Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина

Соединение формулы (I):

где: R¹ означает Н, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, NH₂, гуанидино, карбамоила, СООН, C_1-6алкокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, C₁-С₆алкилкарбониламино, C_1-6алкилS(O)_a, где а равен 0-2, С_3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил, индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, ОН, С_1-6алкила, С_1-6алкокси; R², R⁵ независимо представляют собой Н, разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним ОН, NH₂, гуанидино, CN, карбамоилом, СООН, С_1-6алкокси, фенилС_1-6алкокси, нафтилС_1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (С₁-С₄)₃Si, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкилS(O)_a, С_3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С_1-6алкилS(O)_а, нафтил-С_1-6алкилS(O)_а, где а равен 0-2; где любой фенил, нафтил, индолил, имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, ОН, C_1-6алкила, С_1-6алкокси; R³ означает H, С_1-6алкил, галогено, С_1-6алкокси или С_1-6алкилS-; R⁴ означает Н, С_1-6алкил, галогенно, С_1-6алкокси; R⁶ означает Н, C_1-6алкил, фенилС_1-6алкил, нафтилС_1-6алкил; где R⁵, R² могут образовывать циклопропановое, циклопентановое кольцо, где R⁶, R² могут образовывать пиррольное кольцо; или его фармацевтически приемлемая соль; при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил} бензил)карбамоилметокси] фенил} азетидин-2-оном. Соединения полезны в качестве ингибиторов всасывания холестерина, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции. Описаны способы их получения. 10 н. и 8 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, C_1-6алкокси, N-(C_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C₁-С₆алкилкарбониламино,
C_1-6алкилS(O)_а, где а равен 0-2, С_3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С_1-6алкила или С_1-6алкокси;
R² и R⁵ независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C_1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C_1-6алкокси, фенилС_1-6алкокси, нафтилС_1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C₁-C₄)₃Si, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, C_1-6алкилS(O)_а, С_3-6циклоалкилом, фенилом, фенил-С_1-6алкилS(O)_а, нафтил-C_1-6алкилS(O)_а, где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C_1-6алкила или C_1-6алкокси;
R³ представляет собой водород, C_1-6алкил, галогено, С_1-6алкокси или С_1-6алкилS-;
R⁴ представляет собой водород, C_1-6алкил, галогено или C_1-6алкокси;
R⁶ представляет собой водород, C_1-6алкил, фенилС_1-6алкил или нафтилС_1-6алкил;
где R⁵ и R² могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо,
и где R⁶ и R² могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.

2. Соединение формулы (I2):

где R¹ представляет собой водород, С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C_1-6алкил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, амино, гуанидино, карбамоила, карбокси, С_1-6алкокси,
N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂ амино, C₁-С₆алкилкарбониламино, С_1-6алкилS(O)_а, где а равен 0-2, С_3-6циклоалкила, фенила или индолила; и где любой указанный фенил или индолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, С_1-6алкила или С_1-6алкокси;
R² и R⁵ независимо представляют собой водород, разветвленный или неразветвленный C_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный C_1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, гуанидино, циано, карбамоилом, карбокси, C_1-6алкокси, фенилС_1-6алкокси, нафтилC_1-6алкокси, индолилом, имидазолилом, нафтилом, (C₁-C₄)₃Si, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(C_1-6алкил)₂амино, С_1-6алкилS(O)_а, С_3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС_1-6алкилS(O)_а, нафтилС_1-6алкилS(O)_а где а равен 0-2; и где любой фенил, нафтил, индолил или имидазолил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, C_1-6алкила или С_1-6алкокси;
R³ представляет собой водород, C_1-6алкил, галогено, C_1-6алкокси или С_1-6алкилS-;
R⁴ представляет собой водород, С_1-6алкил, галогено или C_1-6алкокси;
R⁶ представляет собой водород, С_1-6алкил, фенилC_1-6алкил или нафтилO_1-6алкил;
где R⁵ и R² могут образовывать циклопропановое или циклопентановое кольцо;
и где R⁶ и R² могут образовывать пиррольное кольцо;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условии, что указанное соединение не является 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-[4-(N{N-[(R)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси)фенил]-азетидин-2-оном или 3-(R)-4-(R)-1-(фенил)-3-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилсульфанил]-4-{4-[N((R)-α-{N[(3)-1-(карбокси)-2-(гидрокси)этил]-карбамоил}бензил)карбамоилметокси]фенил}азетидин-2-оном.

3. Соединение по п.1 или 2, где
R¹ представляет собой водород или фенил.

4. Соединение по п.1 или 2, где
R² представляет собой водород, разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил,
С_3-6циклоалкил, фенил или нафтил; где указанный С_1-6алкил возможно может быть замещен одним или более чем одним гидрокси, амино, С_1-6алкил S(O)_a, С_3-6циклоалкилом, фенилом, фенилС_1-6алкилS(O)_а, нафтилC_1-6алкилS(O)_а где а равен 0-2; и где любой фенил или нафтил возможно может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, С_1-6алкила или C_1-6алкокси.

5. Соединение по п.1 или 2, где
R³ представляет собой водород, С_1-С₂алкил, галогено или метокси.

6. Соединение по п.1 или 2, где
R³ представляет собой водород, метил, хлор, фтор, С_1-6алкилS- или метокси.

7. Соединение по п.1 или 2, где
R⁴ представляет собой водород или галогено.

8. Соединение по п.1 или 2, где
R⁴ представляет собой хлор или фтор.

9. Соединение по п.1 или 2, где
R⁶ представляет собой водород, C_1-6алкил, фенилС_1-6алкил или нафтилС_1-6алкил, или R⁶ и R² образуют пиррольное кольцо.

10. Соединение по п.1, где
R¹ представляет собой водород;
R² представляет собой разветвленный или неразветвленный С_1-6алкил, возможно замещенный одним или более С_3-6циклоалкилом, С_1-6алкилS-, фенилом, индолилом, имидазолилом, нафтилом, возможно замещенным одним или двумя гидрокси, или циано, амино, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6алкил)₂амино, фенилС_1-6алкилS(O)_а или нафтилC_1-6алкилS(O)_а, где а равен 0-2;
R³ представляет собой галогено;
R⁵ представляет собой водород или С_1-6алкил; и
R⁶ представляет собой водород.

11. Соединение по п.1, выбранное из:
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N⁶-ацетил-D-лизина;
1-(4-фторфенил)-3-(R)-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтилтио]-4-(R)-{4-[N-{N-[2-(фенил)-1-(R)-
(карбокси)этил]карбамоилметил}карбамоилметокси]фенил}-азетидин-2-она;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-тирозина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-пролина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-лизина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-2-бутилнорлейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-метил-L-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-О-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-циклогексил-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-4-метиллейцина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}-L-аланил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-хлорфенил)-3-{[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-(2-нафтил)-D-аланина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-3-метил-D-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-(3R,4S,5R)-3,4,5,6-тетрагидрокси-D-норлейцина;
N4[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-N,2-диметилаланина;
N-({4-[(2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-({2-гидрокси-2-[4-(метилтио)фенил]этил}тио)-4-оксоазетидин-2-ил]фенокси}ацетил)глицил-3-метил-О-валина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-5-(4-метилбензил)-D-цистеина;
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-S-(трет-бутил)-D-цистеина; и
N-{[4-((2R,3R)-1-(4-фторфенил)-3-{[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]тио}-4-оксоазетидин-2-ил)фенокси]ацетил}глицил-b,b-диметил-O-фенилаланина.

12. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения гиперлипидемических состояний.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения атеросклероза.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.

15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения ассоциированных с холестерином опухолей.

16. Фармацевтическая композиция, полезная в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека, содержащая соединение по любому из пп.1-11 в смеси с фармацевтически приемлемыми адъювантами, разбавителями и/или носителями.

17. Комбинация соединения по любому из пп.1-11 с ингибитором HMG-СоА-редуктазы (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы), таким как флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, церивастатин, бервастатин, далвастатин, мевастатин или розувастатин или их фармацевтически приемлемая соль, где указанная комбинация полезна в ингибировании всасывания холестерина у теплокровного животного, например человека.

18. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли (где переменные группы, если не оговорено особо, являются такими, как определено в формуле (I)), включающий:
Способ 2): взаимодействие кислоты формулы (IV):

или ее активированного производного с амином формулы (V):

и после этого, если необходимо или желательно:
образование фармацевтически приемлемой соли.