Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3



Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3
Изотопно-меченые производные хинолина, выступающие в качестве лигандов аденозинового рецептора a3

Владельцы патента RU 2379290:

САНОФИ-АВЕНТИС (FR)

Данное изобретение относится к соединению с общей формулой (I)

и его изомерам, где R1 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, опционально замещенную одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, С1-4 алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена; R2 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, опционально замещенную метилендиоксигруппой, или одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, или С1-4 алкокси-, гидрокси-, трифторметил- или цианогруппой с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена, а также к способу его получения. Также изобретение относится к новым интермедиатам с общей формулой (II) и их получению. Технический результат: получены и описаны радиолиганды А3 антагонистического действия, меченного изотопами йода с массовым числом 125, которые обладают высокой специфической активностью. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил.

 

Данное изобретение относится к лигандам аденозинового рецептора А3, меченным изотопами йода с массовым числом 125, преимущественно к антагонистам и их изомерам, к экспериментальному материалу, их содержащему, к способу получения соединений с общей формулой (I)

и их изомеров, к новым интермедиатам с общей формулой (II)

и их получению.

Аденозин представляет собой хорошо известный компонент некоторых эндогенных молекул (АТФ, НАД+, нуклеиновых кислот). Кроме того, он играет важную регуляторную роль во многих физиологических процессах. Влияние аденозина на функцию сердца было открыто уже в 1929 г. (Drury and Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). Обнаружение возрастающего числа физиологических функций, регулируемых аденозином, и открытие новых подтипов аденозиновых рецепторов предоставили возможности для применения специфичных лигандов в лечебных целях (Poulse, S. A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998).

До настоящего времени рецепторы для аденозина были разделены на три основных класса: A1, A2 и A3. Подтип A1 частично отвечает за ингибирование аденилатциклазы присоединением мембранного Gi-белка, частично влияет на другие системы вторичных мессенджеров. Подтип рецепторов A2 можно разделить на два следующих подтипа - A2a и A2b, которые повышают активность аденилатциклазы. Ряд аденозиновых рецепторов А3 был недавно выделен из библиотеки кДНК семенников крыс. Позднее было доказано, что он соответствует новому, функционализированному аденозиновому рецептору. Активация рецепторов А3 также связана с некоторыми системами вторичных мессенджеров: ингибированием аденилатциклазы, активацией фосфолипазы C и D.

Аденозиновые рецепторы находятся в некоторых органах и регулируют их функции. Оба типа A2a и A2b рецепторов играют важные роли в центральной нервной и сердечно-сосудистой системах. В ЦНС аденозин ингибирует освобождение синаптических трансмиттеров, эффект которого усиливается рецепторами A1. В сердце рецепторы A1 также усиливают отрицательный инотропный, хронотропный и дромотропный эффекты аденозина. Аденозиновые рецепторы A2a, которые находятся в относительно большом количестве в полосатом теле, функционально взаимодействуют с дофаминовыми рецепторами, регулируя синаптическую передачу. Аденозиновые рецепторы A2a в эндотелиальных и гладкомышечных клетках отвечают за аденозининдуцируемое расширение кровеносных сосудов.

На основе обнаружения кРНК аденозиновые рецепторы A2b широко распространены в различных тканях. Они были обнаружены почти в каждом типе клеток, но их экспрессия максимальна в кишечнике и мочевом пузыре. Данный подтип, возможно, также выполняет важную регуляторную функцию в регулировании сосудистого тонуса и играет некоторую роль в функции тучных клеток.

В противоположность рецепторам A1 и A2a, для которых распределение по тканям было установлено на белковом уровне, присутствие рецепторов A2b и A3 было установлено на основе их кРНК уровня. Уровни экспрессии для аденозиновых рецепторов A3 достаточно низкие по сравнению с другими подтипами и очень сильно зависят от вида рецептора. Аденозиновые рецепторы A3 экспрессированы, в первую очередь, в центральной нервной системе, семенниках, иммунной системе и оказываются вовлечены в модуляцию освобождения медиатора из тучных клеток в реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Для использования в лечебных целях необходимо убедиться, что молекула не связывается или связывается только в случае очень высокой концентрации с аденозиновым рецептором A1, A2а и A2b подтипом. Данное изобретение относится к соединениям с общей формулой (I), меченным изотопами йода с массовым числом 125, и к их солям, сольватам и изомерам, которые обладают высокой селективностью к A3 подтипу аденозинового рецептора.

[3H]-MRE 3008-F20 радиолиганд-антагонист аденозинового рецептора A3 известен из литературы (P. G. Baraldi, Bioorganic and Medicinal Chemistry 10, 209-211, 2000). Также известен [3H]-PSB-11 радиолиганд-антагонист рецептора A3 (C. H. Müller, Bioorganic and Medicinal Chemistry 12, 501-503, 2002).

Целью заявителей было получение радиолиганда A3 антагонистического действия, меченного изотопами йода с массовым числом 125, так как они обладают более высокой специфической активностью по сравнению с лигандами, меченными тритием. Задача заключалась в получении радиолигандов, обладающих сильной аффинностью к аденозиновому рецептору A3, но в то же время демонстрирующих высокую селективность к подтипам, т. е. связывание с рецепторами A1, A2а и A2b при более высокой концентрации. Дальнейшей целью было получение радиолигандов, пригодных для характеризации рецептора A3 в различных тканях и изучения механизма действия антагонистов A3.

Предмет данного изобретения представляет собой соединения с общей формулой (I)

и их изомеры, где в формуле

R1 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или циклоалкильную С3-6 группу, или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, опционально замещенную одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, С1-4 алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, опционально замещенное одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, С1-4 алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена;

R2 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, опционально замещенную метилендиоксигруппой, или одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, или С1-4 алкокси-, гидрокси-, трифторметил- или цианогруппами с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, опционально замещенное одной или более алкильными С1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, С1-4 алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью или атомами галогена.

Подробные значения вышеупомянутых заместителей следующие.

Под алкильной С1-4 группой с прямой или разветвленной цепью заявители понимают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, предпочтительно этильную или метильную группу.

Под С1-4 алкоксигруппой с прямой или разветвленной цепью заявители понимают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, предпочтительно этокси- или метоксигруппу.

Под С3-6 циклоалкильной группой заявители понимают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу.

Под гетероароматическим кольцом, содержащим один или два, или три атома азота, может пониматься пиррольное, имидазольное, пиразольное, 1,2,3-триазольное, 1,2,4-триазольное, пиридиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, пиразиновое или 1,3,4-триазиновое кольцо. Кольцо опционально замещено С1-4 алкильной или алкоксигруппой или атомом галогена.

Под гетероароматическим кольцом, содержащим один атом азота и один атом кислорода или один атом серы, понимается оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное кольцо. Кольцо опционально замещено С1-4 алкильной или алкоксигруппой или атомом галогена.

Подходящая группа соединений с общей формулой (I) образована соединениями, в которых

R1 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу,

R2 обозначает 4-метоксифенильную, 3-метилфенильную, 3-метоксифенильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу.

В особенности подходят следующие соединения, удовлетворяющие вышеупомянутым критериям:

4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид.

Дополнительный предмет данного изобретения представляет собой получение соединений с общей формулой (I)

и интермедиатов с общей формулой (II).

Интермедиаты с общей формулой (II), которые используются в процессе получения в соответствии с данным изобретением, являются новыми. В общей формуле (II) значение заместителей R1 и R2, аналогично определенному выше, R3 обозначает алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно метильную или бутильную группу.

В способе, в соответствии с данным изобретением, соединения с общей формулой (I) получаются при взаимодействии соответствующих соединений с общей формулой (II) со свободным [125I]NaI в присутствии окислителя.

Реакция проводится в среде водного метанола (pH 3) при комнатной температуре.

В качестве окислителя могут быть использованы пероксиды, например, пероксид водорода, N-галогенсукцинамиды, например, N-хлорсукцинамид, или хлорсульфамиды, предпочтительно хлорамин-Т.

Продукт очищают при помощи обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ ВЭЖХ) с использованием модифицированного С18-содержащего силикагеля в качестве неподвижной фазы и бинарной смеси метанол-вода, содержащей 0,1% (в объемном отношении) трифторуксусной кислоты в качестве элюирующей системы, со скоростью потока 0,9 мл/мин.

Обнаружение проводилось УФ-излучением с длиной волны 272 нм; обнаружение радиоактивности проводилось жидкостным сцинтилляционным способом.

В соответствии с данным изобретением соединение с общей формулой (II)

может быть получено из соответствующего хинолина с общей формулой (III),

где значение заместителей R1 и R2, аналогично определенному выше, и Х обозначает атом брома или йода, при взаимодействии в присутствии палладиевого катализатора, органического или неорганического основания и органического растворителя с гексаалкилдистаннановым соединением. Выделяется продукт с общей формулой (II). Замена атома галогена на триалкилстаннил-группу проводится в органическом растворителе, например, в диоксане или диметилформамиде, или преимущественно в N-метил-2-пирролидоне. Реакция может протекать в широком интервале температур между 20-100°С. В качестве органического основания можно применять триалкиламины, предпочтительно триэтиламин. В качестве неорганического основания могут быть использованы гидроксиды щелочных металлов, карбонаты и ацетаты, предпочтительно ацетат калия. В реакции в качестве катализатора могут быть использованы ацетат палладия, хлорид палладия или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Z.P. Zhuang, M.P. Kung, C. Hou, D.M. Skovronsky, T.L. Gur, K. Plössl, J.Q. Trojanowski, V.M.Y. Lee, H.F. Kung, J. Med. Chem. 44, 1905, (2001)), но заявители обнаружили, что с катализатором тетракис(три(о-толил)фосфин)палладий(0) реакция идет быстрее и с лучшим выходом.

Соединения с общей формулой (III)

могут быть синтезированы согласно способу, описанному в патентной заявке WO 02/096879.

Способ в соответствии с данным изобретением показан на Схеме Реакции 1.

Дальнейшие особенности изобретения иллюстрируются примерами, не ограничивая ими формулу изобретения.

Примеры

Пример 1

4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид

В общей формуле (I) R1 обозначает фенильную группу, R2 обозначает 4-метоксифенильную группу.

а) К 8 мкл раствора 0,1 мг/мл 4-метокси-N-(6-трибутилстаннил-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамида в метаноле прибавляли 25 мкл (1,1 нмоль) 1%-ного (в объемном отношении) раствора трифторуксусной кислоты в метаноле и 70 МБк раствора [125I]NaI (21 мкл). К реакционной смеси прибавляли 5 мкл (2 нмоль) водного раствора 0,1 мг/мл хлорамина-Т, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После инкубационного периода реакцию останавливали прибавлением 7 мкл (3,5 нмоль) раствора 0,1 мг/мл пиросульфита натрия, и продукт немедленно очищали при помощи ОФ ВЭЖХ с проведением УФ-обнаружения и обнаружения радиоактивности. Таким образом получали 31 МБк названного соединения (молярная активность 81,4 ГБк/ммоль) с радиохимической чистотой >95%. Очищенный продукт хранится в смеси метанол-вода (0,1% ТФУ) 3:1 (объемная активность: 29 МБк/мл).

б) 4-метокси-N-(6-трибутилстаннил-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид.

0,33 г 4-метокси-N-(6-йодо-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамида растворяли в 5 мл N-метил-2-пирролидона, и к раствору прибавляли 240 мг ацетата натрия, 50 мг тетракис(три(о-толил)фосфин)палладия(0) и 0,6 мл гексабутилдистанната. Реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 часов, затем переносили в 20 мл воды и экстрагировали толуолом 2×20 мл. Объединенную фазу толуола высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем при использовании смеси хлороформ - этилацетат (10:0,5) в качестве элюента. После выпаривания чистых фракций получали 250 мг названного соединения.

1Н-ЯМР(CDCl3) δ 0,9(м, 9Н), 1,1 (м, 6Н), 1,3 (м, 6Н), 1,55 (м, 6Н), 3,8 (с, 3Н), 5,08 (д, 2Н), 7,06 (д, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н), 7,55 (д, 2Н), 7,9-8,1 (м, 3Н), 8,66 (м, 1Н), 10,1 (с, 1Н).

Пример 2

4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид.

В общей формуле (I) R1 обозначает тиенильную группу, R2 обозначает 4-метоксифенильную группу.

а) К 8 мкл (1,1 нмоль) раствора 0,1 мг/мл 4-метокси-N-(6-трибутилстаннил-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамида в метаноле прибавляли 25 мкл (1,1 нмоль) 1%-ного (в объемном отношении) раствора трифторуксусной кислоты в метаноле и 70 МБк раствора [125I]NaI (21 мкл). К реакционной смеси прибавляли 5 мкл (2 нмоль) водного раствора 0,1 мг/мл хлорамина-Т, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. После инкубационного периода реакцию останавливали прибавлением 7 мкл (3,5 нмоль) раствора 0,1 мг/мл пиросульфита натрия, и продукт немедленно очищали при помощи ОФ ВЭЖХ с проведением УФ-обнаружения и обнаружения радиоактивности. Таким образом получали 28 МБк названного соединения (молярная активность 81,4 ГБк/ммоль) с радиохимической чистотой >95%. Очищенный продукт хранили в смеси метанол-вода (0,1 % ТФУ) 3:1 (объемная активность: 28 МБк/мл).

б) 4-метокси-N-(6-трибутилстаннил-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид.

0,3 г 4-метокси-N-(6-йодо-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамида растворяли в 5 мл N-метил-2-пирролидона, и к раствору прибавляли 240 мг ацетата натрия, 50 мг тетракис(три(о-толил)фосфин)палладия(0) и 0,6 мл гексабутилдистаннана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 часов, затем переносили в 20 мл воды и экстрагировали толуолом 2×20 мл. Объединенную фазу толуола высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем при использовании смеси хлороформ-этилацетат (10:0,5) в качестве элюента. После выпаривания чистых фракций получали 235 мг названного соединения.

1Н-ЯМР(CDCl3) δ 0,9(м, 9Н), 1,1 (м, 6Н), 1,3 (м, 6Н), 1,55 (м, 6Н), 3,85 (с, 3Н), 5,1 (д, 2Н), 6,9-7,17 (м, 4Н), 7,43-7,54 (м, 2Н), 8,03 (м, 3Н), 8,72-8,82 (м, 2Н), 10,86 (с, 1Н).

Пример 3

А./ Биологические методы

Связывание аденозинового рецептора А1 человека

Приготовление мембранной суспензии: собирают клетки яичников клонированного китайского хомяка, экспрессирующие аденозиновые рецепторы А1 человека (далее: CHO-hA1), промывают их три раза физиологическим раствором с фосфатным буфером, центрифугируют (1000 г, 10 мин) и гомогенизируют (B.Braun Potter S) при скорости вращения 1500 об/мин. Буфер: 50 мМ трис-HCl, pH 7,4. Центрифугируют данную гомогенизированную смесь (43,000 г, 10 мин), суспендируют осадок в пробирке после центрифугирования в вышеупомянутом буфере, доведя концентрацию белка до 5 мг/мл (способ Бредфорда), и добавляют 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы.

Протокол связывания: инкубируют CHO-hA1 мембранный препарат (содержание белка 50 мкг) в присутствии тестового соединения и 10 нМ [3H]CCPA (2-хлоро-N6-циклопентил-аденозин) (80.000 распадов в минуту) в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, pH 7.4, 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы). Неспецифическое связывание определяется в присутствии 10 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) в общем объеме 100 мкл в течение 3 часов при комнатной температуре. Фильтруют через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5%-ном полиэтилимине в течение 3 часов), промывают 4 раза по 1 мл ледяной 50 мМ трис-HCl (pH 7.4) на 96-луночном харвестере клеток Брэндела. Обнаружение активности: в 96-луночном планшете в присутствии смеси HiSafe-3 в бета-счетчике (1450 Microbeta, Wallac). Ингибирование [%] = 100-((активность в присутствии тестового соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозинового рецептора А2а человека

Инкубируют 7 мкг мембран (аденозиновые рецепторы А2а человека, внедренные в клетки HEK-293, источник: Receptor Biology, Inc.), в присутствии тестового соединения и 20 нМ [3H]CGS-21680 (2-[p-(2-карбонилэтил)фенилэтиламино]-5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) (200.000 распадов в минуту) в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы, pH 7.4). Неспецифическое связывание определяется в присутствии 100 мкг NECA (5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) в общем объеме 100 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме через стекловолоконные фильтры Whatman GF/B (предварительно вымоченные в 0,5%-ном полиэтилимине в течение 3 часов), промывают 4 раза по 1 мл ледяным буфером (50 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,9 % NaCl, pH 7.4) на 96-луночном харвестере клеток Брэндела. Обнаружение активности: в бета-счетчике (1450 Microbeta, Wallac) в присутствии 200 мкл смеси HiSafe-3. Ингибирование [%] = 100-((активность в присутствии тестового соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозинового рецептора А2b человека

Протокол связывания: инкубируют 20,8 мкг мембран (аденозиновые рецепторы А2b человека, внедренные в клетки HEK-293, источник: Receptor Biology, Inc.) в присутствии тестового соединения и 32,4 нМ [3H]DPCPX (8-циклопентил-1,3-дипропилксантин) (800,000 распадов в минуту) в инкубационном буфере (50 мМ трис-HCl, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,1 мМ бензамидина, 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы, pH 6.5). Неспецифическое связывание определяют в присутствии 100 мкМ NECA (5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) в общем объеме 100 мкл в течение 30 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме 25 мм рт. ст. через стекловолоконные фильтры Whatman GF/С (предварительно вымоченные в 0,5%-ном полиэтилимине в течение 3 часов), промывают 4 раза по 1 мл ледяной 50 мМ трис-HCl (pH 6.5) на 96-луночном харвестере клеток Брэндела. Обнаружение активности: в бета-счетчике (1450 Microbeta, Wallac) в присутствии 200 мкл смеси HiSafe-3. Ингибирование [%] = 100-((активность в присутствии тестового соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание аденозинового рецептора А3 человека

Приготовление мембранной суспензии: собирают клетки яичников клонированного китайского хомяка, экспрессирующие рецепторы А3 человека (далее: CHO-hA3), промывают их три раза физиологическим раствором с фосфатным буфером, центрифугируют (1000 г, 10 мин) и гомогенизируют (B.Braun Potter S) при скорости вращения 1500 об/мин. Буфер: 50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, pH 0,8. Центрифугируют данную гомогенизированную смесь (43,000 г, 10 мин), суспендируют осадок в пробирке после центрифугирования в вышеупомянутом буфере, доведя концентрацию белка до 0,1 мг/мл (способ Бредфорда), и добавляют 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы.

Связывание рецептора в присутствии [125I]AB-MECA

Инкубируют CHO-hA3 мембранный препарат (содержание белка 2 мкг) в присутствии тестового соединения и 0,5 нМ [125I]AB-MECA (4-амино-3-йодо-бензил-5'-N-этилкарбоксамидо-аденозин) (100,000 распадов в минуту) в инкубационном буфере (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы, pH 8.0). Неспецифическое связывание радиолиганда определяют в присутствии 100 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) в общем объеме 50 мкл в течение 60 мин при комнатной температуре. Фильтруют в вакууме 25 мм рт. ст. через стекловолоконные фильтры Whatman GF/С (предварительно вымоченные в 0,5%-ном полиэтилимине в течение 3 часов), промывают 4 раза по 1 мл ледяным буфером (50 мМ трис, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, pH 8.0) на 96-луночном харвестере клеток Брэндела. Обнаружение радиоактивности: в гамма-счетчике (1470 Wizard, Wallac). Ингибирование [%] = 100-((активность в присутствии тестового соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.

Связывание рецептора в присутствии радиоактивного йодсодержащего соединения из Примера 2/а

Инкубируют CHO-hA3 мембранный препарат (содержание белка 4 мкг) в присутствии тестового соединения и 0.5 нМ соединения, содержащего радиоактивный йод (100.000 распадов в минуту), описанного в Примере 2/а, в инкубационном буфере (50 мМ трис, pH 8.0, 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,08% CHAPS, 0,5% бычий сывороточный альбумин, 2 МЕ/мл аденозиндезаминазы). Неспецифическое связывание радиолиганда определяется в присутствии 100 мкМ R-PIA (N6-[L-2-фенилизопропил]аденозин) в общем объеме 50 мкл в течение 60 мин при комнатной температуре. Для уменьшения адсорбции изотопнозамещенный препарат и реакционную смесь держат в полиэтиленовой пробирке. Фильтруют в вакууме 25 мм рт. ст. через стекловолоконные фильтры Whatman GF/С (предварительно вымоченные в 0,5%-ном полиэтилимине в течение 3 часов), промывают 4 раза по 1 мл ледяным буфером (50 мМ трис (pH 8), 10 мМ MgCl2, 1 мМ ЭДТУ, 0,08% CHAPS, 0,25% бычий сывороточный альбумин) на 96-луночном харвестере клеток Брэндела. Обнаружение радиоактивности: в гамма-счетчике (1470 Wizard, Wallac). Ингибирование [%] = 100-((активность в присутствии тестового соединения - неспецифическая активность)/(полная активность - неспецифическая активность))*100.

B./ Результаты биологических исследований

I Аффинность немеченого йодсодержащего соединения, приведенного в Примере 2/b в качестве исходного материала (т. е. немеченого аналога нового радиолиганда, приведенного в Примере 2/а), к подтипам аденозиновых рецепторов в присутствии известных радиолигандов

Аффинность исходного соединения из Примера 2/b к аденозиновому рецептору А3 (Ki = 1,5 нМ) проявляет селективность, которая, по крайней мере, в 1000 раз больше, чем в случае других подтипов аденозиновых рецепторов (Таблица 1).

Таблица 1. Характеризация исходного соединения из Примера 2/b по отношению к его аффинности к аденозиновым рецепторам

      Ингибирование в 1мМ
  hА3 hА1 hА2A hА2B
  [-125I]AB-MEGA [3H]CCPA [3H]CGS21680 [3H]DPCPX
Исходное соединение из Примера 2/b Ki = 1,5 нМ 4% 29% -16%

II/A Исследование нового радиоактивного йодсодержащего соединения из Примера 2/а на аденозиновом рецепторе А3 человека при помощи анализа Скэтчарда, используемого для характеризации радиолигандов

На основе кривых радиоизотопного насыщения при помощи анализа Скэтчарда (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51:660, 1949) была установлена константа диссоциации (KD) нового радиолиганда из Примера 2/а на мембранном препарате CHO-hA3. В исследованном диапазоне концентраций (0,156 нМ-10 нМ) радиолиганд связывается только по одному участку связывания в присутствии мембранного препарата, содержащего 4 мкг белка. Найденное значение KD равно 4 нМ, максимальная связывающая способность 985 фмоль/1 мг белка (смотри чертеж).

На чертеже кривая насыщения Скэтчарда нового радиолиганда из Примера 2/а в присутствии мембранного препарата CHO-hA3.

II/B Сравнение известного аденозинового радиолиганда A3 с новым радиолигандом из Примера 2/а на основе значений аффинности контрольных соединений в присутствии 4 мкг CHO-hA3 препарата

Зная значения KD, при помощи уравнения Ченга-Прусова (Y. J. Cheng and W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973) константы Ki исследуемых контрольных соединений и константы исходного соединения из Примера 2/b (т. е. немеченого аналога нового радиолиганда из Примера 2/а) были рассчитаны на основе значений IC50. Контрольные соединения проявили сходные значения аффинности в присутствии известного и нового радиолигандов, подтверждая пригодность радиолиганда из Примера 2/а. Немеченый аналог нового радиолиганда проявил значение Ki, примерно равное значению KD изотопно-меченной формы (4,0 нМ и 1,3 нМ), также подтверждая специфическое связывание нового радиолиганда (смотри Таблицу 2).

Таблица 2. Сравнение известного аденозинового радиолиганда A3 и нового радиолиганда из Примера 2/а с помощью значений аффинности контрольных соединений в присутствии 4 мкг CHO-hA3 препарата

  [-125I]AB-MEGA Радиолиганд, приведенный в Примере 2/а
  Ki  
R-PIA 65 нМ 150 нМ
CI-IB-MEGA 3,3 нМ 5,9 нМ
Исходное соединение из Примера 2/b 1,5 нМ 1,3 нМ

1. Соединения с общей формулой (I)

и их изомеры, где
R1 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или фенильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, опционально замещенную одной или более алкильными C1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, C1-4 алкоксигруппами с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена;
R2 обозначает атом водорода или алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, или фенильную, бензильную, тиенильную или фурильную группу, опционально замещенную метилендиоксигруппой, или одной или более алкильными C1-4 группами с прямой или разветвленной цепью, или C1-4 алкокси-, гидрокси-, трифторметил- или цианогруппой с прямой или разветвленной цепью, или атомами галогена.

2. Соединения с общей формулой (I)

и их изомеры по п.1, в котором
R1 обозначает фенильную, тиенильную или фурильную группу,
R2 обозначает 4-метоксифенильную, 3-метилфенильную, 3-метоксифенильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 2-фурильную или 3-фурильную группу.

3. Соединения по пп.1 и 2 выбранные из
4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-бензиламино-3-цианохинолин-2-ил)бензамид
4-метокси-N-(6-[125I]йодо-4-[2-тиенилметиламино]-3-цианохинолин-2-ил)бензамид.

4. Способ получения соединений с общей формулой (I),

где значение R1 и R2 аналогично определенному в п.1, отличающийся тем, что триалкилстаннильное соединение с общей формулой (II)

где значение R1 и R2 аналогично определенному в п.1 и R3 обозначает
алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, реагирует с [125I]NaI в присутствии окислителя.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве окислителя используется пероксид, такой как пероксид водорода, N-галогенсукцинамид, такой как N-хлорсукцинамид, или хлорсульфамид, предпочтительно хлорамин-Т.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что используется свободный [125I]NaI.

7. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакция проводится в среде водного метанола (pH 3) при комнатной температуре.

8. Способ по п.4, отличающийся тем, что продукт выделяется из реакционной смеси при помощи ОФ ВЭЖХ.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в процессе выделения при помощи ОФ ВЭЖХ в качестве неподвижной фазы используется модифицированный C18-содержащий силикагель и разделение осуществляется с использованием бинарной элюирующей системы метанол - вода, содержащей 0,1 об.% трифторуксусной кислоты, со скоростью потока 0,9 мл/мин с проведением УФ обнаружения и обнаружения радиоактивности в режиме реального времени.

10. Соединения с общей формулой (II)

и их изомеры, где значение R1 и R2 аналогично определенному в п.1, и R3 обозначает алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью.

11. Соединения с общей формулой (II)

по п.1, в котором R1 и R2 обозначают фенильную или тиенильную группу, а R3 обозначает метильную или бутильную группу.

12. Способ получения соединений с общей формулой (II),

где в формуле значение R1 и R2 аналогично определенному в п.1, и R3 обозначает алкильную С1-4 группу с прямой или разветвленной цепью, отличающийся тем, что соединение с общей формулой (III)

где в формуле значение R1 и R2 аналогично определенному в п.1, реагирует с гексаалкилдистаннаном в органическом растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используется диоксан, диметилформамид, предпочтительно N-метил-2-пирролидон.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве основания используется органическое основание, такое как триалкиламин, предпочтительно триэтиламин, или неорганическое основание, такое как гидроксид щелочного металла, карбонат или ацетат, предпочтительно ацетат калия.

15. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве катализатора используется ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), предпочтительно тетракис(три(о-толил)фосфин)палладий(0).

16. Способ по п.12, отличающийся тем, что в качестве гексаалкилдистаннана используется гексабутилдистаннан.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения ацетиленовых оловоорганических соединений общей формулыR4-nSn(C CR1)n, где R - низший алкил; R1 - фенил, гексинил, триметилсилилэтинил и др.; n=3 или 4.

Изобретение относится к металлорганическому соединению, каталитической композиции, включающей указанное металлоорганическое соединение, общей формулы I где R-H, или M1R1 R2R3,R' - M1 R4R5R6, R'' - H, С 1-С12алкил,М - Zr или Hf, M'-Si или Sn,X - атом галогена, R1-R 6-алкил C1-C12,и способу гомо- и сополимеризации изоолефинов или олефинов в присутствии указанного металлоорганического соединения.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с фосфоруглеродной связью, а именно комплексов, содержащих 2-изопропокси-2-метилвинил-1-трихлорфосфонийкатионы и гексахлорметалл анионы общей формулы где М=Sn, n=2; М=Sb или Bi, n=3,которые могут найти применение в качестве катализаторов полимеризационных процессов, исходных соединений для получения фосформеталлсодержащих мономеров, олигомеров, полимеров и т.д.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения органометаллоксистаннанов общей формулы YAlk2SnOMnRmYn-m-1 [где М - металл, выбранный из группы Са, Zn, Cu, Al, Si, Ge, Sn, Ti, Fe, Mn, Со, Cr; Y=OR' (R' - алкил с 1 - 4С) или O2CR" (R" - алкил, циклоалкил с 6-11C); R - алкил с 1-4С, винил, фенил; n - валентность металла М, m=0-2, m-n1] путем взаимодействия диалкилоловооксидов с алкоксидами или ацилатами указанных выше металлов М.

Изобретение относится к способу извлечения сложных диэфиров дистенноксана из реакционных смесей, содержащих эти соединения. .

Изобретение относится к получению продуктов на основе канифоли и элементорганических соединений и может быть использовано в лесохимической, целлюлозно- бумажной промышленности, здравоохранении, сельском хозяйстве и др.

Изобретение относится к новому способу получения неизвестных ранее триалкилгермил(2-триалкилстаннилокси-2-фенил)ацетатов общей формулы C6H5CH[OSn(R13)] COOGe(R)3, где R и R' - низший алкил, которые могут быть использованы в качестве синтетических мономеров для построения биополимерных структур, а также могут представлять интерес для поиска фармацевтических препаратов, обладающих противоопухолевой активностью.

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений, а именно к новому способу получения S-триалкилсили- ловых и станниловых эфиров 4-метоксифенилдитио- или тритиофосфоновых кислот общей формулы I 4-MeOC6H , где R, R1 - низший алкил; E-Si, Sn; X-O, S.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), а также их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, обладающим ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования протеина Tau, и к способам получения соединений.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1 - С1-8алкил; R2 - пиридинил, необязательно замещенный С1-8алкилом, хинолил или изохинолил; R3- водород или С1-8алкилкарбонил;R 4 обозначает группу формулы G-L1-(CRR')n-, в которой n - целое число от 0 до 3; R и R' независимо выбраны из группы, включающей атомы водорода и низш.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, в которойR1 представляет собой (а) C1-3алкоксигруппу, замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcR d, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, C1-6алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (б) R 1 представляет собой С4-6алкоксигруппу, возможно замещенную одним или более чем одним из следующих: (1) фторо, (2) группа NRcRd, в которой Rc и Rd независимо представляют собой Н, С1-6 алкильную группу или C1-6алкоксикарбонильную группу, при условии, что один из Rc и Rd не является Н, или (3) 1,3-диоксолан-2-ильная группа, (в) группу формулы фенил(СН2)рО-, в которой р равен 1, 2 или 3, и фенильное кольцо возможно замещено 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (г) группу R5S(O)2O или R5S(O)2NH, где R5 представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо, или R5 представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых возможно замещена 1, 2 или 3 группами, представленными Z, (д) группу формулы (R 6)3Si, в которой R6 представляет собой C1-6алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или различными, или (е) группу формулы RbO(CO)O, в которой Rb представляет собой C1-6алкильную группу, возможно замещенную одним или более фторо; Ra представляет собой галогено, C1-3алкильную группу или С1-3алкоксигруппу;m равен 0, 1, 2 или 3;R2 представляет собой C1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, гидрокси, нитро, циано или галогено;n равен 0, 1, 2 или 3;R3 представляет собой а) группу X-Y-NR7R8, в которой Х представляет собой СО или SO2, Y отсутствует или представляет собой NH, возможно замещенный С1-3алкильной группой;и R7 и R8 независимо представляют собой: C1-6алкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;С3-15 циклоалкильную группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;(С3-15циклоалкил)С 1-3алкиленовую группу, возможно замещенную 1, 2 или 3 группами, представленными W;группу -(СН2) r(фенил)s, в которой r равен 0, 1, 2, 3 или 4, s равен 1, если r равен 0, иначе s равен 1 или 2, и фенильные группы возможно независимо замещены одной, двумя или тремя группами, представленными Z;насыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси или бензилом;группу -(CH2 )tHet, в которой t равен 0, 1, 2, 3 или 4, и алкиленовая цепь возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, и Het представляет собой ароматический гетероцикл, возможно замещенный одной, двумя или тремя группами, выбранными из С1-5алкильной группы, С1-5алкоксигруппы или галогено, где алкильная и алкоксигруппа возможно независимо замещены одним или более фторо;или R7 представляет собой Н, а R8 является таким, как определено выше;или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенную или частично ненасыщенную 5-8-членную гетероциклическую группу, содержащую один азот и возможно один из следующих: кислород, сера или дополнительный азот, где гетероциклическая группа возможно замещена одной или более C1-3алкильными группами, гидрокси, фторо или бензилом;или б) оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, фурил или оксазолинил, каждый возможно замещенный 1, 2 или 3 группами Z;R4 представляет собой Н, галогено, гидрокси, циано, C1-6алкильную группу, C 1-6алкоксигруппу или С1-6алкоксиС1-6 алкиленовую группу, содержащую максимум 6 атомов углерода, каждая из которых возможно замещена одним или более фторо или циано; Z представляет собой C1-3алкильную группу, C1-3алкоксигруппу, гидрокси, галогено, трифторметил, трифторметилтио, дифторметокси, трифторметокси, трифторметилсульфонил, нитро, амино, моно- или диС1-3алкиламино, С1-3 алкилсульфонил, C1-3алкоксикарбонил, карбокси, циано, карбамоил, моно- или диС1-3алкилкарбамоил и ацетил иW представляет собой гидрокси, фторо, C 1-3алкильную группу, С1-3алкоксигруппу, амино, моно- или диС1-3алкиламино, C1-6алкоксикарбонильную группу или гетероциклический амин, выбранный из морфолинила, пирролидинила, пиперидинила или пиперазинила, где гетероциклический амин возможно замещен C1-3алкильной группой или гидроксилом; за исключением 1,1-диметилэтил-[2-[4-[3-[(этилметиламино)карбонил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата и 1,1-диметилэтил-[2-[4-[1-(4-метоксифенил)-3-(1-пиперидинилкарбонил)-1H-пиразол-5-ил]фенокси]этил]карбамата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или формулы II, или к его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет S; R1 представляет H или С1-С6алкил; R2 представляет NR5R6; R3 представляет арил, замещенный галогеном; R4 представляет Н; R5 представляет Н; R6 представляет Н; R7 представляет CH2NR8R9 где R 8 представляет Н, С1-С10алкил, С 3-С8циклоалкил, арил, арил(С1-С 6алкил), арил(С2-С6алкенил), гетероцикл(С 1-С6алкил), гетероцикл(С2-С6 алкенил), гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 2-С6алкил), C1-С6алкоксикарбонил, арил(С1-С6алкокси)карбонил, карбамоил(С 1-С6алкил); где указанный выше «арил» представляет собой кольцо ароматическое и незамещенное или замещено одной-тремя замещающими группами, каждая из которых, независимо от других, выбрана из: метилендиокси, гидрокси, С1 -С6-алкокси, галоген, C1-С6алкил, трифторметил, трифторметокси, NO2, NH2, NH(С1-С6алкил), N(C1-С6 алкил)2, NH-ацил, N(C1-C6aлкил)-ацил, гидрокси(С1-С6алкил), дигидрокси(С 1-С6алкил), CN, С(=O)O(С1-С6 алкил), фенил, фенил(С1-С6алкил), фенил(С 1-С6алкенил), фенокси и фенил(С1-С 6алкокси), R9 представляет Н, C1-С 10алкил, гетероцикл(С1-С6алкил) или гетероцикл(С2-С6алкенил); где указанный выше «гетероциклил» означает 5-членную насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую гетероатомы, выбранные из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего NO2, арил(С1 -С6алкил), арилсульфонил; или R8 и R 9 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, который означает состоящую из 5-7 членов насыщенную моноциклическую кольцевую систему, состоящую из атомов углерода, а также включающую от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы N, О и S, которая может быть незамещенной или иметь от одной до трех замещающих групп, независимо выбранных из списка, включающего C1-С6алкокси, гидрокси, С 1-С6алкил, С2-С6-алкенил, С(=O)O(С1-С6алкил), C(=O)NH2 , C(=O)NH(C1-С6алкил), С(=O)N(С1 -С6-алкил)2, гидрокси(С1-С 6алкил), дигидрокси(С2-С6алкил), арил, арил(С1-С6алкил), арил(С2 -С6алкенил), арил(С1-С6алкокси) и пиримидин-2-ил; и m равно 0.

Изобретение относится к производным дигидропиридина, имеющим общую формулу или их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является C1-6алкилом или фенилом, С1-5гетероарилом, оба необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, циано; R2, R3 независимо являются С1-4алкилом, С1-4алкоксигруппой, С 2-4алкенилоксигруппой, С3-4алкинилоксигруппой, галогеном; R4 является C1-6алкилом, С 3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкилС1-4 алкилом, С6-10арилом, С6-10 арилС1-4алкилом, С1-9гетероарилом, причем (гетеро)арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкоксигруппы, С 1-4(ди)алкиламиногруппы, и, если R4 является фенилом, дополнительно из С1-4алкилтиогруппы, С 1-4алкилсульфонила, R5-оксикарбонила, R 5-карбонила или R5,R6-aминoкapбoнилa; Х является SO2, СН2, С(O) или X отсутствует, причем, если Х является СН2, R4 может дополнительно представлять собой R5-оксиакарбонил или R5 -карбонил; R5, R6 независимо являются Н, С1-4алкилом, С2-4алкенилом, С2-4 алкинилом, С3-6циклоалкилом, С3-6циклоалкилС 1-4алкилом, С2-6гетероциклоалкилом, С2-6 гетероциклоалкилС1-4алкилом, С1-4алкоксикарбонилС 1-4алкилом, С1-4(ди)алкиламинокарбонилС 1-4алкилом илиС6-10ариламинокарбонилС 1-4алкилом, С1-9гетероариламинокарбонилС 1-4алкилом,С6-10арилом, С 1-9гетероарилом, С6-10арилС1-4алкилом, С1-9гетероарилС1-4алкилом, причем (гетеро)арильная группа необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из гидрокси, амино, галогена, нитро, трифторметила, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С 2-4алкинила, С1-4алкоксигруппы, С1-4 (ди)алкиламиногруппы или R5, R6 в R 5, R6-аминокарбонильной группе могут быть связаны с С2-6гетероциклоалкильным кольцом, а также к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении рецептора FSH, и к применению этих соединений для приготовления лекарственного средства.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-01-20 2013-03-21T01:31:10
Наверх