или имидазолил, или оксазолил, тогда по меньшей мере один из R5, R6 означает арил, который, в случае необходимости, замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)ОR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

его рацемат, его энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, его таутомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В особенности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R6 означает атом галогена, метил, циклопропил, CN, OH, метоксигруппу, трифторметил, этиленил, ацетиленил, трифторметокигруппу, NO2, NH2, N(СН3)2;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

его рацемат, его энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, его таутомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает фенил;

R6 означает хлор;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

его изомеры, их смеси, его рацемат, его энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также его фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение относится также к применению в качестве лекарственного средства производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, гетероциклического остатка, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5, R6, независимо друг от друга, выбирают из следующих радикалов: атом галогена, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С16)алкил, (С16)алкоксил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R1, R2, R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2, или R8 и R9, или R10 и R11 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

и когда R3 означает 6-членный азотсодержащий гетероарил, или тиазолил, или имидазолил, или оксазолил, тогда по меньшей мере один из R5, R6 означает арил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)ОR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

В особенности, настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственного средства производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, CSNR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает арил, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R6 означает атом галогена, метил, циклопропил, CN, OH, метоксигруппу, трифторметил, этиленил, ацетиленил, трифторметокигруппу, NO2, NH2, N(СН3)2;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, оксогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы;

R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, включающий или нет гетероатом, такой как O, S, N;

их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.

Предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению в качестве лекарственного средства производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:

R3 означает (С16)алкил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, конденсированный с (С110)циклоалкилом арил или гетероарил, гетероциклический остаток, гетероциклоалкил, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, CONR1R2, COOR1, SO2R1, C(=NH)R1, C(=NH)NR1, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)OR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила;

R5 означает фенил;

R6 означает хлор;

R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;

их изомеров, их смесей, их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.

Производные формулы (I) могут быть получены из соответствующих 3-амино-производных формулы (V), в которых азот в положении 1, в случае необходимости, защищен с помощью группы Pr. Pr означает триметилсилилэтоксиметил, тозил, мезил, бензил или группы, известные для защиты группы NH- ароматических гетероциклов, как указываемые в руководстве T.W. GREENE «Protective groups in organic Synthesis», J. Wiley-Interscience Publication (1999).

3-амино-1Н-индазолы формулы (II) могут быть получены путем реакции 2-фторбензонитрила с гидразингидратом или гидразингидрохлоридом при кипячении с обратным холодильником в течение 2-18 часов в спирте типа этанола или н-бутанола (согласно R.F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (15), 2259-2262 (1999)):

Соединения, в которых R5, R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, атом галогена, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С16)алкил, (С16)алкоксил, арил, арил(С16)алкил, гетероарил, гетероарил(С16)алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила; могут быть получены путем реакций, используемых в химии палладия: Suzuki (A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 63, 419-422 (1991)), Stille (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed., 25, 508-524 (1986)), Heck (R.F. HECK, Org. React., 27, 345-390 (1982)), Sonogashira (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 777 (1977)), Buckwald (S.L. BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998)), исходя из соответствующих галогенпроизводных.

Для этого необходимо защищать реакционно-способные функциональные группы. Так, функциональные группы ОН, SH, COOH, NH2 должны быть защищены перед введением в реакцию связывания. Защитные группы вводят согласно любым, известным специалисту способам и, в частности, описанным в руководстве T.W. GREENE «Protective groups in Organic Synthesis», J. Wiley-Interscience Publication (1999). Предпочтительной является защита азота в положении 1 с помощью групп, таких как третбутоксикарбонил, или кремнийсодержащих производных. Предпочтительно выбирают силилированную группу, как третбутилдиметилсилил, триизопропилсилил, которые могут быть удалены с помощью фторанионов или с помощью уксусной кислоты, и, в особенности, триметилсилилэтоксиметил, отщепляемый с помощью тетрабутиламмонийфторида при кипячении с обратным холодильником в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)), или с помощью 2н раствора хлороводорода в метаноле или этаноле при кипячении с обратным холодильником.

Производные, защищенные в положении 1 триметилсилилэтоксиметильной группой, получают путем введения во взаимодействие исходных соединений с триметилсилилэтоксиметилхлоридом в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); M.P. EDWARDS, Tetrahdron, 42, 3723 (1986)).

Точно также, азотсодержащую функциональную группу 1-NH индазола защищают с помощью групп, таких как тозил, карбаматная группа, бензил, или групп силилированных производных. Например, в случае, когда желают осуществить связывание палладия с галогенированным в положении 6 производным, нужно защищать азот в положении 1, как показано ниже (Х=Cl, Br, I):

Удаление защитной группы осуществляют согласно способам, известным специалисту и описанным в руководстве T.W. GREENE «Protective groups in Organic Synthesis», J. Wiley-Interscience Publication (1999). Например, если защитной группой в положении 1 является триметилсилилэтоксиметил, то он может быть удален путем введения во взаимодействие с тетрабутиламмонийфторидом, как показано ниже:

Когда одна из групп R5, R6, участвующая в реакции связывания, используемой в химии палладия, сама содержит реакционно-способную функциональную группу, такую как гидроксил, аминогруппа, тиольная группа, кислотная группа, или, как правило, включает гетероатом, эти последние также необходимо защищать до осуществления связывания с палладием. Так, например, фенольную группу вводят в защищенной форме (как, например, О-бензил), когда исходят из производного, содержащего хлор и защищенный, как указано раньше, азот в положении 1:

Бензильную группу затем удаляют, например, путем обработки триметилсилилиодидом при кипячении с обратным холодильником в ацетонитриле. Защиту также можно осуществлять с помощью триметилсилилэтоксиметильной группы, отщепляемой с помощью тетрабутиламмонийфторида при кипячении с обратным холодильником в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)), или с помощью 2н раствора хлороводорода в метаноле или этаноле при кипячении с обратным холодильником.

Когда R5 и R6, независимо друг от друга, означают арил и атом галогена, арильную группу вводят исходя из связи палладия в положении, занимаемом атомом брома, причем азот в положениях 1 и 3 защищают соответствующим образом. Предпочтительно, Pr означает триметилсилилэтоксиметил и Pr' означает н-бутилкарбоксил, который вместе с азотом образует н-бутиламид. Стадию удаления защитной группы амида осуществляют в присутствии этаноламина при кипячении с обратным холодильником в течение недели в диметилформамиде. Это отщепление также может быть реализовано с помощью хлорида двухвалентного олова в этаноле (R.J. Griffin, J. Chem. Soc. Perkin I, 1811-1819 (1992)), или же с помощью метилата натрия в метаноле (Y. Furukawa, Chem. Pharm. Bull., 16, 1076 (1968)), или с помощью любого другого алкоголята в соответствующем спирте.

Соединения формулы (II) являются исходными соединениями для получения большого разнообразия продуктов, получаемых путем реакции первичной аминогруппы 3-аминоиндазола в случае всех классических реакций этой функциональной группы, таких как алкилирование, ацилирование, реакции с карбонилированными производными с последующим восстановлением, сульфирование, превращение в мочевины или карбаматы, арилирование (реакции Castro или Buchwald) и т.д.

Восстановления аминогрупп производных общей формулы (I), где R3 означает Н, когда Pr означает триметилсилилэтоксиметил, могут быть осуществлены с помощью производных бора, таких как триацетоксиборгидрид натрия, в дихлорметане в присутствии альдегида типа R1CHO в условиях, описанных в руководстве «Organic Reactions», том 59, 1-714 (E. Baxter, A. Reitz), или с помощью других восстановителей, обычно используемых для восстановления иминов, с образованием продуктов, где R3 означает (С16)алкил, арил(С16)алкил, гетероарил(С16)алкил, гетероциклоалкил, циклоалкил, полициклоалкилы, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR1, COOH, C(O)ОR1, -O-C(O)R1, NR1R2, NHC(O)R1, C(O)NR1R2, SR1, S(O)R1, SO2R1, NHSO2R1, SO2NR1R2, C(S)NR1R2, NHC(S)R1, -O-SO2R1, -SO2-O-R1, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы, (С16)алкила.

Реакции конденсации при использовании производных общей формулы (I), где R3 означает Н, с изоцианатами типа OCNR1, в частности, могут быть осуществлены в тетрагидрофуране и согласно примерам, описанным в книге «Comprehensive Organic functionnal Group Transformations», том 6 (Katritzky, Meth-Cohn, Rees, 1995), с образованием продуктов, где R3 означает CONR1R2; R1, R2, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы.

Сульфирование производных общей формулы (I), где R3 означает Н, может быть осуществлено, исходя из сульфонилхлорида типа R1SO2Cl в присутствии основания (в частности, в присутствии третичных аминов, таких как триэтиламин, или ароматических соединений, таких как пиридин) в обычном растворителе, таком как, например, дихлорметан, с образованием продуктов, где R3 означает SO2R1 и R1 означает атом водорода, (С16)алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, причем они сами могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COOалкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы.

Соединение формулы (IV), где Pr означает триметилсилилэтоксиметил, представляет собой 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол, и его получают следующим образом:

3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол

К 2,4 г N-[[5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида, описанного ниже, в 75 см3 диметилформамида добавляют 1,63 см3 этаноламина, затем 2,24 г карбоната калия и кипятят с обратным холодильником в течение недели. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 250 см3 этилацетата и 100 см3 воды. Органическую фазу декантируют и промывают последовательно 2 раза по 100 см3 воды и 75 см3 рассола. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа, 50°С). Полученное сырое масло очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). После высушивания (90 Па, 45°С) получают 0,43 г 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в виде масла желтого цвета.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6, (в м.д.): -0,05 (9Н, с); 0,83 (2Н, т, J=8 Гц); 3,52 (2Н, т, J=8 Гц); 5,49 (2Н, с); 5,75 (2Н, уш. с); от 7,30 до 7,55 (5Н, м); 7,77 (1Н, с); 7,81 (1Н, с).

N-[[5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамид получают следующим образом:

К 2 г N-[[5-бром-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида, описываемого ниже, в 180 см3 диоксана добавляют 821 мг фенилбороновой кислоты, 1,14 г карбоната натрия в 30 см3 дистиллированной воды и, наконец, 347 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, затем выдерживают до возврата температуры к 20°С для добавления 100 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 100 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем декантируют и сушат над сульфатом магния. После фильтрации через фильтр из пористого стекла фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа, 50°С). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). После высушивания (90 Па, 45°С), таким образом, получают 2 г N-[[5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида в виде масла желтого цвета.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6, (в м.д.): -0,05 (9Н, с); 0,85 (2Н, т, J=8 Гц); 0,92 (3Н, т, J=7,5 Гц); 1,63 (2Н, м); 2,38 (2Н, т, J=7,5 Гц); 3,56 (3Н, т, J=8 Гц); 5,70 (2Н, с); от 7,30 до 7,55 (5Н, м); 7,91 (1Н, с); 7,99 (1Н, с); 10,59 (1Н, с уш.).

N-[[5-бром-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]бутанамид получают следующим образом:

К 1 г N-[[6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида, описываемого ниже, в 15 см3 хлороформа добавляют 0,22 см3 пиридина, затем добавляют 0,14 см3 брома. Перемешивают в течение 24 часов при температуре 20°С, после этого добавляют 50 см3 дихлорметана и 50 см3 водного насыщенного раствора сульфата натрия. После перемешивания в течение 10 минут нерастворимую часть удаляют путем фильтрования через стеклянный пористый фильтр и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 20:80 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). После высушивания (90 Па, 45°С) получают 0,94 г N-[[5-бром-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 130°С.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6, (в м.д.): -0,08 (9Н, с); 0,82 (2Н, т, J=8 Гц); 0,95 (3Н, т, J=7,5 Гц); 1,66 (2Н, м); 2,40 (2Н, т, J=7,5 Гц); 3,52 (3Н, т, J=8 Гц); 5,66 (2Н, с); 8,13 (1Н, с); 8,34 (1Н, с); 10,67 (1Н, с уш.).

N-[[6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамид получают следующим образом:

К 606 мг 60%-ного гидрида натрия в 20 см3 диметилформамида добавляют 3 г N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде раствора в 40 см3 диметилформамида. После охлаждения до температуры 5°С добавляют 2,68 см3 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида в 10 см3 диметилформамида. Выдерживают для возврата температуры к 21°С и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную среду затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45°С). Остаток обрабатывают с помощью 200 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Снова промывают 2 раза по 100 см3 дистиллированной воды и с помощью 100 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50°С). После высушивания (90 Па; 50°С) получают 3 г N-[[6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамида в виде масла желтого цвета.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6, (в м.д.): -0,08 (9Н, с); 0,83 (2Н, т уш., J=8 Гц); 0,96 (3Н, т, J=7,5 Гц); 1,67 (2Н, м); 2,40 (2Н, т, J=7,5 Гц); 3,53 (2Н, т, J=8 Гц); 5,66 (2Н, с); 7,16 (1Н, дд, J=9 и 2 Гц); 7,86 (1Н, д, J=2 Гц); 7,88 (1Н, д, J=9 Гц); 10,53 (1Н, массив).

N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид

К 750 мг 3-амино-6-хлор-1Н-индазола в 10 см3 пиридина, после охлаждения реакционной среды до температуры 3°С, добавляют 0,47 см3 бутирилхлорида. Затем выдерживают в течение 14 часов при возврате среды к температуре 19°С. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40°С). Остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата, 50 см3 тетрагидрофурана и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу снова промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды и с помощью 50 см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40°С). После высушивания (90 Па; 45°С) получают 200 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 230°С.

1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6, (в м.д.): 0,98 (3Н, т, J=7 Гц); 1,67 (2Н, м); 2,40 (2Н, т, J=7 Гц); 7,08 (1Н, дд, J=9 и 2 Гц); 7,52 (2Н, д, J=2 Гц); 7,84 (1Н, д, J=9 Гц); 10,39 (1Н, массив); от 12,50 до 13,00 (1Н, массив уш.).

3-амино-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол получают из 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола.

К 108,3 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 4,7 мл метанола добавляют 300 мкл 2н HCl. Реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 150 секунд при температуре 140°С. Выливают в насыщенный раствор КН2РО4 и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают на диоксиде кремния и получают 63,5 мг 3-амино-6-хлор-5-фенил-1Н-индазола.

Соединения формулы (I) выделяют, и они могут быть очищены обычными известными способами, например кристаллизацией, хроматографией или экстракцией.

Соединения формулы (I), в случае необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.

В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей могут быть указаны следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, малеат, изетионат, метансульфонат, метилен-бис-β-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат.

Соединения формулы (I) являются ингибиторами киназы и, таким образом, пригодны для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных осложнений, черепно-мозговых и позвоночных травм и периферических невропатий, ожирения, эссенциальной гипертензии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома поликистозных яичников, синдрома Х, иммунодефицита и рака.

Их активности определяли путем измерения ингибирования фосфорилирования протеина tau в срезах коры головного мозга взрослой крысы.

Срезы коры головного мозга толщиной 300 мкм приготовляли при использовании самцов крыс OFA (Iffa-Credo) в возрасте 8-10 недель, умерщвленных путем декапитации. Их инкубировали в 5 мл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (DMEM), содержащей пируват и глюкозу в концентрации 4,5 г/л, при температуре 37°С в течение 40 минут. Срезы затем промывали 2 раза с помощью среды, распределяли в микропробирки (50 мкл в 500 мкл среды с тестируемыми соединениями или без них) и инкубировали при температуре 37°С при перемешивании. Спустя два часа эксперимент прекращали путем центрифугирования. Срезы лизировали, обрабатывали ультразвуком и центрифугировали с ускорением 18300 g в течение 15 минут при температуре 4°С. Концентрацию протеинов в супернатанте определяли на имеющемся в продаже приборе для количественного определения (ВСА Protein Assay, Pierce), основанного на методе Lowry.

Образцы, предварительно денатурированные в течение 10 минут при температуре 70°С, разделяли на вертикальном геле 4-12% Bis-Tris в присутствии буфера MOPS-SDS и подвергали электроблоттингу на нитроцеллюлозной мембране. Иммуномаркировку осуществляли с помощью моноклонального антитела AD2, которое специфически распознает фосфорилированные эпитопы Ser396/404 протеина tau. Иммунореакционноспособные протеины визуализировали путем добавления второго антитела, направленного против IgG мыши и связанного с пероксидазой, и хемилюминесцентного субстрата. Полученные авторадиограммы, наконец, количественно оценивали с помощью пакета программ «GeneTools» Syngene (GeneGnome, Ozyme) для определения полумаксимальной ингибирующей концентрации (CI50).

Соединения формулы (I) обладают представляющей интерес активностью, и, в частности, некоторые соединения имеют CI50 ниже 100 мкмоль.

Условия анализа продуктов согласно жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS) реализовали в приборе Waters Alliance 2695 для части жидкостной хроматографии и Waters-Micromass Platform II для масс-спектральной части.

Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объема охраны.

Пример А1

N-Бутил-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амин

Стадия 1:

24 мг н-бутиральдегида и 113 мг триацетоксиборгидрида натрия добавляют к раствору 100 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 5 см3 дихлорметана. После выдерживания в течение 3 часов при комнатной температуре реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния (элюирующее средство: этилацетат/гексан (в соотношении 80:20 об./об.)) позволяет получить 21 мг бутил[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]амина (твердое вещество желтого цвета).

Масс-спектр: 432 [M+H]+; время удерживания: 5,26 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 7,83 (1Н, с); 7,73 (1Н, с); 7,35-7,50 (5Н, м); 6,25 (1Н, т, J=6 Гц); 5,49 (2Н, с); 3,52 (2Н, т, J=8 Гц); 3,24 (2Н, м); 1,60 (2Н, м); 1,39 (2Н, м); 0,91 (3Н, т, J=7 Гц); 0,81 (2Н, т, J=8 Гц); -0,07 (9Н, с).

Стадия 2:

0,7 мл 2н HCl добавляют к раствору 21 мг бутил[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]амина в 0,3 см3 метанола. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, в течение 1 часа кипятят с обратным холодильником, затем выпаривают. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме, получая 16 мг N-бутил-6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-амина (твердое вещество желтого цвета).

Масс-спектр: 300 [M+H]+; время удерживания: 4,25 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 7,52 (1Н, с); 7,95 (1Н, с); 7,35-7,50 (5Н, м); 3,30 (2Н, т, J=7 Гц); 1,61 (2Н, м); 1,40 (2Н, м); 0,92 (3Н, т, J=7 Гц).

Пример А2

3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-иламино)тиофен-2-карбонитрил

К 52 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 0,5 мл 1-метил-2-пирролидона (NMP) добавляют 38 мг 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенила, 20 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия-(0) (Pd2dba3), 52 мг 2-циано-3-бромтиофена, 23 мг третбутилата натрия. Реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 3 минут при температуре 140°С. После обычных обработок сырой продукт обрабатывают с помощью 2н раствора хлороводорода в метаноле, получая, после очистки, 8,4 мг 3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-иламино)тиофен-2-карбонитрила.

Масс-спектр: 351 [M+H]+; время удерживания: 4,19 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 7,40 (1Н, м); 7,48 (3Н, м); 7,53 (3Н, м); 7,81 (1Н, с); 8,09 (1Н, с); 8,27 (1Н, д, J=5,5 Гц); 8,91 (2Н, с).

Примеры А3 - А5

Соединения нижеуказанных примеров получают по эквивалентной методике согласно примеру А2.

Название Исходный продукт Время удерживания/[M+H]+ ЯМР (ДМСО-d6)а)
А3 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-иламин 2-бромпиридин 2,89/321 7,07 м.д. (1Н, уш.); от 7,36 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,55 м.д. (1Н, уш.); 7,67 м.д. (1Н, с); 7,87 м.д. (с, 1Н); 7,95 (1Н, уш.); 8,21 м.д. (1Н, уш.) в СН3ОD
А4 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(5-нитропиридин-2-ил)амин 2-бром-5-нитропиридин 4,58/366 От 7,42 м.д. до 7,52 м.д. (5Н, м); 7,63 м.д. (1Н с); 7,65 м.д. (1Н, с); 7,94 м.д. (1Н, д, J=9 Гц); 8,43 м.д. (1Н, дд, J=2,5-9 Гц); 9,13 м.д. (1Н, д, J=2,5 Гц); 7,77 м.д. (1Н, с уш.); 9,55 м.д. (1Н, с уш.)
А5 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(6-метоксипиридин-2-ил)-
амин
2-бром-6-метоксипиридин 3,87 м.д. (3Н, с); 6,31 м.д. (1Н, д, J=7,5 Гц,); 7,36 м.д. (1Н, д. уш., J=7,5 Гц,); от 7,35 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,36 м.д. (1Н, т, J=7,5 Гц,); 7,54 м.д. (1Н, с); 7,69 м.д. (1Н, с уш.) в CDCl3
а): если не указано иное;

Пример В1

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-фенилмочевина

Стадия 1:

39 мкл фенилизоцианата добавляют к раствору 102,2 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 2,5 см3 тетрагидрофурана. Реакционную среду перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем выпаривают. Очистка сырого продукта хроматографией на диоксиде кремния (элюирующее средство: дихлорметан/ацетон (в соотношении 98:2 об./об.)) позволяет получить 122,5 мг 1-[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-3-фенилмочевины (бесцветное твердое вещество).

Масс-спектр: 493 [M+H]+; время удерживания: 6,02 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 9,89 (1Н, с уш.); 9,86 (1Н, с уш.); 8,20 (1Н, с); 8,07 (1Н, с); 7,35-7,50 (5Н, м); 5,81 (2Н, с); 3,66 (2Н, т, J=8 Гц); 0,92 (2Н, т, J=8 Гц); -0,12 (9Н, с).

Стадия 2:

1 мл 2н HCl добавляют к раствору 106 мг 1-[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-3-фенилмочевины в 12 см3 метанола. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, затем выпаривают. Полученное твердое вещество высушивают в вакууме, получая 82 мг N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-N'-фенилмочевины (бесцветное твердое вещество).

Масс-спектр: 363 [M+H]+; время удерживания: 5,15 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 12,64 (1Н, с уш.); 9,70 (1Н, с уш.); 9,59 (1Н, с уш.); 8,07 (1Н, с); 7,64 (1Н, с); 7,50 (7Н, м); 7,30 (2Н, м); 7,00 (1Н, м).

Пример В2

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)мочевина

К 80 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 1 мл тетрагидрофурана добавляют 36,4 мг 4-этоксифенилизоцианата. Нагревают при температуре 50°С в течение 1 часа, затем гидролизуют в насыщенном растворе КН2РО4 и экстрагируют дихлорметаном. После высушивания и выпаривания сырой продукт очищают хроматографией на диоксиде кремния при использовании смеси этилацетата и гексана. Из полученного продукта удаляют защитную группу путем кипячения с обратным холодильником в течение 3 часов в 2 мл смеси метанола и 2н HCl в соотношении 1:1. Получают 62,5 мг 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)мочевины.

Масс-спектр: 407 [M+H]+; время удерживания: 4,36 минут.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 1,3 (1Н, т, J=7 Гц); 3,98 (2Н, кв., J=7 Гц); 6,87 и 7,36 (4Н, АА'-ВВ'); 7,36-7,50 (5Н, м); 7,63 (1Н, с); 8,08 (1Н, с); 9,53 (2Н, с); 12,53 (1Н, с).

Примеры В3-В13

Продукты В3-В13 получают по эквивалентной для получения продукта В2 методике.

Название Исходный продукт Время удерживания/ [M+H]+ ЯМР (ДМСО-d6)
В3 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(3,4-дихлорфенил)мочевина 3,4-дихлор-фенилизоцианат 4,75/407[M-H] От 7,38 м.д. до 7,48 м.д. (6Н, м); 7,53 м.д. (1Н, д, J=8,5 Гц); 7,66 м.д. (1Н, с); 7,90 м.д. (1Н, д, J=2,5 Гц); 8,01 м.д. (1Н, с); 9,70 м.д. (1Н, с); 9,84 м.д. (1Н, с); 12,72 м.д. (1Н, с уш.)
В4 метиловый эфир 3-[3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)уреидо]пропионовой кислоты фенетилизоцианат 3,71/373 2,56 м.д. (2Н, т, J=6,5 Гц); 3,44 м.д. (2Н, м); 3,61 м.д. (3Н, с); от 7,36 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,58 м.д. (1Н, с); 7,81 м.д. (1Н, уш.); 8,08 м.д. (1Н, с); 9,48 м.д. (1Н, с); 12,52 м.д. (1Н, с уш.)
В5 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)мочевина 4-диметиламинофенил-изоцианат 3,26/406 3,10 м.д. (6Н, с); от 7,38 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,64 м.д. (4Н, уш.); 7,66 м.д. (1Н, с); 8,03 м.д. (1Н, с); 9,70 м.д. (1Н, с); 9,95 м.д. (1Н, с); 12,72 м.д. (1Н, с уш.)
В6 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-изопропилмочевина изопропилизоцианат 3,95/329 1,16 м.д. (6Н, д, J=6,5 Гц); 3,85 м.д. (1Н, м); от 7,38 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,58 м.д. (1Н уш.); 7,60 м.д. (1Н, с); 8,10 м.д. (1Н, с); 9,36 м.д. (1Н, с); 12,48 м.д. (1Н с уш.)
В7 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-циклогексилмочевина циклогексилизоцианат 4,37/369 От 1,3 м.д. до 1,9 м.д. (10Н, м); 3,58 м.д. (1Н, м); от 7,38 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,57 м.д. (1Н, с); 7,68 м.д. (1Н, д уш., J=5,5 Гц,); 8,10 м.д. (1Н, с); 9,38 м.д. (1Н, с); 12,48 м.д. (1Н, с уш.)
В8 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевина 3-трифтор-метилфенилизоцианат 4,61/431 7,34 м.д. (1Н, д уш., J=8 Гц); от 7,38 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,53 м.д. (1Н, т, J=8 Гц); 7,66 м.д. (1Н, с); 7,69 м.д. (1Н, д уш., J=8 Гц);7,98 м.д. (1Н, с уш.); 8,03 м.д. (1Н, с); 9,71 м.д. (1Н, с); 9,96 м.д. (1Н, с); 12,76 м.д. (1Н, с уш.)
В9 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-тиофен-2-ил-этил)мочевина 2-тиофен-2-илэтилизоциа-
нат
4,2/397 3,02 м.д. (2Н, т, J=7 Гц); 3,46 м.д. (2Н, м); 6,92 м.д. (1Н, дд, J=1,5-3,5 Гц,); 6,95 м.д. (1Н, дд, J=3,5-5 Гц); 7,32 м.д. (1Н, дд, J=1,5-5 Гц); от 7,37 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,58 м.д. (1Н, с); 7,80 м.д. (1Н, т уш., J=6 Гц); 8,08 м.д. (1Н, с); 9,50 м.д. (1Н, с); 12,48 м.д. (1Н, с уш.)
В10 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-моче-
вина
1-бензо[1,3]диоксол-5-изоцианат 4,19/407 5,97 м.д. (2Н, с); 6,81 м.д. (1Н, дд, J=2,5-8,5 Гц); 6,84 м.д. (1Н, д, J=8,5 Гц); 7,22 м.д. (1Н, д, J=2,5 Гц); от 7,35 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,65 м.д. (1Н, с); 8,05 м.д. (1Н, с); 9,56 м.д. (1Н, с); 9,6 м.д. (1Н, с); 12,65 м.д. (1Н, с уш.)
В11 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)моче-вина 3,5-диметилизоксазол-4-
изоцианат
3,76/382 2,13 м.д. (3Н, с); 2,29 м.д. (3Н, с); от 7,36 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,64 м.д. (1Н, с); 8,03 м.д. (1Н, с); 8,75 м.д. (1Н, с); 9,74 м.д. (1Н, с); 12,68 м.д. (1Н, с уш.)
В12 1-бензил-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина бензилизоцианат 4,2/377 4,43 м.д. (2Н, д, J=6 Гц); от 7,20 м.д. до 7,50 м.д. (10Н, м); 7,58 м.д. (1Н, с); 8,10 м.д. (1Н с уш.); 9,57 м.д. (1Н, с); 12,50 м.д. (1Н, с)
В13 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-фенетилтиомочевина фенетилтиоизоцианат 2,96 м.д. (2Н, т, J=7,0 Гц); 3,86 м.д. (2Н, дт, J=5,5 и 7,0 Гц); от 7,15 м.д. до 7,35 м.д. (5Н, м); от 7,35 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,64 м.д. (1Н, с); 8,37 м.д. (1Н, с); 10,14 м.д. (1Н, т, J=5,5 Гц); 10,97 м.д. (1Н, с); 12,73 м.д. (1Н, с уш.)

Пример С1

1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина

Стадия 1:

к 387,8 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 2 мл дихлорметана добавляют последовательно 62 мкл пиридина и 125 мкл этилхлорформиата. По истечении 75 минут реакция заканчивается. После гидролиза, экстракции и выпаривания получают 571 мг сырого карбамата: этилового эфира (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты.

Стадия 2:

к 106 мг вышеполученного карбамата в 2,5 мл трифтортолуола добавляют 377 мг 3-аминопропил-1-метилпиперазина и реакцию проводят под воздействием микроволнового излучения в течение 20 минут при температуре 200°С. После очистки с помощью препаративной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ацетонитрил/буфер, рН 9) получают 60 мг 1-[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-3-[3-(4-метилпипериазин-1-ил)пропил]мочевины.

Стадия 3:

вышеполученное соединение обрабатывают с помощью 2 мл смеси метанола и 2н HCl в соотношении 1:1 и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 1,63 (2Н, м); 2,18 (3Н, с); 2,33 (10Н, м); 3,21 (2Н, м); 7,36-7,48 (5Н, м); 7,58 (1Н, с); 7,66 (1Н, т, J=5,5 Гц); 8,08 (1Н, с); 9,37 (1Н, с); 12,70 (1Н, с).

Примеры С2 - С19

Продукты С2-С19 получают по эквивалентной для получения продукта С1 методике.

Название Исходный продукт Время удерживания/[M+H]+ ЯМР (ДМСО-d6)
С2 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-имидазол-1-илпропил)
мочевина
3-имидазолпропил-1-
амин
3/395 2,05 м.д. (2Н, м); 3,24 м.д. (2Н, м); 4,25 м.д. (2Н, т, J=6 Гц); от 7,38 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,61 м.д. (1Н, с); 7,69 м.д. (1Н, с уш.); 7,76 м.д. (1Н, д, J=5,5 Гц); 7,83 м.д. (1Н, с уш.); 8,08 м.д. (1Н, с); 9,19 м.д. (1Н, с); 9,53 м.д. (1Н, с); 12,53 м.д. (1Н, с уш.)
С4 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина Этаноламин 3,36/331 3,27 м.д. (2Н, м); 3,49 м.д. (2Н, т, J=6,5 Гц); от 7,38 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,59 м.д. (1Н, с); 7,83 м.д. (1Н, уш.); 8,10 м.д. (1Н, с); 9,49 м.д. (1Н, с); 12,50 м.д. (1Н, с уш.)
С5 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]мочевина (4-метилпиперазин-1-ил)
пропиламин
2,52/427
С6 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-амид пирролидин-1-карбоновой кислоты Пирролидин 4/340 1,84 м.д. (4Н, м); 3,37 м.д. (4Н, м); от 7,37 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,61 м.д. (1Н, с); 7,72 м.д. (1Н, с); 8,80 м.д. (1Н, с); 12,62 м.д. (1Н, с)
С7 метиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты метилхлорформиат 4,1/302 3,66 м.д. (3Н, с); от 7,33 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,65 м.д. (1Н, с); 7,78 м.д. (1Н, с); 10,1 м.д. (1Н, с); 12,80 м.д. (1Н, с)
С8 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина гидроксид аммония 3,39/287 6,89 м.д. (2Н, с уш.); от 7,37 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,59 м.д. (1Н, с); 8,09 м.д. (1Н, с); 9,37 м.д. (1Н, с); 12,51 м.д. (1Н, с уш.)
С9 бензиловый эфир(6-хлор-5-фенил-1Н-
индазол-3-ил)карбаминовой кислоты
бензилхлорформиат 4,5/378 5,14 м.д. (2Н, с); от 7,29 м.д. до 7,49 м.д. (10Н, м); 7,65 м.д. (1Н, с); 7,76 м.д. (1Н, с); 10,08 м.д. (1Н, с уш.); 10,77 м.д. (1Н, с уш.)
С10 аллиловый эфир(6-хлор-5-фенил-1Н-
индазол-3-ил)карбаминовой кислоты
аллилхлорформиат 4,4/328 4,61 м.д. (2Н, д уш., J=5 Гц); 5,21 м.д. (2Н, д уш., J=11 Гц); 5,34 м.д. (1Н, д уш., J=17,5 Гц); 5,96 м.д. (1Н, м); от 7,39 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,65 м.д. (1Н, с); 7,78 м.д. (1Н, с); 10,06 м.д. (1Н, с уш.); 12,76 м.д. (1Н, с уш.)
С11 изобутиловый эфир (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты изобутилхлорформиат 4,55/344 0,90 м.д. (6Н, д, J=6,5 Гц); 1,90 м.д. (1Н, м); 3,86 м.д. (2Н, д, J=6,5 Гц); от 7,38 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,66 м.д. (1Н, с); 7,79 м.д. (1Н, с); 9,93 м.д. (1Н, с уш.); 12,93 м.д. (1Н, с уш.)
С12 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амид пиперидин-1-карбоновой кислоты пиперидин 3,92/355 1,40 м.д. (4Н, м); 1,60 м.д. (2Н, м); 3,43 м.д. (4Н, м); от 7,37 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,61 м.д. (1Н, с); 7,62 м.д. (1Н, с); 9,07 м.д. (1Н, с); 12,62 м.д. (1Н, с)
С13 1-(3-азетидин-1-ил-пропил)-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина азетидин (двойное присоединение) 1,50 м.д. (2Н, м); 2,02 м.д. (1Н, м); 3,20 м.д. (2Н, м); 2,54 м.д. (2Н, masqué); 3,27 м.д. (4Н, mascqué); от 7,35 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,59 м.д. (1Н, с); 7,72 м.д. (1Н, т уш., J=6 Гц); 8,09 м.д. (1Н, с); 9,44 м.д. (1Н, с); 12,50 м.д. (1Н, с)
С14 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-хлорпропил)мочевина азетидин (раскрытие, HCl) 4,26/363 1,94 м.д. (2Н, м); 3,30 м.д. (2Н, masqué); 3,60 м.д. (2Н, т, J=6,5 Гц); от 7,38 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,58 м.д. (1Н, с); 7,60 м.д. (1Н, т уш., J=6 Гц); 8,07 м.д. (1Н, с); 9,40 м.д. (1Н, с); 12,41 м.д. (1Н, с)
С15 1-(6,7-дифтор-5-фенил-1Н-
индазол-3-ил)-3-(3-имидазол-1-илпропил)
мочевина
3-имидазол-1-илпропил
амин
1,94 м.д. (2Н, м); 3,18 м.д. (2Н, кв., J=6,5 Гц); 4,02 м.д. (2Н, т, J=6,5 Гц); 6,89 м.д. (1Н, с); 7,21 м.д. (1Н, с); 7,42 м.д. (1Н, т уш., J=7,5 Гц); 7,50 м.д. (2Н, т уш., J=7,5 Гц); 7,55 м.д. (1Н, д уш., J=7,5 Гц); 7,65 м.д. (1Н, с); 7,73 м.д. (1Н, т уш., J=6,5 Гц); 8,05 м.д. (1Н, д, J=6,0 Гц); 9,58 м.д. (1Н, с)
С16 1-(3-аминопропил)-3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)мочевина 3-аминопропиламин 2,74/344 1,77 м.д. (2Н, м); 2,81 м.д. (2Н, м); 3,28 м.д. (2Н, м); от 7,38 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,60 м.д. (1Н, с); 7,81 м.д. (3Н, м); 8,08 м.д. (1Н, с); 9,54 м.д. (1Н, с); 12,54 м.д. (1Н, с уш.)
С17 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-[4-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бутил]мочевина 4-(4-пиридин-3-илимидазол-1-ил)бутиламин 2,95/486 1,51 м.д. (2Н, м); 1,90 м.д. (2Н, м); 3,26 м.д. (2Н, м); 4,23 м.д. (2Н, т, J=7 Гц); от 7,37 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,58 м.д. (1Н, с); 7,75 м.д. (2Н, м); 8,08 м.д. (1Н, с); 8,37 м.д. (1Н, д, J=2 Гц); 8,47 м.д. (1Н, м); 8,69 м.д. (1Н, дд, J=1,5-5 Гц); 9,00 м.д. (1Н, с уш.); 9,12 м.д. (1Н, д, J=2 Гц); 9,48 м.д. (1Н, с); 12,40 м.д. (1Н, с уш.)
С18 1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(2-пирролидин-1-илэтил)
мочевина
(2-пирролидин-1-илэтил)
амин
2,8/384 1,83 м.д. (2Н, м); 1,99 м.д. (2Н, м); 3,03 м.д. (2Н, м); 3,28 м.д. (2Н, м); 3,56 м.д. (4Н, masqué); от 7,36 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,61 м.д. (1Н, с); 7,80 м.д. (1Н, т уш., J=5,5 Гц); 8,08 м.д. (1Н, с); 9,65 м.д. (1Н, с); 10,02 м.д. (1Н, с уш.); 12,62 м.д. (1Н, с уш.)
С19 (6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)амид 2,5-диметилпирролидин-1-
карбоновой кислоты
2,5-диметилпирролидин 4,08/369 1,10 и 1,21 м.д. (6Н, д, J=7 Гц); 1,50 и 1,61 м.д. (2Н, м); 1,99 и 2,12 м.д. (2Н, м); 4,03 и 4,15 м.д. (2Н, м); от 7,36 м.д. до 7,49 м.д. (5Н, м); 7,60 м.д. (1Н, с); 7,67 и 7,69 м.д. (1Н, с); 8,52 и 8,66 м.д. (1Н, с); 12,60 м.д. (1Н, с уш.)

Пример D1

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)ацетамидин

К 50 мг 3-амино-6-хлор-5-фенил-1Н-индазола в 3 мл ацетонитрила и 12 мг уксусной кислоты добавляют 33 мг метилацетилимидата. Реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового излучения в течение 5 минут при температуре 180°С. После обычных обработок и очистки на диоксиде кремния получают 35 мг N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)ацетамидина.

Примеры D2 - D4

Нижеуказанные продукты получают по эквивалентной для получения продукта D1 методике.

Название Исходный продукт Время удерживания/[M+H]+ ЯМР (ДМСО-d6)
D2 1N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-6-метоксипиразин-2-
карбоксамидин
6-метоксипиразин-2-этоксиимидат 3,61/379 4,08 м.д. (3Н, с); от 7,40 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,68 м.д. (1Н, с); 7,93 м.д. (1Н, с); 8,24 м.д. (1Н, с уш.); 8,43 м.д. (1Н, с); 8,69 м.д. (1Н, с уш.); 9,27 м.д. (1Н, с); 12,80 м.д. (1Н, с)
D3 N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бензамидин фенилэтоксиимидат 3,42/347 От 7,36 м.д. до 7,50 м.д. (8Н, м); 7,64 м.д. (1Н, с); 7,80 м.д. (1Н, с); 8,12 м.д. (2Н, м); 8,24 м.д. (1Н, с уш.); 8,76 м.д. (1Н, с уш.); 8,76 м.д. (1Н, с уш.); 12,60 м.д. (1Н, с уш.)
D4 N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-карбоксамидин пиридил-2-этоксиимидат От 7,35 м.д. до 7,50 м.д. (5Н, м); 7,54 м.д. (1Н, дд, J=5,0 и 7,5); 7,67 м.д. (1Н, с); 7,87 м.д. (1Н, с); 7,94 м.д. (1Н, дт, J=1,5 и 7,5 Гц); 8,30 м.д. (1Н, с уш.); 8,58 м.д. (1Н, д, J=7,5 Гц); 8,64 м.д. (1Н, с уш.); 8,58 м.д. (1Н, дд, J=1,5 и 5,0 Гц); 12,70 м.д. (1Н, с уш.)

Пример Е1

N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-метоксибензолсульфонамид

Стадия 1:

0,236 см3 пиридина и 26,5 мг 3-метоксифенилсульфонилхлорида добавляют к раствору 54,1 мг 3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазола в 2 см3 дихлорметана. Реакционную среду перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре, затем выпаривают. Очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле (элюиующее средство: дихлорметан/ацетон (в соотношении 98:2 об./об.)) позволяет получить 70 мг 1N-[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-3-метоксибензолсульфонамида (бесцветная пена).

Масс-спектр: 546 [M+H]+; время удерживания: 4,24 минуты.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 7,37 (1Н, с); 7,58 (1Н, с); 7,30-7,55 (8Н, м); 7,17 (1Н, дд); 5,63 (2Н, с); 3,74 (3Н, с); 3,38 (2Н, т, J=8 Гц); 0,74 (2Н, т, J=8 Гц); -0,12 (9Н, с).

Стадия 2:

1 см3 2н HCl добавляют к раствору 10,8 мг 1N-[6-хлор-5-фенил-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-индазол-3-ил]-3-метоксибензолсульфонамида в 1 см3 метанола. Реакционную среду перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов, кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем выпаривают.Полученное твердое вещество высушивают в вакууме, получая 8 мг N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-метоксибензолсульфонамида (бесцветное твердое вещество).

Масс-спектр: 414 [M+H]+; время удерживания: 4,04 минуты.

1Н-ЯМР [ДМСО-d6], δ, м.д.: 12,90 (1Н, с уш.); 10,74 (1Н, с уш.); 7,67 (1Н, с); 7,31-7,56 (10Н, с); 7,20 (1Н, дд); 3,77 (3Н, с).

Фармацевтические композиции согласно изобретению образованы соединением формулы (I) или солью такого соединения, в чистом состоянии или в виде композиции, в которой оно ассоциировано с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, ректально или локально.

В качестве твердых композиций для введения перорально могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции также могут включать вещества, отличные от разбавителей, например одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать вещества, отличные от разбавителей, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой предпочтительно водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в особенности оливковое масло, пригодные для инъекций органические сложные эфиры, как, например, этилолеат, или другие приемлемые органические растворители. Эти композиции также могут содержать добавки, в частности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизация может быть осуществлена несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, путем включения в композицию стерилизующих агентов, путем облучения или путем нагревания. Они также могут быть получены в виде твердых стерильных композиций, которые в момент употребления могут быть растворены в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.

Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композициями для локального применения могут быть, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десны, капли в нос или аэрозоли.

Объектом изобретения являются аминоиндазолы формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, используемые для получения фармацевтических композиций, предназначенных для предупреждения и лечения заболеваний, которые могут возникать в результате анормальной активности киназ, например киназ, принимающих участие в нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных осложнениях, черепно-мозговых и позвоночных травмах и периферических невропатиях, ожирении, болезнях обмена веществ, диабете типа II, эссенциальной гипертензии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях, синдроме поликистозных яичников, синдроме Х, иммунодефиците и раке.

В качестве анормальной активности киназы можно назвать, например, таковую Р13К, AkT, GSK3-β, CDK's...

В терапии человека соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения и/или предупреждения нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных осложнений, черепно-мозговых и позвоночных травм и периферических невропатиий, ожирения, болезней обмена веществ, диабета типа II, эссенциальной гипертензии, атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, синдрома поликистозных яичников, синдрома Х, иммунодефицита и рака.

Дозы зависят от искомого эффекта, продолжительности лечения и используемого пути введения; они обычно составляют от 5 мг до 1000 мг в сутки перорально для взрослого с разовыми дозами от 1 мг до 250 мг активного вещества.

В общем, врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, присущих пациенту.

Следующие примеры иллюстрируют композиции согласно изобретению.

ПРИМЕР А

Приготовляют, согласно обычной методике, желатиновые капсулы с дозами 50 мг действующего начала, имеющие следующий состав:

соединение формулы (I) 50 мг
целлюлоза 18 мг
лактоза 55 мг
гель кремниевой кислоты 1 мг
натриевая соль карбоксиметилкрахмала 10 мг
тальк 10 мг
стеарат магния 1 мг

ПРИМЕР В

Приготовляют, согласно обычной методике, таблетки с дозами 50 мг действующего начала, имеющие следующий состав:

соединение формулы (I) 50 мг
лактоза 104 мг
целлюлоза 40 мг
перистон 10 мг
натриевая соль карбоксиметилкрахмала 22 мг
тальк 10 мг
стеарат магния 2 мг
гель кремниевой кислоты 2 мг
смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина,
диоксида титана (72-3,5-24,5), достаточное количество для 1 таблетки, покрытой тонкой пленкой, с конечной массой
245 мг

ПРИМЕР С

Готовят раствор для инъекций, содержащий 10 мг активного продукта, следующего состава:

соединение формулы (I) 10 мг
бензойная кислота 80 мг
бензиловый спирт 0,06 мл
бензоат натрия 80 мг
этанол, 95%-ный 0,4 мл
гидроксид натрия 24 мг
пропиленгликоль 1,6 мл
вода до общего объема 4 мл

Настоящее изобретение относится также к способу предупреждения и лечения заболеваний, в случае которых происходит фосфорилирование протеина Tau, путем введения соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.

1. Соединения формулы (I)

в которой R5 обозначает арил, арил(С16)алкил;
R6 обозначает галоген;
R3 означает (С16)алкил, возможно замещенный заместителями, выбираемыми из галогена, ОН, NH2, азетидина; или моноциклический арил или гетероарил, такой как тиофен и пиридин, возможно замещенные заместителями, выбранными из NO2, CN, (С16)алкокси, (С16)алкила; или CONR1R2, SO2Ra, С(=NH)R1b, COOR1c;
R1, R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода, возможно замещенный одним атомом галогена (С16)алкил, моноциклический арил или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О, N, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, трифторметила, N(СН3)2; или
R1 и R2 могут образовывать 5- или 6-членный цикл, необязательно включающий гетероатом, такой как N;
R1a обозначает арил, возможно замещенный (С16)алкоксилом;
R1b обозначает (С16)алкил, возможно замещенный арил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 атома N, где заместитель представляет собой (С16)алкоксил;
R1c обозначает (С16)алкил, (С26)алкенил;
и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что его выбирают из группы, состоящей из:
N-бутил-6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-амина;
3-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-иламино)тиофен-2-карбонитрила;
(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)пиридин-2-иламина;
(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-(5-нитропиридин-2-ил)амина;
(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-(6-метоксипиридин-2-ил)амина;
N-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-N'-фенилмочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(4-этоксифенил)мочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-3-(3,4-дихлорфенил)мочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-3-(4-диметиламинофенил)мочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-3-изопропилмочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3-трифторметилфенил)мочевины;
1-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)мочевины;
(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)амида пирролидин-1-карбоновой кислоты;
метилового эфира(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;
(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)мочевины;
аллилового эфира(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;
изобутилового эфира(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)карбаминовой кислоты;
(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)амида пиперидин-1-карбоновой кислоты;
1-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)-3-(3-хлорпропил) мочевины;
N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)ацетамидина;
N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-6-метоксипиразин-2-карбоксамидина;
N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бензамидина;
N-(6-хлор-5-фенил-1H-индазол-3-ил)пиридин-2-карбоксамидина;
N-(6-хлор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)-3-метоксибензолсульфонамида;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по любому из пп.1 или 2, используемое для получения лекарственного средства, ингибирующего фосфорилирование протеина Таu.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении протеина Таu, отличающаяся тем, что она содержит, в фармацевтически приемлемой среде, соединение по любому из пп.1 и 2.

5. Способ получения соединений формулы (I), таких как указанные в п.1, и где R3 означает (С16)алкил, и R1 обозначает (С16)алкил исходя из производного формулы (I), где R3 означает Н, производного R1CHO и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане.

6. Способ получения соединений формулы (I), таких как указанные в п.1, и где R3 означает CONR1R2; R1, R2, независимо друг от друга, обозначают атом водорода, возможно замещенный одним атомом галогена (С16)алкил, моноциклический арил или моноциклический 5- или 6-членный гетероарил, включающий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О, N, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С16)алкила, (С16)алкоксила, трифторметила; исходя из OCNR1 и производного формулы (I), где R3 означает Н, в тетрагидрофуране.

7. Способ получения соединений формулы (I), таких как указанные в п.1, и где R3 означает SO2R1, и R1 обозначает моноциклический арил, возможно замещенный (С16)алкоксилом; исходя из сульфонилхлорида R1SO2Cl и производного формулы (I), где R3 означает Н, в дихлорметане в присутствии основания.

8. Соединения, выбранные из группы, состоящие из:
3-амино-5-фенил-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол;
N-[[5-фенил-6-хлор-1-[(2-метилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамид;
N-[[5-бром-6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамид;
N-[[6-хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]индазол-3-ил]]бутанамид,
в качестве промежуточных продуктов для использования в способе по любому из пп.5-7.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензоиндазола формулы I, где радикалы А1, А2 , A3, R1, R2, R3, R4 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к применению этих соединений для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования 2-подвида рецептора ГАМКА, и содержащем их фармацевтической композиции.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов продукции цитокинов, таких как ФНО (фактор некроза опухолей) и различные члены семейства интерлейкинов(ИЛ), а также свойствами ингибиторов киназ, в частности киназы р38 .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается замещенных 2-[2-(3-оксоморфолин-4-ил)этилтио]бензимидазолов общей формулы где R1, R2, R 3, R4, R5 - одинаковые или различные: Н, низшие алкилы или алкоксигруппы.

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармакологически приемлемой соли, сольвату, гидрату. .

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 - С1-8алкил; R2 - пиридинил, необязательно замещенный С1-8алкилом, хинолил или изохинолил; R3- водород или С1-8алкилкарбонил;R 4 обозначает группу формулы G-L1-(CRR')n-, в которой n - целое число от 0 до 3; R и R' независимо выбраны из группы, включающей атомы водорода и низш.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которойR1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcR d, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R 1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, С1-6 алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R 6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо; Ra представляет собой галогено, C1-3алкильную группу или С1-3алкоксигруппу;m равен 0, 1, 2 или 3;R2 представляет собой C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;n равен 0, 1, 2 или 3;R3 представляет собой а) группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой СО или SO2, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный С1-3алкильной группой;и R7 и R8 независимо представляют собой: C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;С3-15 циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;(С3-15циклоалкил)С 1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;группу -(СН2) r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;группу -(CH2 )tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;или R7 представляет собой Н, а R8 является таким, как определено выше;или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;R4 представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C1-6алкильную группу, C 1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6 алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано; Z представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, С1-3 алкилсульфонил, C1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил иW представляет собой гидрокси, фторо, C 1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом; за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.
Наверх