Гетероциклические замещенные производные пиримидина и содержащий их противогрибковый агент

Изобретение относится к новому соединению, представленному формулой (I), или к его соли: где R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ представляет собой C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксикарбонил-С_1-6-алкильную группу), R¹²-(CO)-NH- (где R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу), C_1-6алкильную группу, гидрокси-С_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу; R² представляет собой атом водорода, C_1-6алкильную группу, аминогруппу или ди-С_1-6алкиламиногруппу; один из Х и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода; кольцо А представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь 1 или 2 атома галогена; Z представляет собой одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -ОСН₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH₂-; R³ представляет собой атом водорода или атом галогена, или C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, С_6-10арильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу, где эти группы могут иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы α заместителей: и [группа α заместителей] группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, цианогруппы, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, С_1-6алкоксикарбонильной группы, С_3-8циклоалкильной группы, С_2-6алкенильной группы и С_2-6алкинильной группы; R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена; за исключением соединений, в которых все из R¹, R² и R⁴ представляют собой атом водорода в то же время, когда Z представляет собой одинарную связь или R³ представляет собой атом водорода. А также к фармацевтической композиции и лекарственному средству, обладающим противогрибковой активностью, на основе этих соединений, к противогрибковому агенту и применению соединения формулы I для получения противогрибкового агента. Технический результат: получены и описаны новые соединения, обладающие отличным противогрибковьм эффектом. 25 н. и 11 з.п. ф-лы, 8 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим замещенным производным пиридина и содержащим их противогрибковым агентам.

Уровень техники

В последние годы все более значимым становится комплекс мероприятий, связанный с условно-патогенными инфекциями, в связи с увеличением количества пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом, что является следствием современной химиотерапии и т.п. Факты свидетельствуют о том, что условно-патогенные инфекции последовательно вызываются различными авирулентными патогенами, при этом показано, что проблема, связанная с инфекционным заболеванием, не будет решена до тех пор, пока существуют лежащие в их основе заболевания, которые ослабляют иммунные функции пациентов. Следовательно, в ближайшем будущем одной из важных задач для стареющего общества является разработка новых стратегий управления инфекционными заболеваниями, включая решение проблемы, связанной с патогенами, устойчивыми к лекарственным препаратам.

В области, относящейся к противогрибковым агентам, для лечения глубокого микоза к настоящему времени были разработаны, например, амфотерицин B, в основе которого лежит полиеновый скелет, флуконозол, итраконазол и вориконазол, в основе которых находится азоловый скелет и т.п. Большинство из разработанных на сегодняшний день коммерчески доступных препаратов имеют сходный механизм действия, и сегодня проблема заключается в появлении грибков, устойчивых к азолу и т.п.

Недавно был разработан ингибитор 1,3-β-глюкан-синтетазы, имеющий новый механизм действия, каспофунгин и микафунгин и т.п., циклические гексапептиды, производные встречающихся в природе соединений; однако из-за того, что эти агенты доступны только в виде инъекций, с практической точки зрения они все же не являются подходящими в качестве противогрибковых агентов.

В такой ситуации, когда уже имеющиеся противогрибковые агенты не подходят для лечения глубокого микоза, существует необходимость в разработке агентов, в основе которых лежит новый механизм действия и которые имеют высокую степень безопасности.

В качестве уровня техники, относящегося к противогрибковым агентам, основанным на новом механизме действия, патентные документы 1 и 2 раскрывают производные пиридина, которые являются эффективными против появления, прогрессирования и персистирования инфекций и которые ингибируют экспрессию белков клеточной стенки, ингибируя сборку клеточной стенки, а также адгезию на поверхности клеток и предотвращая проявление патогенности патогенов в результате ингибирования процесса транспорта GPI (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренных белков в клеточную стенку.

Однако группы соединений, раскрытых в патентном документе 1, в качестве общей структуры имеют 2-бензилпиридиновые функциональные группы, которые структурно явно отличаются от соединений по настоящему изобретению. Кроме того, имеется проблема, связанная с группой соединений, раскрытых в патентном документе 1, заключающаяся в том что, хотя эти соединения демонстрируют активность in vitro, они легко подвергаются процессу метаболизма внутри тела. Группы соединений, раскрытые в патентном документе 2, демонстрируют отличную противогрибковую активность, но эта группа репрезентативных соединений имеет структуру, представленную нижеследующей формулой:

А¹ = необязательно замещенный 3-пиридил или хинолил и т.п.

Х¹ = -С(=О)-NH, -NH-C-(=O)- и т.д.

Е = фурил, тиенил, пирролил, фенил, пиридил, тетразолил, тиазолил или пиразолил.

Очевидно, что эти соединения, имеющие скелеты, состоящие из пиридиновых колец, структурно отличается от соединений по настоящему изобретению тем, что общая структура имеет одно кольцо, связанное посредством амидометиленового линкера в 3-позиции пиридинового кольца.

Патентные документы 3-5 также предоставляют примеры уровня техники, имеющие структуры, сходные с соединениями по настоящему изобретению. Патентные документы 3 и 4 описывают производные пиридина, замещенные кольцом пиразола, которые используются в качестве ингибиторов транспортеров глицина или лигандов 5-HT рецептора, в то время как патентный документ 5 описывает 5-членные гетероциклические замещенные производные пиридина, которые используются в качестве AGE деструктора и ингибитора.

Однако в патентных документах 3-5 не раскрыты соединения по настоящему изобретению, а также не раскрыты противогрибковые эффекты, вызываемые соединениями, описанными в патентных документах 3-5, в отношении грибов рода Candida, Aspergillus, Cryptococcus и т.п., которые являются обычными грибами, вызывающими грибковые заболевания человека.

[Патентный документ 1] международная публикация WO 02/04626

[Патентный документ 2] международная публикация WO 05/033079

[Патентный документ 3] международная публикация WO 03/031435

[Патентный документ 4] международная публикация WO 04/089931

[Патентный документ 5] международная публикация WO 02/085897

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задачей настоящего изобретения является предоставление противогрибкового агента, имеющего отличное противогрибковое действие, которым не обладают противогрибковые агенты предшествующего уровня техники и который также является отличным в терминах свойств, безопасности и метаболической стабильности.

Средства решения задачи

В результате всесторонних исследований, проведенных с учетом вышеописанных обстоятельств, авторам изобретения удалось синтезировать новые пиридиновые производные (далее называемые соединениями по настоящему изобретению), представленные нижеследующей формулой (I):

и имеющие химическую структуру, в которой пиридиновое кольцо и 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо соединено с 5-членной гетероарилметильной группой, играющей роль линкера, и усовершенствовать настоящее изобретение, установив, что эти соединения обладают отличным противогрибковым действием.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет:

[1] соединение, представленное нижеследующей формулой (I), или его соль:

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ представляет C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу или C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильную группу), R¹²-(CO)-NH- (где R¹² представляет C_1-6алкильную группу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу), C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, циано-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

R² представляет атом водорода, C_1-6алкильную группу, аминогруппу или ди-C_1-6алкиламиногруппу;

один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь 1 или 2 атома галогена, или 1 или 2 C_1-6алкильные группы;

Z представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH₂-;

R³ представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, которая может иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы α заместителей: и

[группа α заместителей]

группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, цианогруппы, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, C_3-8циклоалкильной группы, C_2-6алкенильной группы и C_2-6алкинильной группы,

R⁴ представляет атом водорода или атом галогена;

за исключением соединений, у которых все R¹, R² и R⁴ представляют атом водорода в то время, когда Z представляет одинарную связь или R³ представляет атом водорода;

[2] соединение, представленное нижеследующей формулой (I'), или его соль:

где R¹ представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

R² представляет атом водорода или аминогруппу;

один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо;

Z представляет метиленовую группу, атом кислорода, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH₂- или -CH₂NH-;

и R³ представляет C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу или 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы α заместителей:

[группа α заместителей]

группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, C_3-8циклоалкильной группы, C_2-6алкенильной группы и C_2-6алкинильной группы;

[3] соединение по пункту [1] или [2] и его соль, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, выбранную из группы, состоящей из:

[4] соединение по пункту [1] или [2] или его соль, в котором один из X и Y представляет собой атом азота, а другой представляет собой атом кислорода;

[5] соединение по пункту [4] или его соли, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, представленную нижеследующей формулой (III):

или часть структуры, представленную нижеследующей формулой (IV):

;

[6] соединение по пункту [1] или [2] или его соль, в котором X и Y оба представляют собой атом азота;

[7] соединение по пункту [6] или его соли, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I) или формулой (I'):

представляет собой часть структуры, представленную нижеследующей формулой (V):

или часть структуры, представленную нижеследующей формулой (VI):

;

[8] соединение по любому одному из пунктов [1]-[7] или его соль, в котором R² представляет аминогруппу;

[9] соединение по пункту [8] или его соль, в котором R¹ представляет атом водорода, аминогруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу;

[10] соединение по любому одному из пунктов [1]-[7] или его соль, в котором R¹ представляет аминогруппу, а R² представляет атом водорода;

[11] соединение по любому одному из пунктов [1]-[10] или его соль, в котором кольцо A представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиррольное кольцо;

[12] соединение по пункту [11] или его соль, в котором кольцо A представляет пиридиновое кольцо или бензольное кольцо;

[13] соединение по любому одному из пунктов [1]-[12] или его соль, в котором Z представляет атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-;

[14] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[15] лекарственный препарат, содержащий соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[16] противогрибковый агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[17] способ профилактики и/или лечения грибковой инфекции, содержащий введение фармакологически эффективной дозы соединения по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соль;

[18] применение соединения по любому одному из пунктов [1]-[13] или его соли для получения противогрибкового агента.

Преимущества изобретения

Соединение (I) по настоящему изобретению или его соль 1) действует против появления, прогрессирования и персистирования инфекций путем ингибирования биосинтеза грибкового GPI, таким образом, ингибируя экспрессию белков клеточной стенки и блокируя сборку клеточной стенки, при этом предотвращая прикрепление грибка к клеткам, что препятствует проявлению патогенности патогеном, и 2) является отличным в терминах его физических свойств, безопасности и метаболической стабильности и особенно применимо в качестве профилактического или терапевтического агента против грибковых инфекций.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение описано более подробно со ссылками на символы и термины, используемые и определенные в настоящем описании, и нижеследующие примеры.

В настоящем описании для удобства описания структурная формула соединения иногда представляет конкретный изомер. Однако соединения по настоящему изобретению могут включать все возможные изомеры, такие как геометрические изомеры, возможные с точки зрения структуры, оптические изомеры, образующиеся в результате наличия асимметричных атомов углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и не ограничены формулами, используемыми для удобства описания; они могут представлять собой либо один из двух изомеров, либо смесь обоих изомеров. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут представлять собой либо оптически активные соединения, имеющие в составе своих молекул асимметричный атом углерода, либо их рацематы, и не ограничены ни одним из них, а включают оба изомера. Более того, соединения по настоящему изобретению могут проявлять кристаллический полиморфизм, но они, аналогично, не ограничены какой-либо одной из кристаллических форм, но могут находиться в любой из этих кристаллических форм или существовать в виде смеси двух или большего количества кристаллических форм. Соединения по настоящему изобретению также включают как безводные формы, так и сольваты, например гидратированные формы.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкильной группе с 1-6 атомами углерода, которая представляет собой одновалентную группу, полученную путем удаления любого одного атома водорода из алифатического углеводорода с 1-6 атомами водорода. В частности, примеры “C_1-6алкильной группы” включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу, 1-этил-2-метилпропильную группу или т.п., предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу или трет-бутильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_2-6алкенильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкенильной группе с 2-6 атомами углерода, которая может содержать 1 или 2 двойные связи. В частности, примеры “C_2-6алкенильной группы” включают этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, пентенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу, гексенильную группу, гександиенильную группу или т.п., предпочтительно этенильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу, 3-бутенильную группу, 2-метил-1-пропенильную группу, 3-метил-2-бутенильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_2-6алкинильная группа” относится к неразветвленной или разветвленной алкинильной цепи с 2-6 атомами углерода, которая может содержать 1 или 2 тройные связи. В частности, примеры “C_2-6алкинильной группы” включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу, пентинильную группу, гексинильную группу, гександиинильную группу и т.п., предпочтительно этинильную группу, 1-пропинильную группу, 2-пропинильную группу, 1-бутинильную группу, 2-бутинильную группу, 3-бутинильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_3-8циклоалкильная группа” относится к циклической алифатической углеводородной группе с 3-8 атомами углерода. В частности, примеры “C_3-8циклоалкильной группы” включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклооктильную группу и т.п., предпочтительно циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксигруппа” относится к группе, в которой к концу определенной выше “C_1-6алкильной группы” присоединен атом кислорода. В частности, примеры “C_1-6алкоксигруппы” включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,2,2-триметилпропоксигруппу, 1-этил-1-метилпропоксигруппу, 1-этил-2-метилпропоксигруппу или т.п., предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “гидроксил-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой любой из атомов водорода в определенной выше “C_1-6алкильной группе” заменен гидроксильной группой. В частности, примеры “гидроксил-C_1-6алкильной группы” включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидрокси-н-пропильную группу, 2-гидрокси-н-пропильную группу, 3-гидроки-н-пропильную группу, 1-гидроксиизопропильную группу, 2-гидроксиизопропильную группу, 3-гидроксиизопропильную группу, 1-гидрокси-трет-бутильную группу или т.п., предпочтительно гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксикарбонильная группа” относится к группе, в которой карбонильная группа соединена с концом определенной выше “C_1-6алкоксигруппы”. В частности, примеры “C_1-6алкоксикарбонильной группы” включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой определенная выше “C_1-6алкильная группа” соединена с концом определенной выше “C_1-6алкоксикарбонильной группы”. В частности, примеры “C_1-6алкоксикарбонил-C_1-6алкильной группы” включают метоксикарбонилметильную группу, метоксикарбонилэтильную группу, этоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилэтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_6-10арильная группа” относится к ароматической углеводородной циклической группе с 6-10 атомами углерода. В частности, примеры “C_6-10арильной группы” включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, инденильную группу, азуленильную группу, гепталенильную группу или т.п., предпочтительно фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа” относится к группе, в которой любой из атомов водорода в определенной выше “C_1-6алкильной группе” замещен определенной выше “C_1-6алкоксигруппой”. В частности, примеры “C_1-6алкокси-C_1-6алкильной группы” включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, н-пропоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиэтильную группу и т.п.

Используемый в настоящем описании термин “атом галогена” относится к атому фтора, хлора, брома или йода.

Используемый в настоящем описании термин “гетероатом” относится к атому азота, серы или кислорода.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членное гетероарильное кольцо” относится к ароматическому кольцу, в котором количество атомов, образующее кольцо, равно 5 или 6, и в образующие это кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членного гетероарильного кольца” включают фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, триазольное кольцо (1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо и т.д.), тетразольное кольцо (1H-тетразольное кольцо, 2H-тетразольное кольцо и т.д.), тиазольное кольцо, пиразольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксадиазольное кольцо, a тиадизольное кольцо и т.п.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членная гетероарильная группа” относится к одновалентной группе, образуемой путем удаления 1 атома водорода из любой позиции в ароматическом кольце, в котором количество образующих его атомов равно 5 или 6, и в эти образующие кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членной гетероарильной группы” включают фурильную группу (2-фурильную группу или 3-фурильную группу и т.д.), тиенильную группу (2-тиенильную группу или 3-тиенильную группу и т.д.), пирролильную группу (1-пирролильную группу, 2-пирролильную группу или 3- пирролильную группу и т.д.), пиридильную группу (2-пиридильную группу, 3-пиридильную группу, 4-пиридильную группу и т.д.), пиразинильную группу, пиридазинильную группу (3-пиридазинильную группу или 4-пиридазинильную группу и т.д.), пиримидинильную группу (2-пиримидинильную группу, 4-пиримидинильную группу или 5-пиримидинильную группу и т.д.), триазолильную группу (1,2,3-триазолильную группу или 1,2,4-триазолильную группу и т.д.), тетразолильную группу (1H-тетразолильную группу или 2H-тетразолильную группу и т.д.), тиазолильную группу (2-тиазолильную группу, 4-тиазолильную группу или 5-тиазолильную группу и т.д.), пиразолильную группу (3-пиразолильную группу или 4-пиразолильную группу и т.д.), оксазолильную группу (2-оксазолильную группу, 4-оксазолильную группу или 5-оксазолильную группу и т.д.), изоксазолильную группу (3-изоксазолильную группу, 4-изоксазолильную группу или 5-изоксазолильную группу и т.д.), изотиазолильную группу (3-изотиазолильную группу, 4-изотиазолильную группу или 5-изотиазолильную группу и т.д.), оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа” относится к одновалентной группе, образуемой путем удаления 1 атома водорода из любой позиции в неароматическом кольце, в котором количество образующих его атомов равно 5 или 6, и в образующие это кольцо атомы включен 1 или несколько гетероатомов. В частности, примеры “5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы” включают пирролидинильную группу, пиперадинильную группу, пиперидинильную группу, морфолинильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидропиронильную группу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “ди-C_1-6алкиламиногруппа” относится к группе, в которой 2 атома водорода аминогруппы замещены определенными выше “C_1-6алкильными группами”, которые являются одинаковыми или отличающимися друг от друга. В частности, примеры термина “ди-C_1-6алкиламиногруппа” включают N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N,N-ди-н-пропиламиногруппу, N,N-ди-изопропиламиногруппу, N,N-ди-н-бутиламиногруппу, N,N-изобутиламиногруппу, N,N-ди-втор-бутиламиногруппу, N,N-ди-трет-бутиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу, N-н-пропиламино-N-метиламиногруппу, N-изопропил-N-метиламиногруппу, N-н-бутил-N-метиламиногруппу, N-изобутил-N-метиламиногруппу, N-втор-бутил-N-метиламиногруппу, N-трет-бутил-N-метиламиногруппу или т.п., предпочтительно N,N-диметиламиногруппу, N,N-диэтиламиногруппу, N-этил-N-метиламиногруппу или т.п.

Используемый в настоящем описании термин “может иметь 1 или 2 заместителей” означает, что участки, способные к замещению, могут иметь 1 или 2 заместителей в любой комбинации.

R¹ предпочтительно представляет атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкиламиногруппу, гидроксил-C_1-6алкиламиногруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу и более предпочтительно атом водорода, аминогруппу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу, при этом C_1-6алкокси-C_1-6алкильная группа предпочтительно является метоксиметильной группой.

R² представляет атом водорода, аминогруппу или ди-C_1-6алкиламиногруппу с атомом водорода или аминогруппой, которая является предпочтительной.

Один из X и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода.

Часть структуры, которая содержит X и Y и которая представлена нижеприведенной формулой (II):

,

имеет структуру, такую как нижеприведенные структуры, которые предпочтительно с левой стороны соединены с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, а с правой стороны соединены с A кольцом посредством метиленовой группы:

В случае части структуры формулы (III), например, структура соединения по настоящему изобретению представлена нижеследующей формулой:

Является предпочтительным, чтобы один из X и Y представлял собой атом азота, а другой представлял собой атом кислорода или чтобы оба, X и Y, представляли собой атомы азота; и если один из X и Y представляет собой атом азота, а другой представляет собой атом кислорода, то частичная структура, которая содержит X и Y и которая представлена нижеследующей формулой (II):

имела структуру, такую как показано ниже формулой (III) или (IV), предпочтительно с левым концом, соединенным с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, и правым концом, соединенным с A кольцом посредством метиленовой группы:

при этом если X и Y оба представляют собой атом азота, то часть структуры, которая содержит X и Y и которая представлена нижеследующей формулой (II):

,

имела структуру, такую как показано ниже формулой (V) или (VI), предпочтительно с левым концом, соединенным с 3-позицией пиридинового кольца посредством одинарной связи, и правым концом, соединенным с A кольцом посредством метиленовой группы:

.

Кольцо A представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь атом галогена или 1 или 2 C_1-6алкильные группы, и предпочтительно представляет пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиррольное кольцо или более предпочтительно пиридиновое кольцо, бензольное кольцо или тиофеновое кольцо, наиболее предпочтительно пиридиновое кольцо или бензольное кольцо.

Z предпочтительно представляет одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH₂-, -CH₂NH-, -CH₂-S- или -SCH₂-. Из них предпочтительными являются метиленовая группа, атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-, а особенно предпочтительными являются атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂-.

R³ представляет атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу или гетероарильную группу с 5- или 6-членным кольцом, которая может иметь 1 или 2 заместителей, каждый из которых выбирают из группы α заместителей:

[группа α заместителей]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6алкильная группа, C_1-6 алкоксигруппа, C_1-6алкоксикарбонильная группа, C_3-8циклоалкильная группа, C_2-6алкенильная группа и C_2-6алкинильная группа.

Примеры предпочтительных групп в виде R³ включают н-бутильную группу, циклопропильную группу, фенильную группу, фторфенильную группу, фурильную группу, хлорфурильную группу, метилфурильную группу, тиенильную группу, бромтиенильную группу, метилтиенильную группу, пиридильную группу и метилпиридильную группу, более предпочтительно н-бутильную группу, циклопропильную группу, фенильную группу, фторфенильную группу, пиридильную группу или метилпиридильную группу.

Z и R³ могут входить в состав заместителя кольца A в любой комбинации. Предпочтительные примеры R³-Z- в качестве заместителя образованного таким образом кольца A включают феноксигруппу, бензилоксигруппу, 2-фторбензилоксигруппу, 3-фторбензилоксигруппу, 4-фторбензилоксигруппу, пиридин-2-илоксиметильную группу, 6-метилпиридин-2-илоксиметильную группу, пиридин-2-илметоксигруппу, 6-метилпиридин-2-илметоксигруппу, 4-метилпиридин-2-илметоксигруппу, бутоксиметильную группу и циклопропилметоксигруппу и т.п.

Предпочтительные примеры соединений по настоящему изобретению включают следующие соединения:

3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-бутоксиметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бутоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(1-(4-бутоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(1-бензил-1H-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(3-фторфенокси)пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(тиазол-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(5-(4-фторфенокси-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

6-метил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

5-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин;

3-(1-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин; и

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин.

Примеры используемого в настоящем описании термина “соль” включают соль неорганической кислоты, соль органической кислоты, соль кислой аминокислоты или т.п. Среди этих солей предпочтительным является, чтобы используемая здесь соль была фармацевтически пригодной.

Предпочтительные примеры соли неорганической кислоты включают соли хлороводородной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты или т.п. Предпочтительные примеры соли органической кислоты включают соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, муравьиной кислоты, малеиновой кислоты, виннокаменной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, p-толуолсульфокислоты или т.п.

Предпочтительные примеры соли кислой аминокислоты включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты или т.п. Предпочтительные примеры соли основной аминокислоты включают соли аргинина, лизина, орнитина и т.п.

Используемый в настоящем описании термин “противогрибковый агент” относится к профилактическому агенту или терапевтическому агенту против грибковой инфекции.

Соединения по настоящему изобретению или их соли или гидраты могут быть составлены обычными способами в виде лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, покрытые оболочкой таблетки, капсулы, сиропы, пастилки, препараты для ингаляции, суппозитории, инъекции, мази, глазные мази, лейкопластыри, глазные капли, капли для носа, ушные капли, припарки, примочки или т.п.

Такие лекарственные формы могут быть получены с использованием обычных разбавителей, связующих веществ, лубрикантов, красителей, вкусовых добавок и, при необходимости, стабилизаторов, эмульгаторов, веществ, обладающих свойством абсорбции, сурфактантов, pH модуляторов, консервантов, антиоксидантов или т.п. и веществ, обычно используемых в качестве ингредиентов для фармацевтических препаратов, согласно обычным способам. Например, пероральные препараты могут быть изготовлены путем объединения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с разбавителем и, при необходимости, связующим веществом, дезинтегрирующим агентом, лубрикантом, красителем, вкусовым веществом или т.п. и составлены обычными способами в виде такой лекарственной смеси как порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, покрытые оболочкой таблетки, капсулы или т.п.

Примеры таких веществ включают животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжий жир и синтетический глицерид; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; сложные эфиры растительных масел, такие как октилдодецил миристат и изо-пропилмиристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; силиконовые смолы; силиконовые масла; сурфактанты, такие как сложный полиоксиэтиленовой эфир жирной кислоты, сложный эфир сорбитана жирной кислоты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтиленовые производные гидрогенированного касторового масла и блок-сополимера полилксиэтилен-полиоксипропилена; водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; многоатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбитол; сахара, такие как глюкоза и сахароза; неорганический порошок, такой как безводная кремниевая кислота, магний-алюминий силикат и силикат алюминия; и чистая вода. Примеры разбавителей включают лактозу, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, маннит, сорбитол, кристаллическую целлюлозу, диоксид кремния и т.п. Примеры связывающих веществ включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-сополимер полипропиленгликоль-полиоксиэтилен и меглумин или т.п. Примеры дезинтегрирующих веществ включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальция карбоксиметилцеллюлозу или т.п. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, гидрогенированное растительное масло или т.п. Примеры красителей включают фармацевтически приемлемые красители. Примеры вкусовых добавок включают какао-порошок, камфору перечной мяты, ароматическое мятное масло в виде порошка, камфору Борнео, коричный порошок или т.п. Таблетки и гранулы могут быть покрыты сахаром, или, если необходимо, могут быть изготовлены другие подходящие оболочки. Растворы, такие как сиропы или инъецируемые препараты, предназначенные для введения, могут быть составлены обычными способами в виде лекарственных форм путем объединения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с pH модулятором, солюбилизирующим агентом, изотонизирующим веществом или т.п. и, если необходимо, со вспомогательным солюбилизирующим агентом, стабилизатором или т.п. Способы изготовления наружных препаратов не ограничены, и такие препараты могут быть изготовлены обычными способами. В частности, в качестве основных веществ для наружных лекарственных составов могут быть использованы различные вещества, обычно используемые для производства фармацевтических веществ, квазилекарств, косметических средств или т.п. Более конкретно, примеры используемых в качестве основы веществ включают животные и растительные масла, минеральные масла, эфирные масла, воск, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, сурфактанты, фосфолипиды, спирты, многоатомные спирты, водорастворимые полимеры, минеральные глины, чистую воду или т.п. Более того, наружные препараты по настоящему изобретению могут содержать, при необходимости, pH модуляторы, антиоксиданты, хелатирующие агенты, антибактериальные/противогрибковые агенты, красители, пахучие вещества или т.п. Но это не ограничивает тип материалов, используемых в качестве основы в наружных препаратах по настоящему изобретению. При необходимости, препарат может содержать индукторы дифференциации, улучшающие кровообращение агенты, антибактериальные агенты, противовоспалительные средства, клеточные активаторы, витамины, аминокислоты, смачивающие средства, кератолитические агенты или т.п. Количество вышеперечисленных основных веществ регулируют в пределах диапазона концентраций, используемых для изготовления обычных наружных препаратов.

При введении соединения по настоящему изобретению или его солей формы соединений практически не ограничены, и соединение можно вводить перорально или парентерально обычным способом. Например, соединение можно вводить в виде дозированной формы, такой как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, сиропы, пастилки, летучие препараты, суппозитории, инъекции, мази, глазные мази, лейкопластыри, глазные капли, капли для носа, ушные капли, припарки и примочки.

Доза лекарственного препарата по настоящему изобретению может быть выбрана в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, типа введения, типа солей, конкретного типа заболевания и т.п.

Дозы сильно изменяются в зависимости от заболевания пациента, тяжести симптома, возраста и пола пациента, его восприимчивости к лекарству или т.п. Пероральные препараты по настоящему изобретению обычно вводят один или несколько раз, используя дозу от 1 до 10000 мг/взрослый/сутки, предпочтительно от 10 до 2000 мг/взрослый/сутки. Инъекцию по настоящему изобретению обычно вводят, используя дозу от 0,1 до 10000 мг/взрослый/сутки, предпочтительно от 1 до 2000 мг/взрослый/сутки.

Обычные способы синтеза

Ниже обсуждаются способы получения соединений по настоящему изобретению, представленных формулой (I) (далее в описании называемые соединениями (I)). Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы обычными способами органического синтеза, но, например, среди соединений (I), соединения, представленные формулой (1a), формулой (2a), формулой (3a), формулой (4a), формулой (5a), формулой (6a-1), формулой (6a-3), формулой (7), формулой (8a), формулой (9a) и формулой (10a) (далее в описании называемые соединением (1a), соединением (2a), соединением (3a), соединением (4a), соединением (5a), соединением (6a-1), соединением (6a-3), соединением (7a), соединением (8a), соединением (9a) и соединением (10a) соответственно), могут быть синтезированы способами, описанными ниже в разделах [Способ 1 получения - Способ 10 получения] и т.д.

[Способ 1 получения]

Обычный способ получения соединения (1a):

(где кольцо A, R¹, R², R³ и R⁴ и Z определены выше).

[Способ 1-1 получения] Способ получения соединения (1a):

(где кольцо A, R¹, R², R³ и Z имеют те же самые значения, как определено выше).

Соединение (1b), представляющее собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b) также может быть получено из коммерчески доступного продукта хорошо известными способами. Кроме того, соединение (1b) может быть получено способами, описанными в разделе Примеры получения в разделе Примеры или согласно [способу 1-2-1 получения] или т.п.

Соединение (1c) может быть получено хорошо известными способами из коммерчески доступного продукта. Соединение (1c) также может быть получено способами, описанными в разделе Примеры получения в разделе Примеры или согласно [способу 1-3-1 получения] и т.п.

[Стадия 1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1a) получают в результате реакции соединения (1b) с соединением (1c) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и воду, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеупомянутых и т.п. Примеры используемого в этой реакции основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, гидрокарбонат натрия, карбонат калия и т.п. Соединение (1c) можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалента, исходя из количества соединения (1b). Основание можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет 10 минут - 24 часа.

[Способ 1-2-1 получения] Способ 1 получения соединения (1b):

(где R¹ и R² определены выше, Hal представляет атом галогена, и R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет C_1-6алкильные группы).

Соединение (1b-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-1) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-2) получают в результате реакции соединения (1b-1) с производным этинилсилана. Соединение (1b-2) может быть получено в результате реакции соединения (1b-1) с производным этинилсилана в присутствии палладиевого катализатора, основания и медного катализатора. Для получения хороших результатов также можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и ацетонитрил, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры производного этинилсилана включают триметилсилилацетилен, триэтилсилилацетилен, триизопропилсилилацетилен, трет-бутилдиметилсилилацетилен и т.п. Примеры палладиевых катализаторов включают ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.п. В этой реакции может быть добавлен медный катализатор. Примеры медного катализатора включают медь, йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Производное этинилсилана используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Основание используется в количестве от 2 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Медный катализатор используется в количестве от 0,001 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

[Стадия 1-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b) получают в результате реакции соединения (1b-2) с основанием. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителей на этой стадии включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и ацетонитрил, диметилсульфоксид, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают карбонат калия, гидроксид натрия, тетрабутиламмония фторид, фторид калий, фторид цезия и т.п. Основание используется в количестве от 0,05 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-2). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Способ 1-2-2 получения] Способ 2 получения соединения (1b):

(где R¹ и R² определены выше, и R⁷ представляет C_1-6алкильную группу).

Соединение (1b-3), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-3) также может быть получено из коммерчески доступного продукта хорошо известными способами.

[Стадия 1-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-4) получают в результате реакции этерификации соединения (1b-3) в присутствии кислоты. Используемый в этой реакции растворитель предпочтительно является спиртовым растворителем, таким как метанол, этанол и т.п. Примеры кислот включают серную кислоту, хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту и т.п. Кислоту можно использовать в количестве от каталитического количества до количества растворителя, исходя из количества соединения (1b-3). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 1 часа до 72 часов.

Соединение (1b-4) также может быть получено из соединения (1b-4) способами, описанными ниже в разделах Альтернативные способы (1), (2) и (3).

Альтернативный способ (1): Соединение (1b-4) может быть превращено в производное метилового эфира при помощи диазометана или триметилсилилдиазометана. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этой реакции растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и метиленхлорид, гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Диазометан или триметилсилилдиазометан используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-3). Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Альтернативный способ (2): Соединение (1b-3) может быть превращено в соединение (1b-4) при помощи алкилирующего агента в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и воду, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. В этой реакции также может быть добавлен катализатор межфазного переноса, такой как бромид тетрабутиламмония. Примеры используемого в данной реакции основания включают гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия и т.п. Примеры алкилирующих агентов включают йодметан, йодэтан, диметилсульфат и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-3). Алкилирующий агент используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-3). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 1 часа до 72 часов.

Альтернативный способ (3): Соединение (1b-3) может быть превращено в кислый хлорид при помощи галогенирующего агента и затем превращено в соединение (1b-4) путем добавления спирта. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и ацетонитрил, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. В качестве растворителя также можно использовать галогенирующий агент. В этой реакции также может быть добавлено каталитическое количество пиридина или катализатора межфазного переноса, такого как бензилтриэтиламмония хлорид. Примеры галогенирующих агентов включают тионилхлорид, пентахлорид фосфора и т.п. Примеры спиртов включают метанол, этанол и т.п. Галогенирующий агент используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-3). Спирт используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-3). Температура реакции во время превращения в кислый хлорид находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов. Температура реакции для протекания реакции со спиртом находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов. В этой реакции в качестве растворителя можно использовать спирт. В этом случае соединение (1b-4) может быть получено путем добавления галогенирующего агента к смеси растворителя и соединения (1b-3). Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-4]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-5) получают путем восстановления соединения (1b-4). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции, но предпочтителен тетрагидрофуран. Примеры восстанавливающего агента в этой реакции включают литий-алюминий гидрид, литий-алюминий гидрид-алюминия хлорид (алюминия хлорид в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества литий-алюминий гидрида), боргидрид лития и т.п. Восстанавливающий агент используется в количестве от 0,5 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-4). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Стадия 1-5]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-6) получают окислением соединения (1b-5). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и метиленхлорид, ацетон, гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры используемого в этой реакции окисляющего агента включают диоксид марганца, хлорхромат пиридиния, дихромат пиридиния, диметилсульфоксид-активатор, перрутенат тетрапропиламмония, дихлортрис(трифенилфосфин)рутений (II), 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3-(1H)-он (периодинан Десса-Мартина) и т.п. Окисляющий агент используется в количестве от каталитического количества до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-5). При окислении диметилсульфоксид-активатором примеры такого активатора включают ангидриды кислот, такие как ангидрид уксусной кислоты и ангидрид трифторуксусной кислоты; хлориды кислот, такие как оксалилхлорид и тионилхлорид; и хлорин, N-хлорсукцинимид и т.п. Диметилсульфоксид используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества активатора. При использовании перрутината тетрапропиламмония или дихлортрис(трифенилфосфин)рутения (II) в каталитическом количестве одновременно с ним можно использовать окисляющий агент, такой как N-метилморфолин-N-оксид или бис(триметилсилил)пероксид. Температура реакции находится в пределах от -78°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 72 часов.

[Стадия 1-6]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b) получают из соединения (1b-6) в присутствии основания, используя диазосоединение. Примеры используемого в этой реакции диазосоединения включают триметилсилидиазометан, диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)-фосфорной кислоты, диметиловый эфир диазометилфосфорной кислоты и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и метиленхлорид, гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. При использовании в качестве диазосоединения триметилсилилдиазометана в качестве основания можно использовать н-бутиллитий и диизопропиламид лития. При использовании в качестве диазосоединения производного эфира фосфорной кислоты, такого как диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)-фосфорной кислоты и диметиловый эфир диазометилфосфорной кислоты, в качестве основания можно использовать карбонат калия, трет-бутоксид калия и т.п. Диазосоединение используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Соединение (1b) также может быть получено из соединения (1b-6) способами, приведенными ниже в разделе альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (1b-6) может быть превращено в дигалогеналкен в присутствии основания, и затем проведена реакция с основанием для получения соединения (1b).

Синтез дигалогеналкена: На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этом синтезе растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; и гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры реагента для превращения соединения (1b-6) в дигалогеналкен включают диметиловый эфир (дихлорметил)-фосфорной кислоты, бромид дибромметил-трифенилфосфония (Tetrahedron Letters, Vol. 40, No.49, 8575-8578) и т.п. Примеры основания в этой реакции включают диизопропиламид лития, трет-бутоксид калия и т.п. Реагент для превращения в дигалогеналкен используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

В качестве другого способа синтеза дигалогеналкена может быть применен нижеследующий альтернативный способ с использованием четырехбромистого углерода. Соединение (1b-6) превращают в дигалогеналкен в результате реакции четырехбромистого углерода с трифенилфосфином. В этой реакции также может быть добавлен цинк. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Предпочтительные примеры используемого в этой реакции растворителя включают тетрагидрофуран и метиленхлорид. Четырехбромистый углерод используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Трифенилфосфин используется в количестве от 2 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-6). Цинк используется в количестве 1 эквивалента, исходя из количества четырехбромистого углерода. Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

Синтез соединения (1b) из дигалогеналкена: На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этой реакции растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; и гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры используемого в этой реакции основания включают н-бутиллитий, трет-бутиллитий, трет-бутоксид калия и т.п. Основание используется в количестве от 2 до 3 эквивалентов, исходя из количества дигалогеналкена. Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 1-2-3 получения] Способ получения соединения (1b-3):

(где R² и Hal определены выше, и R⁸ представляет C_1-6алкил).

Соединение (1b-7), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-7) также может быть получено из коммерчески доступного продукта хорошо известными способами, см., например, WO 2005/033079 A1, стр.85-86, и т.д.

[Стадия 1-7]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-8) получают в результате реакции соединения (1b-7) со спиртом в присутствии основания. Эту стадию выполняют согласно описанным ниже процедурам [стадия 1-39] или способу, раскрытому в Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 46, No. 5, стр.702-705 или т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителей на этой стадии включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания на этой стадии включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гексаметилдисилазид калия и т.п. В этой реакции может быть добавлен медный катализатор. Примеры медного катализатора включают медь, йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Основание можно использовать в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-7). Спирт можно использовать в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-7). Медный катализатор можно использовать в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-7). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов.

[Способ 1-2-4 получения] Способ 1 получения соединения (1b-4):

(где R², R⁷ и Hal определены выше, и R⁹ представляет C_1-6алкильную группу).

Соединение (1b-9), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-9) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Соединение (1b-9-1), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-9-1) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами (см., например, WO 2005/033079 A1, стр.85-86, и т.д.).

[Стадия 1-8]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-10) получают в результате реакции соединения (1b-9) с соединением (1b-9-1) в присутствии палладиевого катализатора. Для получения хороших результатов также можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителей на этой стадии включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, дифенилфосфиноферроцен и т.п. Соединение (1b-9-1) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-9). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-9). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-9). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 1-2-5 получения] Способ 2 получения соединения (1b-4)

(где Hal, R² и R⁷ определены выше, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет C_1-6алкильные группы).

Соединение (1b-9) и соединение (1b-9-2), которые являются коммерчески доступными продуктами, могут быть использованы в том виде, как они есть, или могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-9]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-11) получают алкилированием соединения (1b-9) в результате реакции с соединением (1b-9-2) в присутствии палладиевого катализатора. Соединение (1b-11) может быть получено согласно способу, аналогичному способам [стадии 1-8].

[Способ 1-2-6 получения] Способ получения соединения (1b-5)

(где R¹ и R² определены выше).

Соединение (1b-3), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-10]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-5) получают путем восстановления соединения (1b-3). Соединение (1b-5) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [стадии 1-4].

[Способ 1-2-7 получения] Способ получения галоген-модифицированного продукта пиридинового кольца

(где R¹, R² и Hal определены выше; R¹² представляет атом водорода, гидроксигруппу или OR⁷ (R⁷ определен выше)).

Соединение (1b-12), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-11]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-13) получают путем замещения атома водорода атомом галогена в пиридиновом кольце соединения (1b-12). Эта стадия может быть выполнена согласно, например, European Journal of Medicinal Chemistry, Vol.12, No.6, 531-536, или Journal of Organic Chemistry, Vol.49, No.26, 5237-5243, или т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают галоген-содержащие растворители, такие как хлороформ и дихлорметан; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; кислотные растворители, такие как водный раствор уксусной кислоты и хлороводородной кислоты; диметилсульфоксид; ацетонитрил; смешанные растворители из вышеперечисленных или т.п. Примеры реагента галогенирования включают N-хлорсукцинимид, N- бромсукцинимид, хлорин и бромин. Реагент галогенирования используется в количестве от 1,0 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-12). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 50°C, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Способ 1-2-8 получения] Способ получения соединения (1b-6)

(где R² и R⁷ определены выше).

Соединение (1b-14) может быть получено согласно способам, описанным в приведенном выше разделе [Способ 1-2-4 получения].

[Стадия 1-12]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-15) получают путем восстановления соединения (1b-14). Соединение (1b-15) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [стадии 1-4].

[Стадия 1-13]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-16) получают окислением соединения (1b-15). Соединение (1b-16) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [стадии 1-5].

[Стадия 1-14]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1b-17) получают в результате реакции соединения (1b-16) с трибромидом бора. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; смешанные растворители из вышеперечисленных или т.п. Трибромид бора можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-16), предпочтительно 3 эквивалента. Температура реакции находится в пределах от -20°C до комнатной температуры и предпочтительно равна 0°C. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 1-3-1 получения] Способ 1 получения соединения (1c):

(где кольцо A, R³, Z и Hal определены выше, R¹³ и R^13' представляют C_1-6алкильные группы или сшитые -(CH₂)_n-, Н равно 2 или 3, и R¹⁴ представляет атом водорода, атом натрия, атом калия и атом лития).

Каждое соединение в вышеприведенной схеме реакции, которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или каждое соединение также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Кроме того, каждое соединение может быть получено способами, описанными в разделе Примеры получения раздела Примеры, и способами, описанными в разделах [Способ 1-3-1 получения] - [Способ 1-3-23 получения].

[Стадия 1-15]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-6) получают в результате реакции реагента формилирования с металлорганическим соединением, полученным в результате замещения атома галогена атомом металла в соединении (1c-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Предпочтительные примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Примеры металлорганических соединений включают литийорганические соединения, полученные с использованием основания, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и диизопропиламид лития, или реагенты Гриньяра, полученные с использованием основания, такого как металлический магний, этилмагния бромид и изопропилмагния хлорид. При приготовлении реагентов Гриньяра с использованием металлического магния может быть добавлено каталитическое количество йода, дибромметана и т.п. Температура для приготовления литийорганического соединения находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -40°C, основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-1), и время реакции составляет от 30 минут до 24 часов. Температура для приготовления реагентов Гриньяра с использованием металлического магния находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы растворителя, металлический магний используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-1), и время реакции составляет от 30 минут до 24 часов. Температура для приготовления реагентов Гриньяра с использованием этилмагний бромида или изопропилмагний хлорида находится в пределах от -60°C до температуры флегмы, этилмагний бромид или изопропилмагний бромид используется в количестве от 1 до 1,6 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-1), и время реакции составляет от 5 минут до 12 часов. Примеры агентов формилирования включают диметилформамид, N-формилпиперидин, N-формилморфолин, N-метилформанилид и т.п. Реагент формилирования можно использовать в количестве от 1 до 20 эквивалентов, предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества металлорганического соединения. В случае литийорганических соединений температура при проведении реакции с металлорганическим соединением и реагентом формилирования находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, при этом время реакции составляет от 5 минут до 6 часов, в то время как в случае реагентов Гриньяра температура реакции находится в пределах от -78°C до температуры флегмы растворителя, а время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-16]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-6) получают в результате реакции кислоты с ацеталем соединения (1c-2) с тем, чтобы защитить ацеталь. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этой реакции растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид и воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры кислоты в этой реакции включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и бромоводородная кислота; органические кислоты, такие как лимонная кислота, трифторуксусная кислота, p-толуолсульфокислота и т.п. Кислоту можно использовать в количестве от каталитического количества до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-2). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы растворителя, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-17]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-6) получают путем окисления соединения (1c-3). Соединение (1c-6) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [стадии 1-5].

[Стадия 1-18]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-6) получают восстановлением соединения (1c-4). Соединение (1c-6) может быть получено в результате реакции восстановления с использованием восстанавливающего реагента, такого как гидрид диизобутилалюминия, гидрид натрия-триэтоксиалюминий, гидрид лития-триэтоксиалюминий и т.п. На используемый растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, но в случае реакции восстановления с использованием восстанавливающего реагента можно использовать углеводороды, такие как толуол, и эфиры, такие как тетрагидрофуран. Восстанавливающий агент используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-4). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-19]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-5) получают восстановлением соединения (1c-4). Соединение (1c-5) можно получить либо в результате реакции восстановления с использованием восстанавливающего агента, такого как литий-алюминий гидрид или гидрид диизобутилалюминия, или в результате каталитического гидрирования с использованием никеля Ренея, палладия-на-угле или другого катализатора в атмосфере водорода. На используемый растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, но в случае реакции восстановления с использованием восстанавливающего агента предпочтительно могут быть использованы эфиры, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, или углеводороды, такие как толуол, тогда как в случае каталитического гидрирования предпочтительно могут быть использованы спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и т.п. Восстанавливающий агент используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-4). На температуру реакции отсутствуют какие-либо конкретные ограничения, но в случае реакции восстановления с использованием восстанавливающего агента температура реакции находится в пределах от -78°C до температуры флегмы используемого растворителя, в то время как в случае каталитического гидрирования температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы используемого растворителя. Время реакции составляет от 10 минут до 24 часов. В случае каталитического гидрирования атмосферное давления находится в пределах от 1 до 4 атмосфер. При каталитическом гидрировании можно использовать количество катализатора от каталитического до избыточного количества.

[Стадия 1-20]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-3) получают превращением аминогрупп соединения (1c-5) в ацетоксигруппы в результате реакции с нитритом натрия и уксусной кислотой с последующим гидролизом, используя основание.

Реакция ацетоксилирования: Предпочтительный пример используемого в этой реакции растворителя включает смешанный растворитель уксусная кислота-вода. Более предпочтительно соотношение уксусной кислоты и воды составляет от 1:5 до 5:1. Нитрит натрия используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-5). Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 1 часа до 12 часов.

Реакция гидролиза: На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя в этой реакции включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; воду, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. Температура реакции находится в пределах от 0°C до 60°C, предпочтительно от 20°C до 40°C, и время реакции составляет от 30 минут до 12 часов.

Соединение (1c-3) также может быть получено из соединения (1c-5) способом, описанным ниже в разделе Альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-3) получают нагреванием соединения (1c-5) в присутствии сильного основания. Предпочтительный пример растворителя на этой стадии включает диэтиленгликоль, и предпочтительный пример основания включает гидроксид калия. Гидроксид калия используется в количестве от 5 до 30 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-5), температура реакции находится в пределах от 150°C до 230°C, и время реакции составляет от 1 часа до 12 часов. Необходимо отметить, что во время реакции внутри реакционного контейнера предпочтительно замещается неактивный газ.

[Стадия 1-21]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-7) получают в результате реакции соединения (1c-6) с нитрометаном в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; и т.п. Примеры основания в этой реакции включают метоксид натрия, этоксид натрия, н-бутиллития, диизопропиламид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия и т.п. Нитрометан можно использовать в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Температура реакции находится в пределах от -78°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 48 часов.

[Стадия 1-22]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-8) получают этерификацией гидроксильных групп соединения (1c-7) в присутствии основания с последующим их удалением in situ. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и метиленхлорид, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания в этой реакции включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п. Примеры агентов этерификации включают уксусный ангидрид, метансульфонилхлорид, p-толуолсульфонилхлорид и т.п. Основание используется в количестве от 1,0 до 4,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-7). Агент этерификации используется в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-7). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

Соединение (1c-8) также может быть получено из соединения (1c-7) способом, описанным ниже в разделе Альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (1c-8) может быть получено дегидрированием соединения (1c-7) в уксусной кислоте в качестве растворителя в присутствии соли уксусной кислоты. В этой реакции в качестве растворителя используется уксусная кислота, но также можно использовать смешанный растворитель уксусная кислота - метанол, тетрагидрофуран и т.п. Примеры соли уксусной кислоты включают ацетат аммония, соль этилендиаминдиуксусной кислоты и т.п. Соль уксусной кислоты используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-7). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 72 часов.

[Стадия 1-23]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-8) получают в результате реакции соединения (1c-6) с нитрометаном в присутствии основания и затем дегидрируют путем добавления в реакционную систему кислоты. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этой реакции растворителя включают воду; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры используемого в этой реакции основания включают метоксид натрия, этоксид натрия, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия и т.п. Примеры используемой в этой реакции кислоты включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, уксусную кислоту и т.п. Нитрометан используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Кислоту можно добавлять в избыточном количестве. Температура реакции для реакции с нитрометаном находится в пределах от -78°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 5 минут до 48 часов. Температура реакции для реакции дегидрирования находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 5 минут до 48 часов.

Соединение (1c-8) также может быть получено из соединения (1c-6) способом, приведенным ниже в разделе Альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (1c-8) может быть получено в результате реакции соединения (1c-6) с нитрометаном в присутствии соли уксусной кислоты. В этой реакции в качестве растворителя используется уксусная кислота, но также можно использовать смешанный растворитель уксусная кислота-метанол, тетрагидрофуран и т.п. Примеры используемой в этой реакции соли уксусной кислоты включают ацетат аммония, соль этилендиаминдиуксусной кислоты и т.п. Нитрометан используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Соль уксусной кислоты используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-6). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 72 часов.

[Стадия 1-24]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-9) получают восстановлением соединения (1c-8). Для получения хороших результатов можно добавить кислоту, такую как уксусная кислота или хлороводородная кислота. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; и диметилсульфоксид и т.п. Примеры используемого в этой реакции восстанавливающего агента включают боргидрид натрия, боргидрид лития и т.п. Восстанавливающий агент используется в количестве от 0,5 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-8). Температура реакции находится в пределах от -20°C до 80°C, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов. В случае добавления кислоты ее можно добавлять в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества восстанавливающего агента.

[Стадия 1-25]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c) получают путем анионизации нитроэтильной функциональной группы в соединении (1c-9), используя основание, с последующим добавлением хлорида титана (IV).

Реакция анионизации соединения (1c-9): На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; и т.п. Примеры используемого в этой реакции основания включают метоксид лития, метоксид натрия, трет-бутоксид калия, н-бутиллитий и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-9). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 5 минут до 1 часа.

Реакция с хлоридом титатана (IV): На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; и метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Хлорид титана (IV) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-9). Температура реакции находится в пределах от -10°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

[Стадия 1-26]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c) получают в результате реакции соединения (1c-8) с хлоридом титатана (IV) в присутствии триэтилсилана. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; и метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Триэтилсилан используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-8). Хлорид титана (IV) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-8). Температура реакции находится в пределах от -20°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

[Способ получения 1-3-2] Способ 2 получения соединения (1c)

(где R³ определен выше; в этой формуле R¹⁵ представляет C_1-6алкильную группу, которая может быть замещена галогеном или т.п.; L представляет уходящую группу, такую как атом галогена, p-толуолсульфонильную группу и трифторметансульфонильную группу).

Соединение (1c-10), соединение (1c-10-1) и соединение (1c-10-2), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, можно использовать в том виде, как они есть, или также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-27]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-11) получают в результате реакции соединения (1c-10) с фосфорорганическим соединением, азореагентом и соединением (1c-10-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; этилацетат; ацетонитрил; метиленхлорид; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры фосфорорганического соединения включают трифенилфосфин, три-н-бутилфосфин и т.п. Примеры азосоединения включают производные сложного эфира, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат, и амидные производные, такие как 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. Соединение (1c-10-1) используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10). Фосфорорганическое соединение используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10). Азореагент используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-28]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-11) получают в результате реакции соединения (1c-10) с соединением (1c-10-2) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и т.п.; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и т.п.; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон или т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол или т.п.; диметилсульфоксид; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10-2). Соединение (1c-10-2) используется в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 6 часов.

[Стадия 1-29]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-12) получают в результате реакции соединения (1c-11) с пероксидом. Примеры используемого в этой реакции пероксида включают м-хлорпербензойную кислоту, пероксид водорода, диметилдиоксиран, бензоил пероксид, перуксусную кислоту и т.д. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают галоген-содержащие растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол, диэтиловый эфир; ацетон; ацетонитрил; уксусную кислоту; воду и т.п. Пероксид используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-11). Температура реакции находится в пределах от -40°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 1 минуты до 48 часов.

[Стадия 1-30]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-13) получают в результате реакции соединения (1c-12) с уксусным ангидридом. Примеры используемого в этой реакции уксусного ангидрида включают уксусный ангидрид, ангидрид трифторуксусной кислоты и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают галоген-содержащие растворители, такие как хлороформ и метиленхлорид; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. В качестве растворителя также можно использовать кислотный ангидрид. Кислотный ангидрид используется в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-12). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-31]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-14) получают путем гидролизации соединения (1c-13). Соединение (1c-14) может быть получено путем гидролизации соединения (1c-13), например, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, или, например, в присутствии щелочи, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, метоксид натрия, карбонат калия или карбонат натрия. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; галоген-содержащие растворители, такие как метиленхлорид и хлороформ; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, ацетонитрил, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Кислота или основание используется в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-13). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-32]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-15) получают путем превращения гидроксильной группы соединения (1c-14) в уходящую группу.

Если L представляет собой метансульфонилоксигруппу, p-толуолсульфонилоксигруппу или другой эфир серной кислоты; соединение (1c-15) может быть получено в результате реакции соединения (1c-14) с сульфонилхлоридом в основных условиях. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, метиленхлорид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п. Примеры сульфонилхлорида включают метансульфонилхлорид, p-толуолсульфонилхлорид и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-14). Сульфонилхлорид используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-14). Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Если L представляет собой атом хлора или атом брома; соединение (1c-15) может быть получено путем галогенирования соединения (1c-14) тетрахлорметаном или тетрабромметаном в присутствии трифенилфосфина. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и метиленхлорид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Также в качестве растворителя можно использовать тетрахлорметан или тетрабромметан. Трифенилфосфин используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-14). Тетрахлорметан или тетрабромметан используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (1c-14). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

Соединение (1c-15) также может быть получено из соединения (1c-14) согласно способам, описанным ниже как альтернативные способы (1), (2) и (3).

Альтернативный способ (1): Соединение (1c-14) может быть превращено в соединение (1c-15) в кислых условиях. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир; воду, этилацетат, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. В этой реакции агент фазового перехода, такой как тетрабутиламмония бромид можно использовать в количестве от 0,01 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-14). Примеры кислоты включают хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту и т.п. Для получения хороших результатов можно добавить серную кислоту. Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

Альтернативный способ (2): Соединение (1c-15) может быть получено в результате реакции соединения (1c-14) с тионилхлоридом. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и т.п.; в качестве растворителя также можно использовать тионилхлорид. Для увеличения выхода к реакционной смеси также можно добавить пиридин в каталитическом количестве. Тионилхлорид используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (1c-14). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

Альтернативный способ (3): Соединение (1c-15) может быть получено в результате реакции соединения (1c-14) с галогенидом фосфора. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир; N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ и т.п. Примеры галогенида фосфора включают оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, трибромид фосфора и т.п. Галогенид фосфора используется в количестве от 0,33 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-14). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

[Стадия 1-33]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-16) получают путем превращения уходящей группы соединения (1c-15) в цианогруппу. Для получения хороших результатов также можно добавить неорганическую соль, такую как йодид натрия и т.п., в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-15). Примеры используемого в этой реакции агента цианизации включают цианид натрия, цианид калия, цианид лития и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид; ацетонитрил; ацетон; воду; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Агент цианизации используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-15). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов.

[Стадия 1-34]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-17) получают в результате реакции соединения (1c-16) с хлоридом гидроксиламмония. Примеры используемого в этой реакции основания включают пиридин, ацетат натрия, ацетат калия, бикарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан и хлороформ; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол и этанол; амиды, такие как N-метилпирролидинон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; пиридин; воду, смешанные растворители из вышеупомянутых и т.п. Хлорид гидроксиламмония используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-16). Основание используется в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-16). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Стадия 1-35]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-18) получают в результате реакции соединения (1c-17) с нитритом натрия и источником хлора. Примеры используемого в этой реакции источника хлора включают хлороводородную кислоту, хлорид меди и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид; ацетонитрил; ацетон; водный раствор хлороводородной кислоты; воду; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Нитрит натрия можно использовать в количестве от 1 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-17). Источник хлора можно использовать в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-17). Температура реакции находится в пределах от -40°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 1 минуты до 24 часов.

[Способ получения 1-3-3] Способ 1 получения соединения (1c-1):

(где R³ и L определены выше).

Соединение (1c-19), соединение (1c-20), соединение (1c-19-1) и соединение (1c-20-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-36]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-21) получают в результате реакции соединения (1c-19) с соединением (1c-19-1) в присутствии основания. Соединение (1c-21) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-28].

[Стадия 1-37]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-21) получают в результате реакции соединения (1c-20) с фосфорорганическим соединением, азореагентом и соединением (1c-19-1). Соединение (1c-21) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-27].

[Стадия 1-38]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-21) получают в результате реакции соединения (1c-20) с соединением (1c-20-1) в присутствии основания. Для получения хороших результатов также можно добавить каталитическое количество йодида натрия, йодида калия или йодида тетрабутиламмония. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, N,N-диизопропиламин, триэтиламин, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Примеры медных катализаторов включают медь, йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Соединение (1c-20-1) используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-20). Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-20). Медный катализатор можно использовать в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-20). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 48 часов.

[Способ получения 1-3-4] Способ 2 получения соединения (1c-1):

(где R³ определен выше).

Соединение (1c-22) и соединение (1c-10-1) могут представлять собой коммерчески доступные продукты или также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-39]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-23) получают в результате реакции соединения (1c-22) с соединением (1c-10-1) в присутствии основания. К реакционной смеси также можно добавить медный катализатор. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленныхи и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Примеры медного катализатора включают медь, йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-10-1). Соединение (1c-10-1) используется в количестве от 1,0 до 3,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-22). Медный катализатор можно использовать в количестве от 0,01 до 1 эквивалента, исходя из количества соединения (1c-10-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 1-3-5 получения] Способ 3 получения соединений (1c-1), (1c-2) и (1c-6)

(где Hal, L, R³, R¹³ и R^13' определены выше; кроме того, R¹⁶ и R¹⁷ представлены группой галогенов, C_1-6алкильной группой и C_1-6алкоксигруппой; Hal¹ представляет атом хлора и атом брома; M¹ представляет атом магния и атом цинка).

Соединение (1c-24), соединение (1c-25), соединение (1c-19-1), соединение (1c-20-1), соединение (1c-24-1) и соединение (1c-26-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-40]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-25) получают путем превращения соединения (1c-24) в металлоорганическое соединение путем замещения атома галогена соединения (1c-24) атомом металла и затем применения реагента формилирования. На этой стадии отсутствуют какие-либо конкретные ограничения на используемый в данной реакции растворитель при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции, но предпочтительным является диэтиловый эфир. Примеры металлоорганических соединений включают литийорганические соединения, полученные путем применения основания, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п. Температура, при которой следует получать литийорганическое соединение, находится в пределах от -100°C до комнатной температуры и предпочтительно от -78°C до -40°C. Основание можно использовать в количестве от 1 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-24), и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов. Примеры реагента формилирования включают N,N-диметилформамид, N-формилпиперидин, N-формилморфолин, N-метилформанилид и т.п. Реагент формилирования можно использовать в количестве от 1 до 20 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-24), и предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов. Температура для проведения реакции с металлоорганическим соединением и реагентом формилирования находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-41]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-26) получают путем защиты формильной группы соединения (1c-25) ацеталем в присутствии спирта и кислого катализатора. Предпочтительные примеры используемого в этой реакции спирта включают метанол, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль и т.п. Примеры кислого катализатора включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, p-толуолсульфоксилоту, уксусную кислоту, хлорид аммония и т.п. На этой стадии отсутствуют какие-либо конкретные ограничения на используемый в данной реакции растворитель при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол и этиленгликоль; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ и т.п. Спирт используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (1c-25). Кислый катализатор используется в количестве от 0,05 эквивалентов до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-25). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-42]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-27) получают путем превращения соединения (1c-26) в металлоорганическое соединение путем замещения атома галогена соединения (1c-26) атомом металла и затем применения реагента формилирования. Соединение (1c-27) может быть получено способами, аналогичными способам [Стадии 1-15].

[Стадия 1-43]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-28) получают путем восстановления соединения (1c-27). Примеры используемого в этой реакции восстанавливающего агента включают боргидрид натрия, боргидрид лития, литий-алюминий гидрид и т.п. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; галогенированные углеводородные растворители, такие как дихлорметан и хлороформ; воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Как правило, спиртовые растворители предпочтительны в случае использования восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия; эфирные растворители предпочтительны в случае использования восстанавливающего агента, такого как литий-алюминий гидрид. Восстанавливающий агент используется в количестве от 0,25 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-27). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-44]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-29) получают в результате реакции соединения (1c-28) с соединением (1c-20-1) в присутствии основания. Соединение (1c-29) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-38].

[Стадия 1-45]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-30) получают в результате реакции соединения (1c-24) с соединением (1c-24-1) в присутствии основания. Соединение (1c-30) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-39].

[Стадия 1-46]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-31) получают в результате реакции соединения (1c-24) с соединением (1c-19-1) в присутствии основания. Соединение (1c-31) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-39].

[Стадия 1-47]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-32) получают путем превращения соединения (1c-31) в металлоорганическое соединение путем замещения атома галогена соединения (1c-31) атомом металла и затем проведения реакции с агентом формилирования. Соединение (1c-32) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-15].

[Стадия 1-48]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-32) получают в результате реакции соединения (1c-25) с соединением (1c-19-1) в присутствии основания. Соединение (1c-32) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-39].

[Стадия 1-49]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-33) получают в результате реакции соединения (1c-26) с соединением (1c-26-1) в присутствии никелевого катализатора. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Предпочтительные примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и диэтиловый эфир. Примеры никелевого катализатора включают 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан-никеля (II) хлорид, бис(трифенилфосфин)никеля (II) хлорид, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан-никеля (II) хлорид, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-никеля (II) хлорид и т.п. Соединение (1c-26-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-26), и никелевый катализатор используется в количестве от 0,02 до 0,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-26). Температура реакции находится в пределах от -10°C до 80°C, и время реакции составляет от 30 минут до 12 часов.

Кроме того, если M¹ представляет собой атом цинка, то соединение (1c-26-1) может быть получено in situ и использовано в реакции, как описано ниже. Реакцию на [Этапе 1-49] можно проводить посредством синтеза соединения (1c-26-1) in situ, используя бензил-галогенид и активированный цинк. В этом случае активированный цинк используется в количестве от 1 до 1,3 эквивалентов, исходя из количества бензил-галогенида. Температура реакции для получения соединения (1c-26-1) находится впределах от -10°C до комнатной температуры, предпочтительно от -5°C до 10°C, и время реакции составляет от 1 часа до 10 часов.

[Способ 1-3-6 получения] Способ 1 получения соединения (1c-2)

(где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ представляют галоген, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу).

Соединение (1c-34), соединение (1c-34-1), соединение (1c-34-2), соединение (1c-34-3) и соединение (1c-34-4), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-50]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-35) получают путем превращения соединения (1c-34) в металлоорганическое соединение путем замещения атома галогена соединения (1c-34) атомом металла и затем проведения реакции с соединением (1c-34-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Предпочтительные примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Примеры металлоорганического соединения включают литийорганические соединения, полученные путем применения основания, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития и т.п. Температура, при которой следует получать литийорганическое соединение, находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -40°C. Основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-34). Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов. Соединение (1c-34-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-34). Температура для реакции металлооргинического соединения и соединения (1c-34-1) находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 5 минут до 12 часов.

[Стадия 1-51]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-35) получают в результате реакции соединения (1c-34) с соединением (1c-34-2) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-34). Соединение (1c-34-2) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-34). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-52]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-36) получают превращением соединения (1c-34) в металлоорганическое соединение путем замещения атома галогена соединения (1c-34) атомом металла и затем проведения реакции с соединением (1c-34-3). Соединение (1c-36) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-50].

[Стадия 1-53]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-36) получают в результате реакции соединения (1c-34) с соединением (1c-34-4) в присутствии основания. Соединение (1c-36) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-51].

[Способ 1-3-7 получения] Способ 2 получения соединения (1c-2)

(где Hal определен выше; R²² и R²³ представляют атом галогена, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу).

Соединение (1c-37) и соединение (1c-37-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-54]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-38) получают превращением соединения (1c-37) в металлоорганическое соединение путем замещения атома водорода в 5-позиции соединения (1c-37) атомом металла и затем проведением реакции с соединением (1c-37-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Предпочтительные примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Примеры металлоорганического соединения включают литийорганические соединения, полученные применением основания, такого как н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, диизопропиламид лития и т.п. Температура, при которой следует получать литийорганическое соединение, находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от -78°C до -40°C. Основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-37). Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов. Соединение (1c-37-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-37). Температура реакции металлоорганического соединения и соединения (1c-37-1) находится в пределах от -78°C до комнатной температуры. Время реакции составляет от 5 минут до 12 часов.

[Способ 1-3-8 получения] Способ 1 получения соединения (1c-3):

(где R³ и L определены выше).

Соединение (1c-39) и соединение (1c-20-1) могут представлять собой коммерчески доступные продукты или могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-55]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-40) получают в результате реакции соединения (1c-39) с соединением (1c-20-1). Соединение (1c-20-1) используется в количестве от 0,2 до 1,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-39). Соединение (1c-40) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-38].

[Способ 1-3-9 получения] Способ 2 получения соединения (1c-3):

(где R³, R¹³, R13' и Hal определены выше).

Соединение (1c-41) и соединение (1c-41-1) могут представлять собой коммерчески доступные продукты или также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-56]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой атом галогена в соединении (1c-41) замещают атомом металла для получения металлоорганического соединения, которое затем используют в реакции с соединением (1c-41-1) для получения соединения (1c-42). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры реагента для превращения соединения (1c-41) в металлоорганическое соединение включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, этилмагния бромид, этилмагния хлорид, изопропилмагния хлорид, магний, цинк и т.п. Реагент для превращения соединения (1c-41) в металлоорганическое соединение используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-41). Соединение (1c-41-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-41). Температура реакции в реакции превращения соединения (1c-41) в металлоорганическое соединение находится в пределах от -78°C до температуры флегмы, время реакции составляет от 10 минут до 12 часов. Температура реакции при добавлении соединения (1c-41-1) находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, время реакции составляет от 10 минут до 6 часов.

[Стадия 1-57]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-43) получают снятием ацетальной защиты соединения (1c-42). Соединение (1c-43) получают согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-16].

[Стадия 1-58]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-43) получают в результате реакции соединения (1c-41) с соединением (1c-41-1). На этой стадии соединение (1c-42) получают согласно способам, аналогичным способам

[Стадии 1-56], после чего в реакционную систему, или на этапе сбора продукта, добавляют кислоту для получения соединения (1c-43). Примеры используемых в этой реакции кислот включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и бромоводородная кислота; органические кислоты, такие как лимонная кислота, трифторуксусная кислота и p-толуолсульфокислота; гели кремниевой кислоты и т.п. Кислоту можно использовать в количестве от каталитического количества до количества растворителя, исходя из количества соединения (1c-41). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы растворителя, и время реакции составляет от 5 минут до 24 часов.

[Стадия 1-59]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-44) получают восстановлением соединения (1c-43). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемых в этой реакции растворителей включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; и т.п. Примеры восстанавливающего агента включают литий-алюминий гидрид - хлорид алюминия и т.п. Литий-алюминий гидрид используется в количестве от 2 до 6 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-43). Хлорид алюминия используется в количестве от 2 до 9 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-43). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 1-3-10 получения] Способ 3 получения соединения (1c-3)

(где Hal определен выше; R²⁴ представляет атом водорода, галоген, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу и т.п.).

Соединение (1c-45) и соединение (1c-45-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-60]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-46) получают в результате реакции соединения (1c-45) с соединением (1c-45-1). Соединение (1c-46) может быть получено в результате реакции соединения (1c-45) с соединением (1c-45-1), например, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид, например, в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия. Соединение (1c-45-1) используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-45). Основание используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-45). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы. Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

[Стадия 1-61]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-47) получают восстановлением соединения (1c-46). Соединение (1c-47) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-4].

[Способ 1-3-11 получения] Способ 4 получения соединения (1c-3)

(где R³, R⁷ и Hal определены выше; кроме того, R²⁵ представляет C_1-6алкильную группу).

Соединение (1c-48) и соединение (1c-41-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-62]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-49) получают путем замещения атома галогена соединения (1c-48) атомом фосфора. Эту реакцию проводят путем смешивания соединения (1c-48) и триалкилфосфита в растворителе или в отсутствие растворителя и путем нагревания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол, или смешанные растворители из вышеперечисленных. Триалкилфосфит добавляют в количестве от 1 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-48). Температура реакции находится в пределах от 100°C до 150 °C, и время реакции составляет от 30 минут до 2 часов.

[Стадия 1-63]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-50) получают путем добавления основания к соединению (1c-49) и затем проведением реакции с соединением (1c-41-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; или смешанные растворители из вышеперечисленных. Примеры основания включают гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; алкоголяты металлов, такие как метоксид натрия и трет-бутоксид калия. Соединение (1c-41-1) добавляют в количестве 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-49). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 80°C, и время реакции составляет от 30 минут до 12 часов.

[Стадия 1-64]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой проводят гидрирование двойной связи соединения (1c-50), получая соединение (1c-51). Эта стадия представляет собой реакцию, при помощи которой в растворителе и в атмосфере водорода осуществляют присоединение атома водорода к соединению (1c-50), используя металлический катализатор. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смешанные растворители из вышеперечисленных. Примеры металлического катализатора включают оксид палладия (II), гидроксид палладия, оксид платины (IV), никель Ренея и т.п. Металлический катализатор используется в пределах от каталитического количества до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-50). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 80°C, время реакции составляет от 5 минут до 24 часов. Давление при проведении реакции составляет от 1 атмосферы до 4 атмосфер.

[Стадия 1-65]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой спиртовой продукт (1c-52) получают путем восстановления эфирной группы соединения (1c-51). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как эфир и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; или смешанные растворители из вышеперечисленных. Примеры восстанавливающего агента включают боргидрид натрия, литий-алюминий гидрид, гидрид диизобутилалюминия и т.п. Восстанавливающий агент добавляют в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов соединения (1c-51). Температура реакции находится в пределах от -20°C до температуры флегмы растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 1-3-12 получения] Способ 5 получения соединения (1c-3)

(где R²⁶ и R²⁷ представляют атом галогена, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу).

Соединение (1c-53) и соединение (1c-53-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-66]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-54) получают в результате реакции соединения (1c-53) с соединением (1c-53-1). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как этанол и метанол и т.п. Соединение (1c-53-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-53). Температура реакции равна температуре флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 12 часов.

[Стадия 1-67]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-55) получают восстановлением соединения (1c-54). Соединение (1c-55) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-4].

[Способ 1-3-13 получения] Способ 1 получения соединения (1c-4):

(где R³ и Hal определены выше).

Соединение (1c-56), соединение (1c-58), соединение (1c-60), соединение (1c-62), соединение (1c-64), соединение (1c-19-1), соединение (1c-41-1) и соединение (1c-56-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-68]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-57) получают в результате реакции соединения (1c-56) с соединением (1c-19-1) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры используемого в этой реакции растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, метоксид натрия, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-19-1). Соединение (1c-19-1) используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (1c-56). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 48 часов.

[Стадия 1-69]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-59) получают в результате реакции соединения (1c-58) с соединением (1c-19-1). Соединение (1c-59) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-37].

[Стадия 1-70]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-59) получают в результате реакции соединения (1c-60) с соединением (1c-19-1). Соединение (1c-59) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-36].

[Стадия 1-71]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-61) получают в результате реакции соединения (1c-56) с соединением (1c-56-1) в присутствии палладиевого катализатора. Для получения хороших результатов в реакционную систему также можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя в этой реакции включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), палладий (0) пентадиенон и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP) и т.п. Примеры основания включают трет-бутоксид натрия, карбонат цезия, карбонат калия, фосфат калия и т.п. Соединение (1c-56-1) используется в количестве от 1 эквивалента до избыточного количества, исходя из количества соединения (1c-56). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-56). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-56). Основание используется в количестве от 1 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-56). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 30 минут до 72 часов.

[Стадия 1-72]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-63) получают путем восстановительного аминирования, в котором соединение (1c-62) реагирует с соединением (1c-56-1). Для промотирования реакции также можно добавить уксусную кислоту. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя в этой реакции включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; метиленхлорид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры восстанавливающего агента включают литий-алюминий гидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, 2-пиколин-боран и т.п. Соединение (1c-56-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-62). Восстанавливающий агент используется в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-62). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-73]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-65) получают путем восстановительного аминирования, в котором соединение (1c-64) реагирует с соединением (1c-41-1). Соединение (1c-65) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-72].

[Способ 1-3-14 получения] Способ 2 получения соединения (1c-4):

(где R³ и Hal определены выше).

Соединение (1c-56) и соединение (1c-41-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или соединение (1c-56) и соединение (1c-41-1) также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-74]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-66) получают в результате реакции соединения (1c-56) с соединением (1c-41-1). Соединение (1c-66) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-56].

[Стадия 1-75]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-67) получают путем восстановления соединения (1c-66) йодтриметилсиланом. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран; ацетонитрил, метиленхлорид и т.п., предпочтительно метиленхлорид и ацетонитрил. Йодтриметилсилан используется в количестве от 2 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-66). Температура реакции находится в пределах от 0°C до 60°C, и время реакции составляет от 5 минут до 6 часов. Используемый в этой реакции йодтриметилсилан может представлять собой коммерчески доступный продукт, или он может быть приготовлен во время использования в результате реакции йодида натрия с хлортриметилсиланом в ацетонитриле при комнатной температуре.

[Способ 1-3-15 получения] Способ 3 получения соединения (1c-4):

(где R³ определен выше, и Q представляет атом серы и атом кислорода).

Соединение (1c-68) и соединение (1c-41-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 1-76]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой анионизируют один из атомов брома в соединении (1c-68), используя металлоорганический реагент, который реагирует с соединением (1c-41-1), затем анионизируют другой атом брома в соединении (1c-68) путем добавления в ту же самую емкость дополнительного количества металлоорганического реагента, который затем реагирует с реагентом цианизации, давая соединение (1c-69). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.п. Предпочтительные примеры реагента цианизации включают p-толуолсульфонилцианид. Металлоорганический реагент используется в общем количестве от 2 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-68). Соединение (1c-41-1) используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-68). Реагент цианизации используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-68). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 1-77]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-70) получают путем восстановления соединения (1c-69). Соединение (1c-70) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-75].

[Способ 1-3-16 получения] Способ 1 получения соединения (1c-5):

(где R³ определен выше).

Соединение (1c-66) может быть получено из коммерчески доступного продукта хорошо известными способами, или соединение (1c-66) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-74].

[Стадия 1-78]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-71) получают восстановлением соединения (1c-66). На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол и т.п. Примеры восстанавливающего агента включают литий-алюминий гидрид - хлорид алюминия. Литий-алюминий гидрид используется в количестве от 3 до 8 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-66). Хлорид алюминия используется в количестве от 3 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-66). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 1-3-17 получения] Способ 2 получения соединения (1c-5):

(где R³ и Q определены выше).

Соединение (1c-69) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (1c-69) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-76].

[Стадия 1-79]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-72) получают восстановлением соединения (1c-69). Соединение (1c-72) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-78].

[Способ 1-3-18 получения] Способ 1 получения соединения (1c-6):

(где R³, R¹³ и R^13' определены выше).

Соединение (1c-42) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (1c-42) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-56].

[Стадия 1-80]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-73) получают одновременно путем восстановления и снятия ацетальной защиты соединения (1c-42), используя йодтриметилсилан. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид и т.п., и предпочтительно метиленхлорид или ацетонитрил. Йодтриметилсилан используется в количестве от 2 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-42). Температура реакции находится в пределах от 0°C до 60°C, и время реакции составляет от 5 минут до 6 часов. Используемый в этой реакции йодтриметилсилан может представлять собой коммерчески доступный продукт или может быть получен во время использования при помощи реакции йодида натрия с хлортриметилсиланом в ацетонитриле при комнатной температуре.

[Способ 1-3-19 получения] Способ 2 получения соединения (1c-6)

(где R²⁸ представляет галоген или C_1-6алкильную группу).

Соединение (1c-74) и соединение (1c-74-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-81]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-75) получают в результате реакции соединения (1c-74) с соединением (1c-74-1) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон, диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и т.п. Соединение (1c-74) используется в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-74-1). Основание используется в количестве от 0,5 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-74-1). Температура реакции находится в пределах от 100°C до 170°C, и время реакции составляет от 30 минут до 12 часов.

[Способ 1-3-20 получения] Способ 3 получения соединения (1c-6)

(где R²⁹ и R³⁰ представляют галоген, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу).

Соединение (1c-76), соединение (1c-79) и соединение (1c-76-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-82]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-77) получают в результате реакции соединения (1c-76) с соединением (1c-76-1) в присутствии основания. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и т.п. Соединение (1c-76-1) используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-76). Основание используется в количестве от 2 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-76). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до 80°C, и время реакции составляет от 30 минут до 72 часов.

[Стадия 1-83]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-78) получают путем восстановления цианогруппы соединения (1c-77). Соединение (1c-78) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-18].

[Стадия 1-84]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-78) получают в результате реакции соединения (1c-79) с соединением (1c-76-1) в присутствии основания. Соединение (1c-78) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-82].

[Способ 1-3-21 получения] Способ 4 получения соединения (1c-6)

(где R³¹ и R³² представляют галоген, C_1-6алкильную группу и C_1-6алкоксигруппу).

Соединение (1c-80) и соединение (1c-80-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-85]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-81) получают в результате реакции соединения (1c-80) с соединением (1c-80-1). Примеры растворителя включают уксусную кислоту и т.п. Соединение (1c-80-1) используется в количестве 1 эквивалента, исходя из количества соединения (1c-80). Температура реакции находится в пределах от 50°C до 110°C, и время реакции составляет от 5 минут до 1 часов.

[Способ 1-3-22 получения] Способ 5 получения соединения (1c-6)

(где R³ определен выше).

Соединение (1c-82) и соединение (1c-56-1), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-86]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-83) получают в результате восстановительного аминирования соединения (1c-82) и соединения (1c-56-1). Соединение (1c-83) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-72].

[Стадия 1-87]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-84) получают снятием ацетальной защиты соединения (1c-83) путем добавления кислоты. Соединение (1c-84) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-16].

[Способ 1-3-23 получения] Способ 6 получения соединения (1c-6)

(где кольцо A и Hal определены выше; R³³ представляет C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкильную группу, C_6-10арильную группу или 5- или 6-членную кольцевую гетероарильную группу, которая может иметь соответственно 1 или 2 заместителя, выбранных из группы α¹ заместителей; M⁺ представляет катион калия и катион натрия.

[Группа α¹ заместителей]

цианогруппа, C_1-6алкильная группа, C_1-6алкоксигруппа, C_1-6алкоксикарбонильная группа и C_3-8циклоалкильная группа).

Соединение (1c-85), соединение (1c-85-1), соединение (1c-85-2) и соединение (1c-85-3), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 1-88]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-86) получают в результате реакции соединения (1c-85) с соединением (1c-85-1) или соединением (1c-85-2) в присутствии палладиевого катализатора и основания. Для получения хороших результатов также можно добавить неорганическую соль, такую как хлорид лития; соль аммония, такую как хлорид тетрабутиламмония; или фосфиновый лиганд. Эту реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого как азот и аргон. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), палладий-на-угле, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-ди-трет-бутилфосфинобифенил, 2-дициклогексилфосфинобифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2-ди-трет-бутилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан и т.п. Примеры основания включают карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, фторид калия, фторид цезия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид бария, гидроксид калия и т.п. Соединение (1c-85-1) или соединение (1c-85-2) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-85). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,25 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-85). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1 эквивалента, исходя из количества соединения (1c-85). Неорганические соли, такие как хлорид лития, или соли аммония, такие как хлорид тетрабутиламмония, используются в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 72 часов.

[Стадия 1-89]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-86) получают в результате реакции соединения (1c-85) с соединением (1c-85-3) в присутствии палладиевого катализатора. Для получения хороших результатов также можно добавить неорганическую соль, такую как хлорид лития, соль аммония, такую как хлорид тетрабутиламмония, фосфиновый лиганд или медный реагент. Эту реакцию можно проводить в атмосфере инертного газа, такого как азот и аргон. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, дифенилфосфиноферроцен и т.п. Примеры медного реагента включают йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Соединение (1c-85-3) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-85). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,25 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-85). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1 эквивалента, исходя из количества соединения (1c-85). Медный реагент используется в количестве от 0,1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-85). Неорганическая соль, такая как хлорид лития, или соль аммония, такая как тетрабутиламмония хлорид, используется в количестве от 0,5 до 2 эквивалентов. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 72 часов.

[Способ 1-3-24 получения] Способ получения соединения(1c-85-2)

(где Hal и Hal' каждый независимо представляет атом галогена; R³⁴ представляет

C_1-6алкильную группу, C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу, C_3-8циклоалкил-C_1-6алкильную группу или C_3-8циклоалкильную группу; M⁺ представляет катион калия и катион натрия).

Соединение (1c-87), соединение (1c-88-1), соединение (1c-90) и соединение (1c-91), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, могут быть использованы в том виде, как они есть, или они могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединение (1c-91), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, может быть использовано в том виде, как оно есть, или может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами (например, WO2005/033079 A1, стр.82-84 и т.п.).

[Стадия 1-90]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (1c-88) получают при помощи реакции металлоорганического реагента с соединением (1c-87) для получения анионизированного соединения, которое реагирует с эфиром борной кислоты, затем путем нейтрализации реакционной смеси добавлением кислоты и, наконец, при помощи реакции с диолом, таким как пинакол. Эту реакцию также можно провести путем добавления металлоорганического реагента к смеси, состоящей из соединения (1c-87) и эфира борной кислоты, при этом одновременно происходит образование аниона из соединения (1c-87) и реакция с эфиром борной кислоты. Эту реакцию также можно проводить в потоке или атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. Примеры соединения (1c-87) включают хлорйодметан, дибромметан, бромйодметан и т.п. и предпочтительно хлорйодметан и дибромметан. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиметан, метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и дициклопентиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; алифатические углеводородные растворители, такие как гептан и гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. и предпочтительно тетрагидрофуран. Примеры эфира борной кислоты включают триметилборат, триизопропилборат и т.п. и предпочтительно триизопропилборат. Примеры металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.п. и предпочтительно н-бутиллитий. Примеры кислоты включают метансульфокислоту, p-толуолсульфокислоту, раствор хлороводородная кислота-этилацетат, раствор хлороводородная кислота-метанол и т.п., и предпочтительно метансульфокислоту и раствор хлороводородная кислота-этилацетат. Эфир борной кислоты можно использовать в количестве от 0,8 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-87), и предпочтительно от 0,9 до 1 эквивалента. Металлоорганический реагент можно использовать в количестве от 0,8 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-87), и предпочтительно от 0,8 до 1 эквивалента. Смесь анионизированного соединения, полученного при -78°C из соединения (1c-87) и эфира борной кислоты, перемешивают в течение 1-3 часов при указанной ниже температуре. Эту смесь нейтрализуют при указанной ниже температуре, затем добавляют пинакол и перемешивают в течение 10-60 минут при указанной ниже температуре.

[Температура реакции при проведении реакции анионизированного соединения с эфиром борной кислоты]

Смесь анионизированного соединения с эфиром борной кислоты перемешивают при температуре в пределах от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно при комнатной температуре.

[Температура реакции во время реакции нейтрализации и реакции с диолом]

Температура во время реакции нейтрализации и при добавлении диола находится в пределах от -20°C до комнатной температуры и более предпочтительно равна 0°C. Температура после добавления диола находится в пределах от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно равна комнатной температуре.

[Стадия 1-91]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой для получения соединения (1c-89) проводят реакцию анионизированного соединения, образованного в результате реакции соединения (1c-88-1) с основанием, с соединением (1c-88), а затем с солью фтороводородной кислоты (кислым фторидом калия или кислым фторидом натрия). Эту стадию также можно проводить путем добавления каталитического количества йодистого соединения, такого как йодид калия и йодид тетрабутиламмония. Эту реакцию можно проводить в потоке или атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир, циклопетилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и дициклопентиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. и предпочтительно тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Примеры основания включают гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид калия, гидрид калия и предпочтительно гидрид натрия и бис(триметилсилил)амид калия. Соединение (1c-88-1) можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-88), и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов. Вышеуказанное основание можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-88), и предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов. Вышеуказанную соль фтороводородной кислоты можно использовать в количестве от 2 до 8 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-88), и предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов.

Время реакции для реакции анионизации соединения (1c-88-1) составляет предпочтительно от 30 до 60 минут в условиях перемешивания при указанной ниже температуре, а после добавления к смеси соединения (1c-88) время реакции составляет от 1 до 12 часов в условиях перемешивания при указанной ниже температуре. После добавления соли фтороводородной кислоты к реакционной смеси время реакции составляет от 10 до 120 минут в условиях перемешивания при указанной ниже температуре.

[Температура реакции во время реакции анионизации]

Температура во время добавления основания находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, более предпочтительно равна 0°C. Температура после добавления основания находится в пределах от 0°C до 70°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 50°C.

[Температура реакции во время реакции анионизированного соединения с соединением (1c-88)]

Температура во время добавления соединения (1c-88) находится в пределах от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно равна 0°C. Температура после добавления соединения (1c-88) находится в пределах от комнатной температуры до 100°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 70°C.

[Температура реакции при добавлении соли хлороводородной кислоты]

Температура во время добавления реагента находится в пределах от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно равна 0°C. Температура после добавления реагента находится в пределах от 0°C до комнатной температуры и более предпочтительно равна комнатной температуре.

[Стадия 1-92]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой для получения соединения (1c-89) проводят реакцию анионизированного соединения, образованного в результате реакции металлоорганического реагента с соединением (1c-90), с эфиром борной кислоты с последующей реакцией с солью фтороводородной кислоты (кислым фторидом калия или кислым фторидом натрия и т.п.). На этой стадии реакцию можно проводить в растворителе, или в качестве растворителя можно использовать большое количество соединения (1c-90). Кроме того, эту стадию можно проводить в присутствии основания. Эту стадию можно выполнять согласно общим способам, описанным, например, в 5^th Edition of Jikkenkagakukoza 18 (стр.20-23), Tetrahedron Letters, vol. 24, No 31, pp. 3165-3168, и т.п. Эту реакцию можно проводить в потоке или атмосфере инертного газа, такого как азот и аргон. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают алифатические углеводородные растворители, такие как гептан и гексан и т.п. Предпочтительно соединение (1c-90) используется в том же количестве, что и растворитель. Примеры металлоорганического реагента включают трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и т.п., предпочтительно втор-бутиллитий. Примеры основания включают трет-бутоксид калия, втор-бутоксид калия, метоксид калия и т.п., предпочтительно трет-бутоксид калия. Металлоорганический реагент добавляют к смеси соединения (1c-90) и растворителя при температуре от -75 до -60°C (предпочтительно от -75 до -70°C), затем смесь перемешивают в течение 5-30 минут (предпочтительно 5-10 минут) при температуре от -20 до 0°C (предпочтительно от -10 до -5°C). Затем к смеси добавляют эфир борной кислоты при температуре от -75 до -70°C, далее смесь перемешивают в течение 10-60 минут (предпочтительно 10-30 минут) при температуре от 10°C до комнатной температуры (предпочтительно при комнатной температуре). Соль фтороводородной кислоты добавляют к смеси при температуре от 0 до 5°C, затем при той же температуре добавляют воду, реакционную смесь нагревают до комнатной температуры для получения соединения (1c-89). Предпочтительно соединение (1c-90) используют в растворителе в количестве, исходя из количества металлоорганического реагента. Основание можно использовать в количестве предпочтительно от 0,6 до 1 эквивалента, исходя из количества металлоорганического реагента. Эфир борной кислоты можно использовать в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества металлоорганического реагента, и предпочтительно от 1 до 1,8 эквивалента. Вышеуказанную соль фтороводородной кислоты можно использовать в количестве от 3 до 10 эквивалентов, исходя из вышеуказанного соединения эфира борной кислоты, и предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов.

[Стадия 1-93]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой для получения соединения (1c-89) проводят реакцию анионизированного соединения, образованного в результате реакции металлоорганического соединения с соединением (1c-91), с эфиром борной кислоты (триизопропилборатом, триметилборатом, 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом и т.п.), а затем реакцию с солью фтороводородной кислоты (кислым фторидом калия или кислым фторидом натрия и т.п.). Эту реакцию также можно проводить в потоке или атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон. На используемый в данной реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он растворяет исходные вещества до определенной степени, не блокируя протекание реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, метил-трет-бутиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и дициклопентиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; алифатические углеводородные растворители, такие как гептан и гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. и предпочтительно тетрагидрофуран. Примеры вышеуказанного металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, метиллитий и т.п., предпочтительно н-бутиллитий. Соединение (1c-89) может быть получено двумя нижеописанными способами. Если сложно осуществить реакцию (i), например, из-за нестабильности аниона, образуемого в результате реакции металлоорганического реагента с соединением (1c-91), предпочтительной является реакция (ii).

(i) В растворителе перемешивают металлоорганический реагент и соединение (1c-91) в течение 30-120 минут (предпочтительно 30-60 минут) при температуре от -75 до -60°C (предпочтительно от -75 до -70°C). Затем к смеси добавляют эфир борной кислоты при температуре от -75 до -70°C, после чего смесь перемешивают еще в течение 10-120 минут (предпочтительно 20-80 минут) при температуре от 0°C до комнатной температуры (предпочтительно от 0 до 5°C). К смеси добавляют соль фтороводородной кислоты при температуре от 0 до 5°C, затем при той же температуре добавляют воду и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры для получения соединения (1c-89).

(ii) В присутствии растворителя к смеси эфира борной кислоты и соединения (1c-89) добавляют металлоорганический реагент при температуре от -75 до -60°C (предпочтительно от -75 до -70°C), смесь перемешивают в течение 10-120 минут (предпочтительно 20-60 минут) при температуре от -75 до 5°C (предпочтительно от 0 до 5°C). В эту смесь добавляют соль фтороводородной кислоты при температуре от 0 до 5°C, после чего при той же температуре добавляют воду и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры для получения соединения (1c-89).

Металлоорганический реагент можно использовать в количестве от 0,8 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-91), и предпочтительно в количестве 1 эквивалента. Эфир борной кислоты можно использовать в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-91), и предпочтительно от 1 до 1,2 эквивалента. Соль фтороводородной кислоты можно использовать в количестве от 3 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (1c-91), и предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов.

[Способ 2 получения] Обычный способ получения соединения (2a):

(где кольцо A, R¹, R², R³, R⁴ и Z определены выше).

[Способ 2-1-1 получения] Способ 1 получения соединения (2a):

(где кольцо A, R¹, R², R³, R⁴ и Z определены выше).

Соединение (2b) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами или также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе примеры, в нижеприведенном [Способе 2-2-1 получения] и т.п.

Соединение (2c), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (2c) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Соединение (2c) дополнительно может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 2-3 получения] и т.п.

[Стадия 2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2a) получают в результате реакции соединения (2b) с соединением (2c) в присутствии основания. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; и диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, трет-бутоксид калия, этоксид натрия, триэтиламин, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Соединение (2c) используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b). Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 2-1-2 получения] Способ 2 получения соединения (2a):

(где кольцо A, R¹, R², R³, Hal и Z определены выше).

Соединение (1b-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-1) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Соединение (2d) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или оно может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе примеры, нижеприведенным [способом 2-4 получения] и т.п.

[Стадия 2-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2a-1) получают в результате реакции соединения (1b-1) с соединением (2d) в присутствии палладиевого катализатора. Для получения хороших результатов можно добавить неорганические соли, такие как хлорид лития, соли аммония, такие как тетрабутиламмония хлорид, фосфиновые лиганды, или медные реагенты. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.п. Примеры медного реагента включают йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Соединение (2d) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Медный реагент используется в количестве от 0,1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Неорганические соли, такие как хлорид лития, или соли аммония, такие как тетрабутиламмония хлорид, используются в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (1b-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 2-1-3 получения] Способ 3 получения соединения (2a)

(где кольцо A, Hal, L, R¹, R² и R³³ определены выше).

Соединение (2b-1) может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами, а также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры или [способе 2-2-1 получения], и т.п. Соединение (2c-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или оно также может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединения (1c-85-1), (1c-85-2) и (1c-85-3), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, можно использовать в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами.

[Стадия 2-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2a-2) получают в результате реакции соединения (2b-1) с соединением (2c-1) в присутствии основания. Соединение (2a-2) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 2].

[Стадия 2-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2a-3) получают в результате реакции соединения (1c-85-1) или соединения (1c-85-2) с соединением (2a-2) в присутствии палладиевого катализатора и основания. Соединение (2a-3) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-88].

[Стадия 2-4]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2a-3) получают в результате реакции соединения (1c-85-3) с соединением (2a-2) в присутствии палладиевого катализатора. Соединение (2a-3) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-89].

[Способ 2-2-1 получения] Способ 1 получения соединения (2b):

(где R¹, R² и Hal определены выше).

Относительно соединения (2b-2), можно использовать коммерчески доступный продукт в том виде, как он есть. Соединение (1b-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1b-1) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 2-5]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-3) получают в результате реакции соединения (2b-2) с хлортрифенилметаном в присутствии основания. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, гидроксид натрия и т.п. Основание используется в количестве от 1 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-2). Хлортрифенилметан используется в количестве от 1 до 4 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-2). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 1 часа до 24 часов.

[Стадия 2-6]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-4) получают в результате реакции соединения (2b-3) с производным борной кислоты в присутствии палладиевого катализатора и основания. Для получения хороших результатов также можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II) и т.п., предпочтительно 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II). Примеры основания включают ацетат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, феноксид калия, карбонат калия и т.п., предпочтительно ацетат калия. Примеры производного борной кислоты включают бис(пинаколят)диборан, 4,4,5,5,-тетраметил-[1,3,2]-диоксоборолан и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, 2-дициклогексилфосфинобифенил и т.п. Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Основание используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Производное борной кислоты используется в количестве от 1 до 3,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

Соединение (2b-4) также может быть получено из соединения (2b-3) согласно нижеприведенному способу как альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (2b-4) может быть получено сначала анионизацией атома брома соединения (2b-3) с использованием металлоорганического реагента, а затем при помощи реакции с эфиром борной кислоты. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п. Примеры эфира борной кислоты включают 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан, триметилборат, триизопропилборат и т.п. Для получения соединения (2b-4) (1-трифенилметил)-пиразол-4-ил-борная кислота, которую получают в виде эфира борной кислоты в случае использования триметилбората или триизопропилбората, может быть превращена в пинаколовый эфир борной кислоты согласно данным, приведенным в литературном источнике (Journal of Heterocyclic Chemistry, том 41, № 6, 931-939). Металлоорганический реагент используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Эфир борной кислоты используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-3). Температура реакции для реакции анионизации находится в пределах от -90°C до -60°C, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов. Температура для проведения реакции с эфиром борной кислоты находится в пределах от -78°C до 0°C, а время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

Следует отметить, что в качестве субстрата на [Этапе 2-7] вместо соединения (2b-4) можно использовать (1-трифенилметил)-пиразол-4-ил-борная кислота, которую синтезируют в виде эфира борной кислоты в случае использования в этой реакции триметилбората или триизопропилбората.

[Стадия 2-7]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-5) получают в результате реакции соединения (2b-4) с соединением (1b-1) в присутствии палладиевого катализатора и основания. Для получения хороших результатов можно добавить фосфиновый лиганд. Также можно добавить четвертичную соль аммония, такую как тетрабутиламмония бромид, тетрабутиламмония хлорид и т.п., в количестве от 0,1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-4). На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; диметилсульфоксид, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен)дихлорпалладий (II) и т.п. Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, фторид цезия, фосфат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин, трициклогексилфосфин, дифенилфосфиноферроцен, 2-дициклогексилфосфинобифенил и т.п. Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-4). Основание используется в количестве от 1,5 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-4). Соединение (1b-1) используется в количестве от 1,0 до 3,0 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-4). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-4). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 2-8]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-1) получают путем защиты трифенилметильной группы соединения (2b-5) в кислых условиях. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; метиленхлорид, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры кислоты включают хлороводородную кислоту, серную кислоту, бромоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту и т.п. Кислота используется в количестве от 2 эквивалентов до количества растворителя, исходя из количества соединения (2b-5). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Способ 2-2-2 получения] Способ 2 получения соединения (2b)

(где R¹, R² и Hal определены выше).

Соединение (2b-6), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или оно может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединение (2b-4) может быть получено согласно способам, описанным в [способе 2-2-1 получения].

[Стадия 2-9]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-7) получают замещением атома водорода в пиридиновом кольце соединения (2b-6) атомом галогена. Соединение (2b-7) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-11].

[Стадия 2-10]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-8) получают в результате реакции соединения (2b-7) с соединением(2b-4) в присутствии палладиевого катализатора и основания. Соединение (2b-8) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 2-7], при условии, что соединение (2b-4) используется в количестве от 1 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2b-7).

[Стадия 2-11]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2b-9) получают путем защиты трифенилметильной группы соединения (2b-8) в кислых условиях. Соединение (2b-9) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 2-8].

[Способ 2-3 получения] Способ получения соединения (2c):

(где кольцо A, L, R³ и Z определены выше).

Соединение (1c-3), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (1c-3) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Соединение (1c-3) также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, приведенным ниже [способом 1-3-1 получения] или т.п.

[Стадия 2-12]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2c) получают путем превращения гидроксильной группы соединения (1c-3) в уходящую группу. Соединение (2c) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-32].

[Способ 2-4 получения] Способ получения соединения (2d):

(где кольцо A, L, R³ и Z определены выше).

Соединение (2c), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (2c) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Соединение (2c) также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 2-3 получения] или т.п. Что касается соединения (2b-2), коммерческий продукт можно использовать в том виде, как он есть.

[Стадия 2-13]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2d-1) получают в результате реакции соединения (2c) с соединением (2b-2). Соединение (2d-1) может быть получено способам, аналогичным способам [Стадии 2].

[Стадия 2-14]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (2d) получают в результате реакции соединения (2d-1) с гекса(н-бутил)диоловом в присутствии палладиевого катализатора. Для получения хороших результатов в эту реакционную смесь можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают ацетат палладия (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин и т.п. Гекса(н-бутил)диолово используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно от 3 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2d-1). Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2d-1). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2d-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Соединение (2d) также может быть получено из соединения (2d-1) согласно нижеприведенному способу в виде альтернативного способа (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (2d) может быть получено сначала ионизацией атома брома соединения (2d-1) при помощи металлоорганического реагента, а затем при помощи реакции с хлоридом три(н-бутил)олова. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; гексан, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры металлоорганического реагента включают н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.п. Металлоорганический реагент используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2d-1). Хлорид три(н-бутил)олова используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (2d-1). Температура реакции для реакции ионизации находится в пределах от -90°C до -60°C, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов. Температура для реакции с хлоридом три(н-бутил)олова находится в пределах от -78°C до 0°C, а время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

[Способ 3 получения] Обычный способ получения соединения (3a):

(где кольцо A, R¹, R², R³ и Z определены выше).

[Способ 3-1 получения] Способ получения соединения (3a):

(где кольцо A, R¹, R², R³ и Z определены выше).

Соединение (3b) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (3b) также может быть получено согласно способам, приведенным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 3-2 получения] и т.п.

Соединение (3c) может быть получено из коммерчески доступного продукта хорошо известными способами, или соединение (3c) также может быть получено согласно способам, приведенным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 3-3 получения] и т.п.

[Стадия 3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (3a) получают в результате реакции соединения (3b) с соединением (3c). Соединение (3a) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-8].

[Способ 3-2 получения] Способ получения соединения (3b):

(где R¹ и R² определены выше, а R^2a представляет атом водорода и -NHR^2b. R^2b представляет защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, трет-бутилкарбонил и т.п.).

Соединение (3b-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или соединение (3b-1) также может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами. Что касается соединения (2b-1), коммерческий продукт можно использовать в том виде, как он есть.

[Стадия 3-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (3b-2) получают в результате реакции соединения (3b-1) с соединением (2b-1) в присутствии основания и медного катализатора. Для увеличения выхода также можно добавить медный лиганд. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры используемого в этой реакции основания включают карбонат калия, карбонат цезия, фосфат калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия и т.п. Примеры медного катализатора включают йодид меди (I), бромид меди (I), хлорид меди (I) и т.п. Примеры медного лиганда включают 1,2-циклогександиамин, N,N-диметил-циклогексан-1,2-диамин, 1,10-фенантролин и т.п. Соединение (2b-1) используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (3b-1). Основание используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (3b-1). Медный катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (3b-1). Медный лиганд используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества медного катализатора. Температура реакции находится в пределах от 50°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 30 минут до 48 часов.

[Стадия 3-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (3b) получают в результате реакции кислоты с соединением (3b-2) для снятия защиты аминной функциональной группы. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры кислоты включают неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, серная кислота и бромоводородная кислота; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота; и т.п. Кислота используется в количестве от 2 эквивалентов до количества растворителя, исходя из количества соединения (3b-2). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 30 минут до 72 часов.

[Способ 3-3 получения] Способ получения соединения (3c):

(где кольцо A, L, R³ и Z определены выше).

Соединение (2c) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (2c) также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, вышеприведенным [способом 2-3 получения] и т.п.

[Стадия 3-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (3c) получают в результате реакции соединения (2c) с анионами трибутилолова. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол, толуол и ксилол; смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Используемые в этой реакции анионы трибутилолова могут быть синтезированы при помощи реакции металлоорганического реагента с гидридом трибутилолова. Примеры металлоорганического реагента включают диизопропиламид лития, изопропилмагния хлорид, метилмагния йодид и т.п. Гидрид трибутилолова используется в количестве от 1 до 2 эквивалентов, исходя из количества соединения (2c). Металлоорганический реагент используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества гидрида трибутилолова. Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, а время реакции составляет от 10 минут до 12 часов.

[Способ 4 получения] Обычный способ получения соединения (4a):

(где кольцо A, R², R³ и Z определены выше).

[Способ 4-1 получения] Способ получения соединения (4a):

(где кольцо A, R³ и Z определены выше).

Соединение (4a-1) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известным способом, или соединение (4a-1) может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 4-2 получения] и т.п.

[Стадия 4]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4a) получают замещением атома хлора соединения (4a-1) атомом водорода. Соединение (4a) может быть получено в результате реакции соединения (4a-1) в присутствии палладиевого катализатора, основания и источника водорода. Для получения хороших результатов также можно добавить фосфиновый лиганд. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; ароматические углеводородные растворители, такие как толуол и ксилол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры палладиевого катализатора включают бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и т.п. Примеры источника водорода включают муравьиную кислоту, формиат калия, формиат натрия, формиат лития, формиат аммония и т.п. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин и т.п. Палладиевый катализатор используется в количестве от 0,01 до 0,3 эквивалентов, исходя из количества соединения (4a-1). Основание используется в количестве от 2 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (4a-1). Источник водорода используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (4a-1). Фосфиновый лиганд используется в количестве от 0,01 до 1,2 эквивалентов, исходя из количества соединения (4a-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

[Способ 4-2 получения] Способ получения соединения (4a-1):

(где кольцо A, R³ и Z определены выше).

Соединение (4b-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть. Соединение (4c) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (4c) также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 4-3 получения] и т.п.

[Стадия 4-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4b-2) получают в результате реакции соединения (4b-1) с гидроксиламином или гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии основания. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; метиленхлорид, воду и т.п. В качестве растворителя также можно использовать основание. Примеры основания включают пиридин, гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия и т.п. Гидроксиламин или гидроксиламина гидрохлорид используется в количестве от 1 до 10 эквивалентов, исходя из количества соединения (4b-1). Основание используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (4b-1). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 4-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4b-3) получают в результате реакции соединения (4b-2) с хлорирующим агентом. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан и тетрагидрофуран; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; диметилсульфоксид, метиленхлорид, воду, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры хлорирующего агента включают N-хлорсукцинимид, гипохлорит натрия, хлор и т.п. Хлорирующий агент используется в количестве от 2 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (4b-2). Температура реакции находится в пределах от 0°C до комнатной температуры, а время реакции составляет от 10 минут до 24 часов.

[Стадия 4-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4a-1) получают в результате реакции соединения (4b-3) с соединением (4c). Соединение (4a-1) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1].

[Способ 4-3 получения] Способ получения соединения (4c):

(где кольцо A, R³, R⁵, R⁶, L и Z определены выше).

Соединение (2c) может быть получено из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами, или соединение (2c) также может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 2-3 получения] и т.п.

[Стадия 4-4]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4c-1) получают в результате реакции соединения (2c) с производным этинилсилана. Соединение (4c-1) может быть получено в результате реакции соединения (2c) с этинилированным реактивом Гриньяра, полученным в результате реакции производного этинилсилана с реактивом Гриньяра. Для получения хороших результатов также можно добавить медный реагент, такой как бромид меди (I), йодид меди (I) и т.п. Примеры производного этинилсилана включают триметилсилилацетилен, триэтилсилилацетилен, триизопропилсилилацетилен, трет-бутилдиметилсилилацетилен и т.п. В качестве реагента Гриньяра можно использовать галогенид алкилмагния, такой как бромид этилмагния, в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2c). Реагент Гриньяра можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2c). Медный реагент можно использовать в количестве от 0,1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (2c). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 1 часа до 72 часов.

[Стадия 4-5]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (4c) получают снятием защиты триметилсилильной группы соединения (4c-1). Соединение (4c) может быть получено способом, аналогичным способам [Стадии 1-2].

[Способ 5 получения] Обычный способ получения соединения (5a):

(где R¹, R², R³, R⁴, X и Y определены выше).

[Способ 5-1 получения] Способ получения соединения (5a):

(где R¹, R², R³, R⁴, X и Y определены выше).

Соединение (5a-1) может быть получено согласно способу, описанному в примерах получения в разделе Примеры, нижеприведенным [способом 5-2 получения] и т.п. Соединение (1c-10-1) и соединение (1c-10-2), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, можно использовать в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов хорошо известными способами.

[Стадия 5-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (5a) получают путем добавления 1 эквивалента основания к соединению (5a-1) для получения феноксид-ионов, а затем проводят реакцию с соединением (1c-10-2).

Получение феноксид-ионов: Феноксид-ионы могут быть получены путем добавления 1 эквивалента основания к соединению (5a-1) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или метанол. Примеры основания включают гидроксид калия, гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, трет-бутоксид калия и т.п., предпочтительно гидроксид натрия. Растворитель предпочтительно концентрируют для использования в последующей реакции. Температура реакции равна комнатной температуре, а время реакции составляет от 5 минут до 1 часа.

Реакция феноксид-ионов с соединением (1c-10-2): Реакцию феноксид-ионов с соединением (1c-10-2) проводят в растворителе для получения соединения (5a). На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидинон и гексаметилфосфорамид; диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Соединение (1c-10-2) используется в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (5a-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Соединение (5a) также может быть получено из соединения (5a-1) согласно способу, описанному ниже как альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (5a) может быть получено в результате реакции соединения (5a-1) с соединением (1c-10-2) в присутствии основания. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол, амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; и диметилсульфоксид, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Для получения хороших результатов также можно добавить каталитическое количество йодида натрия, или йодида калия, или йодида тетрабутиламмония. Основание добавляют в количестве от 1 до 1,5 эквивалентов, исходя из количества соединения (5a-1). Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Стадия 5-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (5a) получают в результате реакции соединения (5a-1) с соединением (1c-10-1). Соединение (5a) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-37].

[Способ 5-2 получения] Способ получения соединения (5a-1)]:

(где R¹, R², R⁴, X и Y определены выше).

Соединение (5a-2) может быть получено согласно способам, описанным в примерах получения в разделе Примеры, приведенным выше [Способом 1 получения], [Способом 2 получения], [Способом 3 получения] и [Способом 4 получения] и т.п.

[Стадия 5-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (5a-1) получают в результате реакции кислоты с соединением (5b-2). Для получения лучших результатов в указанную реакционную систему можно добавить добавку, такую как тиоанизол. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран; метиленхлорид, трифторуксусная кислота и т.п. Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и метансульфокислота; неорганические кислоты, такие как серная кислота; кислоты Льюиса, такие как диэтилэфират трифторида бора; и т.п. Примеры добавок включают тиоанизол, этантиол, dl-метионин и т.п. Кислота используется в количестве от 1 эквивалента до количества растворителя, исходя из количества соединения (5a-2). Добавка используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (5a-2). Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 72 часов.

Соединение (5a-1) также может быть получено из соединения (5a-2) согласно способу, описанному ниже как альтернативный способ (1).

Альтернативный способ (1): Соединение (5a-1) может быть получено в результате реакции соединения (5a-2) с трибромидом бора или трихлоридом бора. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции, но предпочтительно используется метиленхлорид. Трибромид бора или трихлорид бора используется в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (5a-2). Температура реакции находится в пределах от -78°C до комнатной температуры, а время реакции составляет от 30 минут до 24 часов.

[Способ 6-1 получения] Способ 1 получения галоген-модифицированного продукта соединения (1a)

(где кольцо A, Z, Hal, R¹ и R³ определены выше; R³⁹ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу).

Соединение (6a-2) может быть получено согласно способам, описанным в [способе 1 получения].

[Стадия 6-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (6a-1) получают путем замещения атома водорода в пиридиновом кольце соединения (6a-2) атомом галогена. Соединение (6a-1) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-11].

[Способ 6-2 получения] Способ 2 получения галоген-модифицированного продукта соединения (1a)

(где кольцо A, Z, Hal, R² и R³ определены выше; R⁴⁰ представляет атом водорода или C_1-6алкильную группу).

Соединение (6a-4) может быть получено согласно способам, описанным в [способе 1 получения].

[Стадия 6-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (6a-3) получают путем замещения атома водорода в пиридиновом кольце соединения (6a-4) атомом галогена. Соединение (6a-3) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 1-11].

[Способ 7 получения] Способ 3 получения галоген-модифицированного продукта соединения (1a)

(где кольцо A, Hal, R³, R⁵, R⁶ и Z определены выше).

Соединение (7a-1), которое является коммерчески доступным, можно использовать в том виде, как оно есть. Соединение (1c-1) может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами и может быть получено согласно способам, описанным в примере получения раздела Примеры или [способом 1-3-1 получения] и т.п.

[Стадия 7-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (7a-2) получают путем замещения атома водорода в пиридиновом кольце соединения (7a-1) атомом галогена. Соединение (7a-2) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-11].

[Стадия 7-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (7a-3) получают в результате реакции соединения (7a-2) с производным этинилсилана. Соединение (7a-3) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-1].

[Стадия 7-3]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (7a-4) получают в результате реакции соединения (7a-3) с основанием. Соединение (7a-4) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1-2].

[Стадия 7-4]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (7a) получают в результате реакции соединения (7a-4) с соединением (1c-1) в присутствии основания. Соединение (7a) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадии 1].

[Способ 8 получения] Способ 1 получения продукта соединения (1a) с модифицированной аминогруппой

(где кольцо A, R², R³, R⁴, X, Y и Z определены выше; R³⁵ представляет атом водорода, C_1-5алкильную группу, гидрокси-C_1-5алкильную группу, C_1-6алкоксикарбонильную группу или C_1-6алкокси-C_1-5алкильную группу).

Соединение (8a-1-1), которое представляет собой коммерчески доступный продукт, можно использовать в том виде, как оно есть, или оно также может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединение (8a-1) может быть получено согласно способам, описанным в [способе 1 получения] и т.п.

[Стадия 8]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (8a) получают в результате реакции соединения (8a-1) с соединением (8a-1-1) в присутствии восстанавливающего агента. Эта стадия может быть выполнена путем добавления кислоты, такой как уксусная кислота или хлороводородная кислота, в количестве от каталитического количества до количества растворителя. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; спиртовые растворители, такие как метанол и этанол; галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид и хлороформ, 1,2-дихлорэтан; воду, уксусную кислоту, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п., предпочтителен смешанный растворитель, состоящий из N,N-диметилформамида и уксусной кислоты. Примеры используемого в этой реакции восстанавливающего агента включают α-пиколин боран, пиридинборан, цианборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия и т.п., предпочтительно α-пиколин боран. Соединение (8a-1-1) можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Восстанавливающий агент можно использовать в количестве от 0,5 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 9 получения] Способ 2 получения продукта соединения (1a)с модифицированной аминогруппой

(где кольцо A, R², R³, R⁴, X, Y и Z определены выше; R³⁶ представлен C_1-6алкильной группой или C_1-6алкоксиалкильной группой).

Соединение (8a-1-2), соединение (8a-1-3) и соединение (8a-1-4), которые представляют собой коммерчески доступные продукты, можно использовать в том виде, как они есть, или они также могут быть получены из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединение (8a-1) может быть получено согласно способам, описанным в [способе 1 получения] или т.п.

[Стадия 9-1]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (9a) получают в результате реакции соединения (8a-1-2) или соединения (8a-1-3) с соединением (8a-1) в присутствии основания. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир; ароматические углеводородные растворители, такие как бензол и толуол; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид и хлороформ, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры основания включают триэтиламин, пиридин, карбонат калия и т.п. Для ускорения реакции также можно добавить каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Соединение (8a-1-2) или соединение (8a-1-3) можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Основание можно использовать в количестве от 0,5 эквивалентов до количества растворителя, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Стадия 9-2]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (9a) получают в результате реакции соединения (8a-1) с соединением (8a-1-4) в присутствии конденсирующего реагента. На используемый в этой реакции растворитель отсутствуют какие-либо конкретные ограничения при условии, что он может растворять исходные вещества до определенной степени, не блокируя проведение реакции. Примеры растворителя включают галогенированные углеводородные растворители, такие как метиленхлорид и хлороформ; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; амидные растворители, такие как N,N-диметилформамид и N-метилпирролидинон; сульфоксидные растворители, такие как диметилсульфоксид; эфирные растворители, такие как этилацетат, смешанные растворители из вышеперечисленных и т.п. Примеры конденсирующего реагента включают Bop (1H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси(трис(диметиламино))фосфоний-гексафторфосфат), WSC (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид-гидрохлорид), DCC (N,N-дициклогексилкарбодиимид) и т.п. Для ускорения реакции также можно добавить каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Кроме того, эту стадию также можно выполнять путем добавления основания, такого как триэтиламин, в количестве от 1 до 5 эквивалентов. Соединение (8a-1-4) можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Конденсирующий реагент можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов, исходя из количества соединения (8a-1), предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалентов. Температура реакции находится в пределах от 0°C до температуры флегмы, а время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

[Способ 10 получения] Способ 3 получения продукта соединения (1a) с модифицированной аминогруппой

(где кольцо A, R³, R⁴, X, Y и Z определены выше; R³⁷ представляет атом водорода, атом галогена, R¹²-(CO)-NH- (R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу или C_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6алкильную группу, циано-C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6алкокси-C_1-6 алкильную группу; R³⁸ представляет атом водорода и C_1-5алкильную группу).

Соединение (10a-1-1), которое является коммерчески доступным продуктом, можно использовать в том виде, как оно есть, или оно также может быть получено из коммерчески доступных продуктов известными способами. Соединение (10a-1) может быть получено согласно способам, описанным в [Способе 1 получения] и т.п.

[Стадия 10]

Эта стадия представляет собой стадию, на которой соединение (10a) получают в результате реакции соединения (10a-1) с соединением (10a-1-1) в присутствии восстанавливающего агента. Соединение (10a) может быть получено согласно способам, аналогичным способам [Стадия 8].

[Примеры]

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, согласно способам, описанным в нижеследующих примерах получения и примерах. Однако они представляют собой исключительно примеры, и соединения по настоящему изобретению никоим образом не ограничены нижеследующими конкретными примерами.

[Пример 1] 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-бензилоксифенилацетогидроксимоилхлорида (1,2 г, 4,4 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и тетрагидрофурана (34 мл) при 0°C добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (260 мг, 2,2 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (3,0 мл, 22 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (2:1). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 15%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,41 (2H, c), 6,24 (1H, c), 6,71 (1H, дд, J=4,9, 7,6 Гц), 6,93-6,97 (2H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,31-7,44 (5H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,7, 7,6 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц).

Исходное вещество, 4-бензилоксифенилацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 1-1-1 получения] 1-бензилокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

К смеси 4-бензилоксибензальдегида (1,0 г, 4,7 мМ), метоксида натрия (28% раствор метанола, 150 мкл, 0,74 мМ) и метанола (10 мл) при 0°C добавляли нитрометан (330 мкл, 6,1 мМ) и метоксид натрия (28% раствор метанола, 1,0 мл, 4,9 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и при той же температуре в нее добавляли 5Н водный раствор хлороводородной кислоты (20 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 100%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,20 (2H, c), 7,10-7,14 (2H, м), 7,32-7,38 (5H, м), 7,82-7,85 (2H, м), 8,12 (2H, дд, J=13,5, 18,2 Гц).

[Пример 1-1-2 получения] 1-бензилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемую соответствующим образом смесь 1-бензилокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (1,0 г, 3,9 мМ), описанного в примере 1-1-1 получения, уксусной кислоты (1 мл) и диметилсульфоксида (17 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (250 мг, 6,3 мМ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. В эту реакционную смесь добавляли воду. Реакционную смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 70%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,26 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,56 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,04 (2H, c), 6,92 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,30-7,32 (5H, м).

[Пример 1-1-3 получения] 4-бензилоксифенил-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 1-бензилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола (340 мг, 1,3 мМ), описанного в примере 1-1-2 получения, и метанола (5 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (100 мг, 2,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метиленхлорид (4 мл) и тетрагидрофуран (2 мл). К реакционной смеси при -78°C добавляли хлорид титана (IV), затем перемешивали при 0°C в течение 50 минут и охлаждали до -78°C, а после добавления воды (5 мл) реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,83 (2H, c), 5,07 (2H, c), 6,94-6,98 (2H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,32-7,34 (5H, м).

Исходное вещество, 3-этинилпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 1-2-1 получения] 3-йодпиридин-2-иламина

Смесь N-(3-йодпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида (66,2 г, 218 мМ), описанного в примере 39-1-2 получения, 5Н водного раствора гидроксида натрия (200 мл) и метанола (200 мл) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа 20 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия удаляли фильтрованием, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (41,2 г, 85,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 6,00 (2H, уш.с), 6,32 (1H, дд, J=4,8 Гц, 7,2 Гц), 7,87 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,92 (1H, д, J=4,8 Гц).

[Пример 1-2-2 получения] 3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина

К смеси 3-йодпиридин-2-иламина (40,2 г, 183 мМ), описанного в примере 1-2-1 получения, триметилсилилацетилена (51,7 мл, 366 мМ), йодида меди (I) (3,49 г, 18,3 мМ), N,N-диизопропилэтиламина (63,7 мл, 366 мМ) и N-метилпирролидинона (200 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10,6 г, 9,15 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали 4 раза этилацетатом. Растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1 затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (28,1 г, 80,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,25 (9H, c), 6,09 (2H, уш.с), 6,51-6,57 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,95-7,99 (1H, м).

[Пример 1-2-3 получения] 3-этинилпиридин-2-иламина

К раствору 3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина (28,1 г, 148 мМ), описанного в примере 1-2-2 получения, в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 M раствор тетрагидрофурана, 20 мл, 20 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали 4 раза этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (16,4 г, 93,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,33 (1H, c), 6,14 (2H, уш.с), 6,53 (1H, дд, J=4,8 Гц, 7,2 Гц), 7,53 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,96 (1H, д, J=4,8 Гц).

[Способ 1-3-1 получения] 3-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина (альтернативный способ)

К раствору 2-амино-3-бромпиридина (5,72 г, 33,1 мМ) в N-метилпирролидиноне (120 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилилацетилен (9,36 мл, 66,2 мМ), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,91 г, 1,66 мМ), йодид меди (I) (630 мг, 3,31 мМ) и N,N-диизопропилэтиламин (11,5 мл, 66,2 мМ) и перемешивали в атмосфере азота при 70°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,94 г, 94%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,23 (9H, c), 6,07 (2H, уш.с), 6,51 (1H, дд, J=4,9, 7,5 Гц), 7,39 (1H, дд, J=1,8, 7,5 Гц), 7,94 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц).

[Пример 2] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (510 мг, 1,84 мМ), описанного в примере 2-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (150 мг, 1,27 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (708 мкл, 5,08 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 95 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 26%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 5,37 (2H, c), 6,33 (1H, c), 6,35 (2H, уш.с), 6,79-6,82 (2H, м), 6,88-6,91 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,57-7,61 (1H, м), 7,85 (1H, д, J=7,3 Гц), 8,03 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,17 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Способ 2-1-1 получения] (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)метанола

К смеси 1,4-бензолдиметанола (5,5 г, 40 мМ), 2-фторпиридина (1,3 г, 13 мМ) и N,N-диметилформамида (15 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (1,4 г, 40 мМ, 66% в масле) и перемешивали в при комнатной температуре течение 20 минут и при 70°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 66%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,71 (2H, c), 5,38 (2H, c), 6,81 (1H, тд, J=0,9, 8,3 Гц), 6,89 (1H, ддд, J=0,9, 5,1, 7,1 Гц), 7,37-7,37 (4H, м), 7,59 (1H, ддд, J=2,0, 7,1, 8,3 Гц), 8,17 (1H, ддд, J=0,7, 2,0, 5,1 Гц).

[Способ 2-1-2 получения] 4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К смеси (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)метанола (1,9 г, 8,6 мМ), описанного в примере 2-1-1 получения, и метиленхлорида (30 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (15 г, 17 мМ) и при этой же температуре перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (770 мг, 42%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,48 (2H, c), 6,85 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,90-6,93 (1H, м), 7,60-7,64 (3H, м), 7,89 (2H, д, J=8,1 Гц), 8,16 (1H, дд, J=1,3, 4,9 Гц), 10,0 (1H, c).

[Пример 2-1-3 получения] 2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

Смесь 4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (23,4 г, 110 мМ), описанного в примере 2-1-2 получения, нитрометана (33,6 г, 550 мМ), ацетата аммония (17,0 г, 220 мМ) и уксусной кислоты (200 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа 45 минут. Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане, добавляя при этом небольшое количество воды, и выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (21,0 г, 74,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,41 (2H, c), 6,91 (1H, дд, J=0,8, 8,3 Гц), 6,99-7,10 (1H, м), 7,53 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,72-7,79 (1H, м), 7,86 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, д, J=10 Гц), 8,15-8,20 (1H, м), 8,23 (1H, д, J=10 Гц).

[Пример 2-1-4 получения] 2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (21,0 г, 81,9 мМ), описанного в примере 2-1-3 получения, уксусной кислоты (21 мл) в диметилсульфоксиде (200 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (4,96 г, 131 мМ). После добавления боргидрида натрия охлаждающую баню удаляли, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Этилацетатный слой дважды промывали водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (16,3 г, 77,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,23 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,32 (2H, c), 6,82-6,88 (1H, м), 6,96-7,01 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,69-7,74 (1H, м), 8,15-8,19 (1H, м).

[Пример 2-1-5 получения] 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил-ацетогидроксимоилхлорида

Литиевую проволоку (323 мг, 46,6 мМ) добавляли и растворяли в метаноле (75 мл). К раствору смеси добавляли 2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридин (6,0 г, 23,3 мМ), описанный в примере 2-1-4 получения. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в метиленхлориде (90 мл) и тетрагидрофуране (45 мл) охлаждали до -78°C и при перемешивании добавляли хлорид титана (IV) (8,15 мл, 74,4 мМ). Сразу после добавления хлорида титана (IV) реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и сульфат магния удаляли фильтрованием. Фильтрат пропускали через стеклянный фильтр, покрытый нейтральным силикагелем, промывали этилацетатом. Полученный элюат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли небольшое количество этилацетата и выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г, 28,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,82 (2H, c), 5,33 (2H, c), 6,84-6,89 (1H, м), 6,97-7,01 (1H, м), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,70-7,76 (1H, м), 8,15-8,18 (1H, м), 11,7 (1H, c).

[Пример 3] 3-(3-(4-(6-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (30 мг, 0,25 Мм), описанного в примере 1-2-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли (4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид (222 мг, 0,76 мМ), описанный в примере 3-1-5 получения. К реакционной смеси по каплям добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг, 11%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,39 (3H, c), 4,04 (2H, c), 5,29 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,61-6,64 (1H, м), 6,68-6,71 (1H, м), 6,81 (1H, c), 6,83 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57-7,61 (1H, дд, J=7,2, 8,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,4, 5,0 Гц).

Исходное вещество, (4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензол)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 3-1-1 получения] 2-(4-бромбензилокси)-6-метилпиридина

К раствору (4-бромфенил)-метанола (4,54 г, 24,3 мМ) в N,N-диметилформамиде (50 мл) на ледяной бане в атмосфере азота (0°C) добавляли гидрид натрия (999 мг, 25 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли 2-фтор-6-метилпиридин (1,8 г, 16,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь на ледяной бане (0°C) разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15) с получением указанного в заголовке соединения (3,65 г, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,44 (3H, c), 5,32 (2H, c), 6,57-6,59 (1H, м), 6,71-6,74 (1H, м), 7,26-7,35 (2H, м), 7,44-7,49 (3H, м).

[Пример 3-1-2 получения] 4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 2-(4-бромбензилокси)-6-метилпиридина (7,30 г, 26,2 мМ), описанного в примере 3-1-1 получения, в безводном тетрагидрофуране (200 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,67 M раствор н-гексана, 11,8 мл, 31,4 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. В эту смесь при -78°C добавляли N,N-диметилформамид (4,04 мл, 52,4 мМ) и перемешивали в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего отделяли органический слой. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (4,19 г, 70%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,44 (3H, c), 5,46 (2H, c), 6,12-6,64 (1H, м), 6,74-6,75 (1H, м), 7,44-7,50 (1H, м), 7,62 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,88 (2H, д, J=8,0 Гц), 10,0 (1H, c).

[Пример 3-1-3 получения] 2-метил-6-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

К раствору 4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (4,19 г, 18,5 мМ), описанного в примере 3-1-2 получения, в уксусной кислоте (30 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (5,65 г, 92,6 мМ) и ацетат аммония (2,85 г, 37,0 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,50 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,45 (3H, c), 5,43 (2H, c), 6,05-6,28 (1H, м), 6,74-6,76 (1H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,55 (4H, c), 7,59 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,01 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 3-1-4 получения] 2-метил-6-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-метил-6-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (5,00 г, 18,5 мМ), описанного в примере 3-1-3 получения, и уксусной кислоты (5 мл) в диметилсульфоксиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (1,2 г, 29,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем по каплям добавляли воду. Смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 56%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,39 (3H, c), 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,28 (2H, c), 6,64 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,39 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, т, J=8,0 Гц).

[Пример 3-1-5 получения] (4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-метил-6-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)пиридина (500 мг, 1,84 мМ), описанного в примере 3-1-4 получения, в метаноле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (140 мг, 3,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный метиленхлорид (10 мл) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (667 мкл, 6,07 мМ), смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и отделяли органический слой. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (484 мг, 91%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,42 (3H, c), 3,82 (2H, c), 5,33 (2H, c), 6,76 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,92 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,70 (1H, т, J=7,6 Гц), 11,8 (1H, уш.с).

[Пример 4] 3-(3-(4-Бутоксиметил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 4-бутоксиметилфенилацетогидроксимоилхлорида (28 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 4-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (13 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,22 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, 5%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH⁺) 338,14 (MH⁺)

Исходное вещество, 4-бутоксиметилфенил-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 4-1-1 получения] 1-бром-4-бутоксиметилбензола

К раствору 4-бромбензилового спирта (10,0 г, 53,5 мМ) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли гидрид натрия (3,08 г, 64,2 мМ, 50% в масле) при 0°C. Эту смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, в нее при 0°C добавляли 1-бромбутан (7,47 мл, 69,3 мМ). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут и затем перемешивали при 70°C в течение 25 минут. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 г, 89%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,919 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35-1,44 (2H, м), 1,56-1,63 (2H, м), 3,46 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,45 (2H, c), 7,21 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,45-7,48 (2H, м).

[Пример 4-1-2 получения] 4-бутоксиметилбензальдегида

К раствору 1-бром-4-бутоксиметилбензола (11,5 г, 47,3 мМ), описанного в примере 4-1-1 получения, в тетрагидрофуране (200 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (32,5 мл, 1,6 M раствор гексана, 52,0 мМ). Эту смесь перемешивали при -78°C в течение 55 минут и при -78°C в нее добавляли N,N-диметилформамид (4,4 мл, 56,8 мМ). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,39 г, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,936 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,47 (2H, м), 1,60-1,67 (2H, м), 3,52 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,58 (2H, c), 7,51 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,86 (2H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 4-1-3 получения] 1-бутоксиметил-4-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 4-бутоксиметил-бензальдегида (7,39 г, 3,84 мМ), описанного в примере 4-1-2 получения, в метаноле (140 мл) при 0°C добавляли нитрометан (2,70 мл, 49,9 мМ), а затем метоксид натрия (1,49 M раствор метанола, 9,41 мл, 46,1 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и в нее добавляли 5Н водный раствор хлороводородной кислоты (120 мл) и перемешивали еще в течение 25 минут. Этот реакционный раствор при 0°C разделяли на насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В охлаждаемый соответствующим образом раствор полученного остатка в диметилсульфоксиде (100 мл) и уксусной кислоте (6 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,84 г, 46,1 мМ). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, 29%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,918 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,42 (2H, м), 1,56-1,63 (2H, м), 3,31 (2H, т, J=7,3 Гц), 3,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,47 (2H, c), 4,60 (2H, т, J=7,3 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,2 Гц).

[Способ 4-1-4 получения] 4-бутоксиметилфенил-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бутоксиметил-4-(2-нитроэтил)-бензола (55 мг, 0,23 мМ), описанного в примере 4-1-3 получения, в метаноле (2 мл) при 0°C добавляли метоксид натрия (1,49 M раствор метанола, 47,3 мкл, 0,23 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут и концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в метиленхлориде (2 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли хлорид титана (IV) (28 мкл, 0,23 мМ), затем раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляли фильтрованием. Органический слой отфильтровывали, используя силикагель, фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 99%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,90-0,94 (3H, м), 1,36-1,44 (2H, м), 1,56-1,64 (2H, м), 3,46-3,49 (2H, м), 3,79 (2H, c), 4,50 (2H, c), 7,23-7,26 (2H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 8,29 (1H, c).

[Пример 5] 3-(3-(4-(2-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (4,2 мг, 0,016 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, и метанола (0,4 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (16 мкл, 0,016 мМ). Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли 2-фторбензил бромид (2,3 мкл, 0,019 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь очищали непосредственно высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 мг, 43%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 376,14 (MH⁺)

Исходное вещество, 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенол, синтезировали следующим образом.

[Пример 5-1-1 получения] 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола

К смеси 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина (32 мг, 0,090 мМ), описанного в примере 1, и трифторуксусной кислоты (1 мл) при комнатной температуре добавляли тиоанизол (45 мг, 0,36 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Эту реакционную смесь добавляли к смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 100%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,90 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,68-6,72 (3H, м), 6,76 (1H, c), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,87 (1H, дд, J=1,5, 7,7 Гц), 8,10 (1H, уш.с), 9,29 (1H, c).

[Пример 6] 3-(3-(4-(3-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (4,2 мг, 0,016 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, и метанола (0,4 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (16 мкл, 0,016 мМ) и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли 3-фторбензил бромид (2,3 мкл, 0,019 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали непосредственно высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (4,3 мг, 55%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 376,12 (MH⁺)

[Пример 7] 3-(3-(4-(4-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (4,2 мг, 0,016 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, и метанола (0,4 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (16 мкл, 0,016 мМ) и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли 4-фторбензил бромид (2,3 мкл, 0,019 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,1 мг, 39%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 376,12 (MH⁺)

[Пример 8] 3-(3-(4-Циклопропилметоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (4,2 мг, 0,016 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, и метанола (0,4 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (16 мкл, 0,016 мМ) и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и N,N-диметилформамида (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли циклопропилметил бромид (2,3 мкл, 0,019 мМ) и йодид натрия (1 мг, 7 мкМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту). Элюат нейтрализовывали триэтиламином, одновременно концентрируя его. Раствор выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг, 30%).

MS m/e (ESI) 322,19 (MH⁺)

[Пример 9] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (4,2 мг, 0,016 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, и метанола (0,4 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (16 мкл, 0,016 мМ) и затем концентрировали при пониженном давлении. К смеси остатка и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли 2-пиколил хлорид (3,1 мг, 0,019 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, 39%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 359,16 (MH⁺)

[Пример 10] 3-(3-(4-(6-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Метанол (3 мл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (0,18 мл) добавляли в 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенол (50 мг, 0,19 мМ), описанный в примере 5-1-1 получения, и затем растворяли, подвергая ультразвуковому воздействию. Раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли 2-хлорметил-6-метилпиридин (31,8 мг, 0,22 мМ), описанный в примере 10-1-1 получения, и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивали при 60°C в течение 20 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, а растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 51,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,48 (3H, c), 3,96 (2H, c), 5,10 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,70 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=4,8 Гц).

Исходное вещество, 2-хлорметил-6-метилпиридин, получали следующим образом.

[Пример 10-1-1 получения] 2-хлорметил-6-метилпиридина

Раствор (6-метилпиридин-2-ил)-метанола (1,44 г, 11,7 мМ), тионилхлорида (1,45 мл, 19,9 мМ) и метиленхлорида (20 мл) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на раствор бикарбоната натрия и диэтиловый эфир. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 85,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,47 (3H, c), 4,72 (2H, c), 7,22 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,72 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц).

[Пример 11] 3-(3-(4-(4-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Метанол (3 мл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (0,18 мл) добавляли в 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенол (50 мг, 0,19 мМ), описанный в примере 5-1-1 получения, и затем растворяли, подвергая ультразвуковому воздействию. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли 2-хлорметил-4-метилпиридин (31,8 мг, 0,22 мМ), описанный в примере 11-1-4 получения, и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 30,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,33 (3H, c), 3,96 (2H, c), 5,11 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,34 (1H, c), 7,87 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,09 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,41 (1H, д, J=4,8 Гц).

Исходное вещество, 2-хлорметил-4-метилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 11-1-1 получения] 2,4-диметилпиридин-1-оксида

К раствору 2,4-лутидина (2,0 г, 18,7 мМ) в метиленхлориде (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,07 г, 29,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли небольшое количество насыщенного водного раствора гидросульфита натрия и органический слой отделяли после интенсивного перемешивания. Этот органический слой промывали 5Н водным раствором гидроксида натрия (5,9 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,54 г, 66,9%). Заявленное соединение использовали в нижеприведенных реакциях без очистки.

[Пример 11-1-2 получения] 4-метилпиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты

Уксусный ангидрид (30 мл) добавляли в 2,4-диметилпиридин-1-оксид (1,93 г, 15,7 мМ), описанный в примере 11-1-1 получения, и перемешивали при 110°C в течение 10 минут. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:2, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (774 мг, 29,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,11 (3H, c), 2,32 (3H, c), 5,09 (2H, c), 7,16 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,23 (1H, c), 8,39 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 11-1-3 получения] (4-метилпиридин-2-ил)-метанола

5Н водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и метанола (4 мл) добавляли в 4-метилпиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (774 мг, 4,69 мМ), описанный в примере 11-1-2 получения, и эту смесь перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Отделенный водный слой дополнительно дважды экстрагировали этилацетатом. Слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (410 мг, 71,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,32 (3H, c), 4,52 (2H, уш.с), 5,35 (1H, уш.с), 7,06 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,29 (1H, c), 8,32 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 11-1-4 получения] 2-хлорметил-4-метилпиридина

Раствор смеси (4-метилпиридин-2-ил)-метанола (410 мг, 3,33 мМ), описанного в примере 11-1-3 получения, тионилхлорида (0,49 мл, 6,66 мМ) и метиленхлорида (10 мл) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 5 минут. Реакционную смесь оставляли остывать до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли на диэтиловый эфир и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 72,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,37 (3H, c), 4,72 (2H, c), 7,20 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,38 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 12] 3-(3-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (400 мг, 3,39 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли (2-бензилоксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (2,50 г, 9,03 мМ). Затем в него по каплям добавляли триэтиламин (1,89 мл, 13,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (315 мг, 26%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,70 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 6,84 (1H, c), 6,86 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,44 (5H, м), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 7,4 Гц), 8,09 (1H, дд, J=2,3, 4,8 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (2-бензилоксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 12-1-1 получения] 2-бензилокси-5-бромпиридина

К раствору фенилметанола (20,5 г, 190 мМ) в N,N-диметилформамиде (200 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,6 г, 190 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем на ледяной бане (0°C) добавляли 2,5-дибромпиридин и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Реакционную смесь на ледяной бане (0°C) разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:20 затем 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (15,1 г, 90%).

¹H-ЯМР спектр (CDC1₃) δ (ч/млн): 5,34 (2H, c), 6,71-6,73 (1H, м), 7,32-7,45 (5H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 8,20-8,21 (1H, м).

[Пример 12-1-2 получения] 6-бензилоксипиридин-3-карбальдегида

К раствору 2-бензилокси-5-бромпиридина (15,1 г, 57,0 мМ), описанного в примере 12-1-1 получения, в безводном тетрагидрофуране (250 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,67 M раствор н-гексана, 25,6 мл, 68,4 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем при -78°C в него добавляли N,N-диметилформамид (6,60 мл, 85,5 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат, органический слой отделяли после перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:7 затем 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г, 40%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,49 (2H, c), 6,89-6,92 (1H, м), 7,34-7,48 (5H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м), 9,97 (1H, c).

[Пример 12-1-3 получения] 2-бензилокси-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина

К раствору 6-бензилоксипиридин-3-карбальдегида (4,87 г, 22,8 мМ), описанного в примере 12-1-2 получения, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (6,96 г, 114 мМ) и ацетат аммония (3,51 г, 45,6 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,60 г, 96%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,43 (2H, c), 7,01 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,34-7,47 (5H, м), 8,16 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,24 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 12-1-4 получения] 2-бензилокси-5-(2-нитроэтил)пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-бензилокси-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина (5,80 г, 22,8 мМ), описанного в примере 12-1-3 получения, и уксусной кислоты (5,80 мл) в диметилсульфоксиде (70 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (1,44 г, 36,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г, 43%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,17 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, д, J=6,8 Гц), 5,31 (2H, c), 6,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,42 (5H, м), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,06 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 12-1-5 получения] (2-бензилоксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-бензилокси-5-(2-нитроэтил)пиридина (3,97 г, 15,4 мМ), описанного в примере 12-1-4 получения, в метаноле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (1,17 г, 30,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный метиленхлорид (30 мл) и безводный тетрагидрофуран (20 мл). К реакционной смеси по каплям на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) добавляли хлорид титана (IV) (5,42 мл, 49,3 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 45 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 80%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,79 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,62 (5H, м), 7,61 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,08 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,8 (1H, c).

[Пример 13] 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси 4-бензилоксифенил-ацетогидроксимоилхлорида (140 мг, 0,51 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (102 мг, 0,76 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (0,71 мл, 5,1 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь перемешивали при 55°C еще 1,5 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток фильтровали при помощи колоночной хроматографии на NH силикагеле (этилацетат) для получения неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту). Раствор выпаривали при пониженном давлении и остаток фильтровали, используя NH силикагель, с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 27%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,87 (2H, c), 5,07 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,94-6,98 (2H, м), 7,20-7,24 (2H, м), 7,30-7,45 (5H, м), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц).

Исходное вещество, 3-этинилпиридин-2,6-диамин, синтезировали следующим образом.

[Пример 13-1-1 получения] 3-йодпиридин-2,6-диамина

2,6-Диаминопиридин (100 г, 916 мМ) растворяли в диметилсульфоксиде (400 мл) и к одной части при перемешивании и при комнатной температуре добавляли N-йодсукцинимид (100 г, 445 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В эту реакционную смесь добавляли воду (3,5 л) и отфильтровывали выпавший осадок. Полученный водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом (1,3 л). Этилацетатные слои объединяли, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали храмотографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (23,8 г, 22,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,41 (2H, уш.с), 5,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,64 (2H, уш.с), 7,37 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 13-1-2 получения] 3-триметилсиланилэтинилпиридин-2,6-диамина

К смеси 3-йодпиридин-2,6-диамина (20,0 г, 85,2 мМ), описанного в примере 13-1-1 получения, триметилсилилацетилена (24,2 мл, 170 мМ), йодида меди (I) (3,25 г, 17,0 мМ), N,N-диизопропилэтиламина (19,1 г, 148 мМ) и N-метилпирролидинона (286 мл) в атмосфере аргона добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (9,81 г, 8,52 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Этилацетатный слой промывали 4 раза водой и сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 затем 1:1). Твердое вещество, полученное после концентрации элюата при пониженном давлении, промывали гептаном, содержащим небольшое количество этилацетата, с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г, 60,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,20 (9H, c), 5,53 (2H, уш.с), 5,66 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,95 (2H, уш.с), 7,11 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 13-1-3 получения] 3-этинилпиридин-2,6-диамина

К раствору 3-триметилсиланилэтинилпиридин-2,6-диамина (7,0 г, 34,1 мМ), описанного в примере 13-1-2 получения, в тетрагидрофуране (100 мл) на ледяной бане добавляли раствор фторида тетрабутиламмония (1M тетрагидрофуран, 17 мл, 17 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли воду, затем смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г, 73,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,08 (1H, c), 5,57 (2H, уш.с), 5,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,89 (2H, уш.с), 7,14 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 14] 3-(3-(4-Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (120 мг, 0,90 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил-ацетогидроксимоилхлорида (390 мг, 1,41 мМ), описанного в примере 2-1-5 получения, в тетрагидрофуране (5,0 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (502 мкл, 3,6 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 86,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 5,31 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,37 (1H, c), 6,84-6,86 (1H, м), 6,97-7,00 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,69-7,73 (1H, м), 8,16-8,18 (1H, м).

[Пример 15] 3-(3-(4-(6-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (300 мг, 2,25 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид (1,50 г, 5,16 мМ), описанный в примере 3-1-5 получения. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли триэтиламин (1,25 мл, 9,00 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 73%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,39 (3H, c), 3,96 (2H, c), 5,29 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,37 (1H, c), 6,63 (1H, дд, J=0,4, 8,2 Гц), 6,83 (1H, дд, J=0,4, 7,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58 (1H, т, J=8,0 Гц).

[Пример 16] 3-(3-(4-Бутоксиметил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (14,6 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и 4-бутоксиметилфенил-ацетогидроксимоилхлорида (28 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 4-1-4 получения, в тетрагидрофуране добавляли триэтиламин (31 мкл, 0,22 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) и затем снова очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, 13%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 353,34 (MH⁺)

[Пример 17] 3-(3-(4-Феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (170 мг, 28 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (4-феноксибензол)-ацетогидроксимоилхлорид (652 мг, 2,49 мМ), описанный в примере 17-1-4 получения. Затем по каплям добавляли триэтиламин (714 мкл, 5,12 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2 затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (314 мг, 68%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 4,74 (2H, уш.с), 5,50 (2H, уш.с), 5,94 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,03 (1H, c), 6,96-7,02 (2H, м), 7,08-7,12 (1H, м), 7,22-7,26 (5H, м), 7,30-7,35 (1H, м), 7,52 (1H, д, J=8,8 Гц).

Исходное вещество, (4-феноксибензол)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 17-1-1 получения] 2-нитро-1-(4-феноксифенил)-этанолят натрия

К раствору 4-феноксибензальдегида (1,5 г, 7,56 мМ) в метаноле (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли метоксид натрия (1,49 M раствор метанола, 0,19 мл, 0,91 мМ). К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) по каплям добавляли нитрометан (530 мкл, 9,84 мМ). Туда же при комнатной температуре по каплям добавляли метоксид натрия (1,49 M раствор метанола, 1,66 мл, 8,16 мМ), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, твердое вещество азеотропно сушили, используя толуол, с получением указанного в заголовке соединения (1,17 г, 55%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,38 (1H, м), 5,73 (1H, д, J=5,2 Гц), 6,58 (1H, д, J=4,4 Гц), 6,91-7,00 (4H, м), 7,09-7,13 (1H, м), 7,34-7,39 (4H, м).

[Пример 17-1-2 получения] 1-((E)-2-нитровинил)-4-феноксибензола

Раствор 2-нитро-1-(4-феноксифенил)-этанолата натрия (1,17 г, 4,16 мМ), описанного в примере 17-1-1 получения, уксусного ангидрида (510 мг, 4,99 мМ) и триэтиламина (696 мкл, 4,99 мМ) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г, 70%, чистота: примерно 50%) в виде неочищенного продукта.

[Пример 17-1-3 получения] 1-(2-нитроэтил)-4-феноксибензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-((E)-2-нитровинил)-4-феноксибензола (1,40 г, 2,90 мМ, чистота: 50%), описанного в примере 17-1-2 получения, в метаноле (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (274 мг, 7,25 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, охлаждая соответствующим образом, при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (199 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,94-7,00 (4H, м), 7,11-7,15 (1H, м), 7,28-7,30 (2H, м), 7,36-7,30 (2H, м).

[Пример 17-1-4 получения] (4-феноксибензол)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(2-нитроэтил)-4-феноксибензола (100 мг, 0,41 мМ), описанного в примере 17-1-3 получения, в метаноле (3 мл) в атмосфере азота добавляли метоксид натрия (1,49 M раствор метанола, 83,9 мкл, 0,41 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли безводный метиленхлорид (3 мл). К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (54,2 мкл, 0,49 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь на ледяной бане (0°C) разделяли путем добавления воды, этилацетата и тетрагидрофурана. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,80 (2H, c), 6,96-7,03 (4H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 7,26-7,28 (2H, м), 7,36-7,41 (2H, м), 11,7 (1H, c).

[Пример 18] 3-(3-(4-(2-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (72,4 мг, 0,26 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (51,2 мкл, 0,26 мМ) и подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (77,9 мг). К раствору полученного твердого вещества (14,5 мг, 0,05 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-фторбензил бромид (11,5 мкл, 0,10 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, 36%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 4,57 (2H, уш.с), 5,12 (2H, c), 5,90 (2H, уш.с), 5,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,98 (1H, c), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,05-7,11 (1H, м), 7,14-7,24 (1H, м), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,33 (1H, м), 7,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,45-7,51 (1H, м).

MS m/e (ESI) 391,01 (MH⁺)

[Пример 18-1-1 получения] 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола

К раствору 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина (100 мг, 0,27 мМ), описанного в примере 13, в трифторуксусной кислоте (3 мл) при комнатной температуре добавляли тиоанизол (126 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при 0°C добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (72,3 мг, 95%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,82 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,32 (1H, c), 6,70 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 9,27 (1H, c).

[Пример 19] 3-(3-(4-(3-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (72,4 мг, 0,26 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (51,2 мкл, 0,26 мМ) и подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (77,9 мг). К раствору полученного твердого вещества (11,3 мг, 0,04 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 3-фторбензилбромид (9,1 мкл, 0,07 мМ), который перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) и дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (6,7 мг, 36%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 391,34 (MH⁺)

[Пример 20] 3-(3-(4-(4-Фторбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (72,4 мг, 0,26 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (51,2 мкл, 0,26 мМ) и подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (77,9 мг). К раствору полученного твердого вещества (13,7 мг, 0,05 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 4-фторбензил бромид (11,2 мкл, 0,09 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат), смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат:гексана=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃-d₆) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 4,53 (2H, уш.с), 5,00 (2H, c), 5,30 (2H, уш.с), 5,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,98 (1H, c), 6,92 (2H, дд, J=2,0, 6,8 Гц), 7,05-7,15 (2H, м), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26-7,46 (2H, м), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц).

MS m/e (ESI) 391,04 (MH⁺)

[Пример 21] 3-(3-(4-Циклопропилметоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (72,4 мг, 0,26 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (51,2 мкл, 0,26 мМ) и подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (77,9 мг). К раствору полученного твердого вещества (8,3 мг, 0,03 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли циклопропилметилбромид (5,3 мкл, 0,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем дополнительно очищали препаративной тонкослойной хроматографией (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 мг, 12%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃-d₆) δ ч/млн): 0,33-0,36 (2H, м), 0,63-0,66 (2H, м), 1,24-1,29 (1H, c), 3,79 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,96 (2H, c), 4,57 (2H, уш.с), 5,34 (2H, уш.с), 5,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,99 (1H, c), 6,87 (2H, дд, J=2,0, 6,8 Гц), 7,19 (2H, дд, J=2,0, 6,8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,4 Гц).

MS m/e (ESI) 337,11 (MH⁺)

[Пример 22] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (49,7 мг, 0,18 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (35,2 мкл, 0,18 мМ) и подвергали ультразвуковой обработке в течение 5 минут. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества (90,6 мг). Из полученного твердого вещества готовили раствор в N,N-диметилформамиде (3 мл). В гидрохлорид 2-пиколил хлорида (50 мг, 0,39 мМ) добавляли тетрагидрофуран (390 мкл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (390 мкл, 0,39 М), и затем отделяли органический слой для получения раствора 2-пиколил хлорида в тетрагидрофуране. Часть этого раствора (0,30 мл) добавляли в вышеуказанный раствор N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (42,5 мг, 38%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,15 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,83 (1H, дд, J=1,2, 8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,33 (1H, дд, J=5,2, 8,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,0), 7,82 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 8,57 (1H, дд, J=0,8, 4,8 Гц).

MS m/e (ESI) 374,28 (MH⁺).

[Пример 23] 3-(3-(4-(6-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (150 мг, 0,53 мМ), описанному в примере 18-1-1 получения, добавляли метанол (3 мл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (0,53 мл) и затем растворяли, подвергая ультразвуковой обработке. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли 2-хлорметил-6-метилпиридин (90,2 мг, 0,64 М), описанный в примере 10-1-1 получения, и N,N-диметилформамид (2 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов 50 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 51,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,48 (3H, c), 3,88 (2H, c), 5,10 (2H, c), 5,78 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,96 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,18 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,70 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц).

[Пример 24] 3-(3-(4-(4-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

В 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (80 мг, 0,28 мМ), описанный в примере 18-1-1 получения, добавляли метанол (4 мл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (0,29 мл) и затем растворяли, подвергая ультразвуковой обработке. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли 2-хлорметил-4-метилпиридин (50,9 мг, 0,36 М), описанный в примере 11-1-4 получения, и N,N-диметилформамид (3 мл) и перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 36,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,32 (3H, c), 3,88 (2H, c), 5,10 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,15 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,34 (1H, c), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,41 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 25] 3-(3-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (230 мг, 1,73 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (2-бензилоксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (1,00 г, 3,61 мМ), описанный в примере 12-1-5 получения. К смеси по каплям добавляли триэтиламин (965 мкл, 6,92 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (470 мг, 73%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,92 (2H, c), 5,33 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 6,85 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,31-7,39 (3H, м), 7,42-7,44 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 26] 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-6-метоксиметилпиридин-2-иламин

К смеси (4-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (19 мг, 0,069 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) при комнатной температуре добавляли 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламин (8,6 мг, 0,053 мМ), описанный в примере 26-1-7 получения, и триэтиламин (15 мкл, 0,11 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (3:2). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (8,8 мг, 41%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,47 (3H, c), 3,99 (2H, c), 4,42 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,50 (2H, уш.с), 6,23 (1H, c), 6,82 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,93-6,97 (2H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,31-7,44 (5H, м), 7,72 (1H, д, J=7,7 Гц).

Исходное вещество, 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 26-1-1 получения] 2-амино-6-хлор-никотиновой кислоты

Смесь 2,6-дихлор-никотиновой кислоты (31 г, 0,14 М) и 28% водного раствора аммиака (200 мл) перемешивали в герметично закрытой колбе при 135°C в течение 10 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и избыток газообразного аммиака удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли воду до доведения общего объема до 1000 мл, смесь охлаждали до 0°C и добавляли лимонную кислоту, доводя pH до 6. Выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (12 г, 49%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 6,63 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,55 (2H, уш.с), 8,02 (1H, д, J=8,1 Гц).

[Пример 26-1-2 получения] метилового эфира 2-амино-6-хлор-никотиновой кислоты

Концентрированную серную кислоту (25 мл) и 2-амино-6-хлорникотиновую кислоту (4,3 г, 25 мМ), описанную в примере 26-1-1 получения, на ледяной бане добавляли в метанол (50 мл) и перемешивали при 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем нейтрализовывали добавлением водного раствора гидрокарбоната натрия (90 г). Выпавший осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 17 мМ, 68%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,88 (3H, c), 6,62 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,05 (1H, д, J=8,1 Гц).

[Пример 26-1-3 получения] трибутил-метоксиметил-олова

К смеси диизопропиламина (9,4 мл, 67 мМ) и тетрагидрофурана (150 мл) при -78ºС по каплям добавляли н-бутиллитий (2,4 M раствор н-гексана, 25 мл, 61 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при той же температуре по каплям добавляли гидрид трибутилолова (16 мл, 61 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и к ней по каплям добавляли хлорметилметиловый эфир (4,6 мл, 61 мМ). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и затем экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:30) с получением указанного в заголовке соединения (18 г, 86%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,88-0,93 (15H, м), 1,26-1,35 (6H, м), 1,47-1,55 (6H, м), 3,30 (3H, c), 3,71 (2H, т, J=6,8 Гц).

[Пример 26-1-4 получения] метилового эфира 2-амино-6-метоксиметил-никотиновой кислоты

Смесь метилового эфира 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты (1,4 г, 7,6 мМ), описанного в примере 26-1-2 получения, трибутилметоксиметилолова (3,1 г, 9,1 мМ), описанного в примере 26-1-3 получения, тетракис(трифенилфосфин)палладия (440 мг, 0,38 мМ) и N-метилпирролидинона (20 мл) перемешивали при 130°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и в эту реакционную смесь добавляли водный раствор фторида калия и этилацетата, затем фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 63%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,47 (3H, c), 3,88 (3H, c), 4,41 (2H, c), 6,74 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,14 (1H, д, J=7,9 Гц).

[Пример 26-1-5 получения] (2-амино-6-метоксиметилпиридин-3-ил)метанола

К смеси литий-алюминий гидрида (80%, 220 мг, 4,6 мМ) и тетрагидрофурана (5 мл) при 0°C добавляли метиловый эфир 2-амино-6-метоксиметил-никотиновой кислоты (300 мг, 1,5 мМ), описанный в примере 26-1-4 получения, и перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли 28% водный раствор аммиака. Смесь нагревали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 100%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,45 (3H, c), 4,39 (2H, c), 4,62 (2H, c), 5,03 (2H, уш.с), 6,70 (1H, д, J=7,3 Гц), 7,31 (1H, д, J=7,5 Гц).

[Пример 26-1-6 получения] 2-амино-6-метоксиметилпиридин-3-карбальдегида

К смеси (2-амино-6-метоксиметилпиридин-3-ил)метанола (260 мг, 1,5 мМ), описанного в примере 26-1-5 получения, и метиленхлорида (15 мл) добавляли диоксид марганца (1,3 г, 15 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,48 (3H, c), 4,44 (2H, c), 6,87 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,82 (1H, д, J=7,7 Гц), 9,84 (1H, c).

[Пример 26-1-7 получения] 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламина

К смеси диизопропиламина (0,15 мл, 1,1 мМ) и тетрагидрофурана (2 мл) при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 M раствор н-гексана, 0,68 мл, 1,1 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при -78°C добавляли триметилсилил диазометан (2 M раствор н-гексана, 0,50 мл, 0,99 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при -78°C по каплям добавляли смесь 2-амино-6-метоксиметилпиридин-3-карбальдегида (150 мг, 0,90 мМ), описанного в примере 26-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1,5 мл) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и в эту реакционную смесь по каплям добавляли смесь уксусной кислоты (0,10 мл) и тетрагидрофурана (1 мл). Полученную реакционную смесь постепенно охлаждали до 0°C и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 50%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,40 (1H, c), 3,45 (3H, c), 4,39 (2H, c), 5,07 (2H, уш.с), 6,72 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,58 (1H, д, J=7,5 Гц).

[Пример 27] 6-Метоксиметил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил-ацетогидроксимоилхлорида (18 мг, 0,064 мМ), описанного в примере 2-1-5 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламин (8,6 мг, 0,053 мМ), описанный в примере 26-1-7 получения, и триэтиламин (15 мкл, 0,11 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 48%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,47 (3H, c), 4,07 (2H, c), 4,44 (2H, c), 5,37 (2H, c), 5,56 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c), 6,79-6,84 (2H, м), 6,87-6,91 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,57-7,61 (1H, м), 7,73 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, д, J=4,2 Гц).

[Пример 28] 5-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 5-этинилпиридин-2-иламина (10 мг, 85 мкМ), описанного в примере 28-1-3 получения, и 4-бензилоксифенил-ацетогидроксимоилхлорида (70 мг, 0,25 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (35 мкл, 0,25 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 40 минут. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (1 мг, 3%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 358,00 (MH⁺)

Исходное вещество, 5-этинилпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 28-1-1 получения] 2-нитро-5-триметилсиланилэтинилпиридина

К раствору 5-бром-2-нитропиридина (1,00 г, 4,93 мМ) в N-метилпирролидиноне (20 мл) при комнатной температуре добавляли триметилсилилацетилен (1,39 мл, 9,85 мМ), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (114 мг, 985 мкМ), йодид меди (I) (37,5 мг, 197 мкМ) и N,N-диизопропилэтиламин (1,72 мл, 9,85 мМ) и перемешивали при 65°C в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 45%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,298 (9H, c), 8,03-8,05 (1H, м), 8,22 (1H, J=8,4 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 28-1-2 получения] 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина

К раствору 2-нитро-5-триметилсиланилэтинилпиридина (405 мг, 1,84 мМ), описанного в примере 28-1-1 получения, в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл) при комнатной температуре добавляли железный порошок (514 мг, 9,21 мМ) и хлорид аммония (197 мг, 3,69 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 75 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (319 мг, 91%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,237 (9H, c), 4,73 (2H, уш.с), 6,44 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=2,2 Гц).

[Пример 28-1-3 получения] 5-этинилпиридин-2-иламина

К раствору 5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина (26 мг, 137 мкМ), описанного в примере 28-1-2 получения, в тетрагидрофуране (1 мл) и метаноле (1 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (37,9 мг, 274 мкМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 99%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,07 (1H, c), 4,73 (2H, уш.с), 6,46 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,53 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,21 (1H, c).

[Пример 29] 3-(5-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-5-хлорпиридин-2-иламина (50 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 29-2-3 получения, в N-метилпирролидиноне (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли муравьиную кислоту (7,3 мкл, 0,19 мМ), N,N-диизопропилэтиламин (67 мкл, 0,38 мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (15 мг, 13 мкМ) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов 20 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем снова очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 11%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,07 (2H, c), 5,07 (2H, c), 6,24 (1H, c), 6,34 (2H, уш.с), 6,67 (1H, дд, J=4,9, 7,5 Гц), 6,95-6,98 (2H, м), 7,20-7,23 (2H, м), 7,31-7,45 (5H, м), 7,66 (1H, дд, J=1,7, 7,5 Гц), 8,11 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц).

MS m/e (ESI) 358,20 (MH⁺)

Исходное вещество, 3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-5-хлорпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 29-1-1 получения] оксима 2-аминопиридин-3-карбальдегида

К раствору 2-амино-3-формилпиридина (1,00 г, 8,19 мМ) в пиридине (20 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид гидроксиламина (854 мг, 12,3 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 40 минут. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (951 мг, 85%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 6,60 (1H, дд, J=4,8, 7,3 Гц), 6,94 (2H, c), 7,55 (1H, м), 7,96 (1H, дд, J=1,7, 4,8 Гц), 8,22 (1H, c), 11,2 (1H, c).

[Пример 29-1-2 получения] 2-амино-5-хлор-N-гидроксипиридин-3-карбоксиимидoил хлорида

К раствору оксима 2-аминопиридин-3-карбальдегида (951 мг, 6,93 мМ), описанного в примере 29-1-1 получения, в N,N-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли N-хлорсукцинимид (2,22 г, 16,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (249 мг, 17%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,24 (2H, уш.с), 7,91-7,92 (1H, м), 8,06-8,07 (1H, м), 12,6 (1H, c).

[Пример 29-2-1 получения] (3-(4-бензилоксифенил)-проп-1-инил)-триметилсилана

К раствору триметилсилилацетилена (851 мкл, 6,02 мМ) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли бромид этилмагния (3 M раствор диэтилового эфира, 1,86 мл, 5,59 мМ) и перемешивали при 65°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и в эту реакционную смесь добавляли бромид меди (I) (308 мг, 2,16 мМ) и 4-бензилоксибензилхлорид (1,00 г, 4,30 мМ) и перемешивали при 65°C в течение 8 часов 45 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (911 мг, 72%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,18 (9H, c), 3,59 (2H, c), 5,06 (2H, c), 6,92-6,95 (2H, м), 7,23-7,26 (2H, м), 7,30-7,34 (1H, м), 7,36-7,30 (2H, м), 7,42-7,44 (2H, м).

[Пример 29-2-2 получения] 1-бензилокси-4-проп-2-инил-бензола

К раствору (3-(4-бензилоксифенил)-проп-1-инил)-триметил-силана (911 мг, 3,09 мМ), описанного в примере 29-2-1 получения, в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (854 мг, 6,18 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов 10 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (618 мг, 90%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) (ч/млн): δ 2,16 (1H, т, J=2,4 Гц), 3,54 (2H, д, J=2,4 Гц), 5,05 (2H, c), 6,91-6,94 (2H, м), 7,24-7,26 (2H, м), 7,29-7,43 (5H, м).

[Пример 29-2-3 получения] 3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-5-хлорпиридин-2-иламина

К раствору 2-амино-5-хлор-N-гидроксипиридин-3-карбоксимидoилхлорида (100 мг, 485 мкМ), описанного в примере 29-1-2 получения, в диэтиловом эфире (2 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 1-бензилокси-4-проп-2-инилбензол (113 мг, 509 мкМ), описанный в примере 29-2-2 получения, и триэтиламин (81 мкл, 582 мкМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 31%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,11 (2H, c), 5,07 (2H, c), 6,97-6,99 (3H, м), 7,05 (2H, c), 7,24 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,29-7,32 (1H, м), 7,37 (2H, м), 7,42 (2H, м), 8,07 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 30] 3-(5-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламина (37 мг, 94 мкМ), описанного в примере 30-1-3 получения, в N-метил-2-пирролидиноне (2 мл) при комнатной температуре добавляли муравьиную кислоту (5,3 мкл, 0,14 мМ), N,N-диизопропилэтиламин (49 мкл, 0,28 мМ) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (9,6 мг, 19 мкМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 1 часа 25 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали через слой целита. Фильтрат разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,66 мг, 2,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,14 (2H, c), 5,39 (2H, c), 6,27 (1H, c), 6,49 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,9, 7,5 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,88-6,91 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57-7,62 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=1,8, 7,5 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц), 8,17-8,19 (1H, м).

MS m/e (ESI) 359,11 (MH⁺)

Исходное вещество, 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 30-1-1 получения] 2-(4-хлорметил-бензилокси)-пиридина

Смесь (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)метанола (540 мг, 2,51 мМ), описанного в примере 2-1-1 получения, трифенилфосфина (856 мг, 3,27 мМ) и четыреххлористого углерода (10,8 г, 10,2 мМ) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов 10 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:уксусной кислоты=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 51,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,76 (2H, c), 5,35 (2H, c), 6,86-6,90 (1H, м), 6,97-7,20 (1H, м), 7,44 (4H, c), 7,70-7,76 (1H, м), 8,15-8,18 (1H м).

[Пример 30-1-2 получения] 2-(4-проп-2-инил-бензилокси)-пиридина

К раствору триметилсилилацетилена (496 мкл, 3,51 мМ) в тетрагидрофуране (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли бромид этилмагния (3 M раствор диэтилового эфира, 1,09 мл, 3,28 мМ) и перемешивали при 65°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли бромид меди (I) (168 мг, 1,17 мМ) и 2-(4-хлорметил-бензилокси)-пиридин (548 мг, 2,34 мМ), синтезированный в примере 30-1-1 получения, и перемешивали при 65°C в течение 15 часов 10 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) добавляли карбонат калия (647 мг, 4,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов 25 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=20:1) для получения смеси указанного в заголовке соединения и 2-(4-хлорметил-бензилокси)-пиридина (448 мг, планируемая чистота 20%, 17%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,04 (1H, м), 3,61 (2H, д, J=2,6 Гц), 5,30 (2H, c), 6,83-6,87 (1H, м), 6,95-6,99 (1H, м), 7,30-7,32 (2H, c), 7,36-7,40 (2H, м), 7,68-7,73 (1H, м), 8,14-8,16 (1H, м).

[Пример 30-1-3 получения] 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламина

К раствору 2-амино-5-хлор-N-гидроксипиридин-3-карбоксимидoил хлорида (50 мг, 242 мкМ), описанного в примере 29-1-2 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (41 мкл, 292 мкМ) и 2-(4-проп-2-инил-бензилокси)-пиридин (271 мг, 243 мкМ, чистота: 20%), описанный в примере 30-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов 25 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 39%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,22 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,86 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,97-7,01 (1H, м), 7,04 (1H, c), 7,07 (2H, уш.с), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,70-7,74 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,16-8,18 (1H, м).

[Пример 31] 3-(1-(4-Бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 2-амино-3-бромпиридина (44,1 мг, 0,26 мМ) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота добавляли 1-(4-бензилоксибензил)-4-трибутилстаннил-1H-пиразол (141 мг, 0,26 мМ), описанный в примере 31-1-2 получения, йодид меди (I) (19,4 мг, 0,10 мМ) и бис(трифенилфосфин)палладий (II) (35,8 мг, 0,05 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат затем фильтровали через слой целита и фильтрат разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 мг, 2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,09 (2H, c), 5,26 (2H, c), 5,87 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=4,8, 7,2 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,32-7,44 (5H, м), 7,47-7,49 (1H, м), 7,74 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=1,6, 5,0 Гц), 8,13 (1H, c).

Исходное вещество, 1-(4-бензилоксибензил)-4-трибутилстаннил-1H-пиразол, синтезировали следующим образом.

Способ 31-1-1 получения 1-(4-бензилоксибензил)-4-бром-1H-пиразола

К раствору 2-бромпиразола (500 мг, 3,40 мМ) в N,N-диметилформамиде (10 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (196 мг, 4,08 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 4-бензилоксибензил хлорид (791 мг, 3,40 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 94%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,04 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,31 (1H, c), 7,33-7,41 (5H, м), 7,47 (1H, м).

[Пример 31-1-2 получения] 1-(4-бензилоксибензил)-4-трибутилстаннил-1H-пиразола

К раствору 1-(4-бензилоксибензил)-4-бром-1H-пиразола (1,10 г, 3,20 мМ), описанного в примере 31-1-1 получения, в ксилоле (20 мл) в атмосфере азота добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (370 мг, 0,32 мМ) и гекса-н-бутил-олова (5,57 г, 9,60 мМ) и перемешивали при 140°C в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали через слой целита и фильтрат разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,87 (9H, т, J=7,2 Гц), 0,92-1,00 (6H, м), 1,26-1,35 (6H, м), 1,46-1,54 (6H, м), 5,05 (2H, c), 5,27 (2H, c), 6,93-6,95 (2H, м), 7,14-7,17 (2H, м), 7,23 (1H, c), 7,31-7,43 (5H, м), 7,46 (1H, c).

[Пример 32] 3-(1-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (150 мг, 0,94 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (10 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (48,7 мг, 1,22 мМ, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут добавляли 2-(4-хлорметилбензилокси)-пиридин (228 мг, 0,98 мМ), описанный в примере 30-1-1 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (307 мг, 92%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,33 (2H, c), 5,35 (2H, c), 5,60 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=4,8, 7,4 Гц), 6,84-6,87 (1H, м), 6,96-7,00 (1H, м), 7,30-7,43 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, т, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=2,0, 7,2 Гц), 7,69-7,73 (1H, м), 7,76 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 5,0 Гц), 8,15-8,17 (1H, м), 8,18 (1H, д, J=0,8 Гц).

Исходное вещество, 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 32-1-1 получения] 4-бром-1-тритил-1H-пиразола

К раствору 4-бромпиразола (10,0 г, 68,0 мМ) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляли триэтиламин (23,7 мл, 170 мМ). К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли тритилхлорид (37,9 г, 136 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Для осаждения твердого вещества к реакционному раствору добавляли воду (400 мл). Выпавшее твердое вещество отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Затем указанное твердое вещество азеотропно сушили, используя толуол, с получением указанного в заголовке соединения (22,9 г, 87%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,04-7,07 (6H, м), 7,35-7,38 (9H, м), 7,52 (1H, д, J=0,4 Гц), 7,76 (1H, д, J=0,8 Гц).

[Пример 32-1-2 получения] 4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразола

Смесь 4-бром-4-тритил-1H-пиразола (4,8 г, 12,3 мМ), описанного в примере 32-1-1 получения, бис(пинаколят)диборана (5,0 г, 19,7 мМ), ацетата калия (3,62 г, 36,9 мМ), 1,1' бис(дифенилфосфино)ферроцен-дихлорпалладия (II) (450 мг, 0,62 мМ) и диметилсульфоксида (50 мл) перемешивали при 80°C в атмосфере аргона в течение 17 часов 10 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1). В твердое вещество, полученное концентрацией элюата при пониженном давлении, добавляли гептан, затем подвергали ультразвуковой обработке и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г, 28,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,30 (12H, c), 7,10-7,16 (6H, м), 7,26-7,31 (9H, м), 7,75 (1H, c), 7,94 (1H, c).

[Пример 32-1-3 получения] 3-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина

4-(4,4,5,5-Тетраметил-(1,3,2)диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (3,2 г, 7,33 мМ), описанный в примере 32-1-2 получения, 3-бромпиридин-2-иламин (1,14 г, 6,60 мМ), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (424 мг, 0,37 мМ), толуол (40 мл), 2 M водный раствор карбоната натрия (10 мл) и этанол (20 мл) перемешивали при 95°C в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Этилацетатный слой промывали один раз водой и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 78,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,52 (2H, уш.с), 6,57 (1H, дд, J=7,2, 4,8 Гц), 7,10-7,16 (6H, м), 7,28-7,38 (9H, м), 7,42 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,66 (1H, c), 7,84 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,92 (1H, c).

[Пример 32-1-4 получения] 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина

3-(1-Тритил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин (2,3 г, 5,71 мМ), описанный в примере 32-1-3 получения, 2Н хлороводородную кислоту (15 мл), метанол (15 мл) и тетрагидрофуран (10 мл) перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. В отделенный водный слой добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и затем 6 раз экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетатом, затем смесью этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (625 мг, 68,3%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,59 (2H, уш.с), 6,62 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,49 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,88 (1H, д, J=4,8 Гц), 7,72-8,15 (2H, уш.с), 12,9 (1H, уш.с).

[Пример 33] 3-(1-(4-Бутоксиметил-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (20 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, и N,N-диметилформамида (1мл) добавляли гидрид натрия (6,8 мг, 0,19 мМ, 66% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 1-бутоксиметил-4-хлорметилбензол (29 мг, 0,14 мМ), описанный в примере 33-1-4 получения, и перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,92 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,35-1,44 (2H, м), 1,56-1,62 (2H, м), 3,48 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,49 (2H, c), 4,61 (2H, уш.с), 5,34 (2H, c), 6,70 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,35 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39 (1H, дд, J=1,8, 7,3 Гц), 7,58 (1H, c), 7,73 (1H, д, J=0,7 Гц), 8,00 (1H, дд, J=1,8, 5,1 Гц).

Исходное вещество, 1-бутоксиметил-4-хлорметилбензол, синтезировали следующим образом.

[Пример 33-1-1 получения] 4-бутоксиметил-бензонитрила

К смеси гидрида натрия (270 мг, 11 мМ, 66% в масле) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°C добавляли н-бутанол (1,1 мл, 12 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и при той же температуре по каплям добавляли смесь 4-цианобензилбромида (1,5 г, 7,4 мМ) и тетрагидрофурана (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (10 мл) и перемешивали при той же самой температуре еще в течение 4,5 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и диэтиловый эфир. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:6) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 84%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,93 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,46 (2H, м), 1,59-1,66 (2H, м), 3,50 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,55 (2H, c), 7,43-7,46 (2H, м), 7,62-7,65 (2H, м).

[Пример 33-1-2 получения] 4-бутоксиметилбензиламина

К смеси литий-алюминий гидрида (600 мг, 13 мМ, чистота: 80%) и тетрагидрофурана (10 мл) при 0°C добавляли смесь 4-бутоксиметилбензонитрила (600 мг, 3,2 мМ), описанного в примере 33-1-1 получения, и тетрагидрофурана (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли 28% водный раствор аммиака. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 101%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,37-1,44 (2H, м), 1,56-1,63 (2H, м), 3,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,86 (2H, c), 4,49 (2H, c), 7,27-7,32 (4H, м).

[Пример 33-1-3 получения] (4-бутоксиметилфенил)-метанола

К смеси 4-бутоксиметилбензиламина (250 мг, 1,3 мМ), описанного в примере 33-1-2 получения, уксусной кислоты (2 мл) и воды (2 мл) при 0°C добавляли нитрит натрия (1,1 г, 16 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Реакционную смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлоридом натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (2 мл) и карбонат калия (360 мг, 2,6 мМ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35-1,44 (2H, м), 1,57-1,64 (2H, м), 3,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,50 (2H, c), 4,69 (2H, c), 7,34 (4H, c).

[Пример 33-1-4 получения] 1-бутоксиметил-4-хлорметил-бензола

Смесь (4-бутоксиметилфенил)-метанола (190 мг, 0,98 мМ), описанного в примере 33-1-3 получения, трифенилфосфина (310 мг, 1,2 мМ) и четыреххлористого углерода (3 мл) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:15) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 86%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,92 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,35-1,45 (2H, м), 1,57-1,64 (2H, м), 3,47 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,50 (2H, c), 4,59 (2H, c), 7,32-7,38 (4H, м).

[Пример 34] 3-(1-(4-Феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (20 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (10 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,5 мг, 0,19 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли 1-хлорметил-4-феноксибензол (32,8 мг, 0,15 мМ), описанный в примере 34-1-1 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 86%, чистота: 90%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,33 (2H, c), 5,60 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=4,8, 7,4 Гц), 6,98-7,01 (2H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 7,34-7,40 (2H, м), 7,48-7,65 (5H, м), 7,77 (1H, c), 7,87 (1H, дд, J=1,2, 5,0 Гц), 8,18 (1H, c).

Исходное вещество, 1-хлорметил-4-феноксибензол, синтезировали следующим образом.

[Пример 34-1-1 получения] 1-хлорметил-4-феноксибензола

К раствору (4-феноксифенил)-метанола (408 мг, 2,04 мМ) в четыреххлористом углероде (8,2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли трифенилфосфин (642 мг, 2,45 мМ), реакционный раствор перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 7 часов и 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 92%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,76 (2H, c), 6,98-7,05 (4H, м), 7,15-7,19 (1H, м), 7,39-7,46 (4H, м).

[Пример 35] 3-(1-(3-Феноксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (20 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (10 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,5 мг, 0,19 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем добавляли 1-хлорметил-3-феноксибензол (32,8 мг, 0,15 мМ), описанный в примере 35-1-1 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,35 (2H, c), 5,59 (2H, уш.с), 6,62 (1H, дд, J=1,2, 7,4 Гц), 6,90-6,95 (2H, м), 6,99-7,06 (3H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 7,34-7,41 (3H, м), 7,48 (1H, дд, J=2,0, 7,4 Гц), 7,70 (1H, д, J=0,8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 5,0 Гц), 8,18 (1H, д, J=0,8 Гц).

Исходное вещество, 1-хлорметил-3-феноксибензол, синтезировали следующим образом.

[Пример 35-1-1 получения] 1-хлорметил-3-феноксибензола

К раствору (3-феноксифенил)-метанола (2,00 г, 10,0 мМ) в четыреххлористом углероде (40 мл) при комнатной температуре добавляли трифенилфосфин (3,15 г, 12,0 мМ). Реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота в течение 5 часов 40 минут в колбе с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г, 94%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,37 (2H, c), 6,94-6,97 (1H, м), 7,00-7,03 (2H, м), 7,05-7,06 (1H, м), 7,13-7,20 (3H, м), 7,37-7,41 (2H, м).

[Пример 36] 3-(1-(4-Бензилоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (25 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (10 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (8,6 мг, 0,22 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 4-бензилоксибензилхлорид (49,9 мг, 0,22 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24,0 мг, 45%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,06 (2H, уш.с), 5,09 (2H, c), 5,21 (2H, c), 5,43 (2H, уш.с), 5,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,97-7,00 (2H, м), 7,15 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,23-7,26 (2H, м), 7,30-7,34 (1H, м), 7,36-7,44 (4H, м), 7,56 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,90 (1H, д, J=1,2 Гц).

Исходное вещество, 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин, синтезировали следующим образом.

[Пример 36-1-1 получения] 3-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина

К раствору 3-йодпиридин-2,6-диамина (3,3 г, 7,74 мМ, чистота: 70%), описанного в примере 13-1-1 получения, в толуоле (50 мл) в атмосфере азота добавляли этанол (25 мл), 2Н водный раствор карбоната натрия (12,5 мл), 4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2)диоксаборолан-2-ил)-1-тритил-1H-пиразол (3,3 г, 7,56 мМ), описанный в примере 32-1-2 получения, и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,02 г, 0,88 мМ) и перемешивали при 95°C в течение 2,5 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали через слой целита; фильтрат разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2, затем 2:1, далее 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, 73%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,63 (2H, уш.с), 4,79 (2H, уш.с), 5,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,16-7,20 (6H, м), 7,29-7,32 (10H, м), 7,45 (1H, c), 7,77 (1H, c).

[Пример 36-1-2 получения] 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина

К раствору 3-(1-тритил-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (10,0 г, 25,7 мМ), описанного в примере 36-1-1 получения, в метиленхлориде (14 мл) в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат, затем этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 60%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,04 (2H, уш.с), 5,41 (2H, уш.с), 5,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, уш.с), 7,78 (1H, уш.с), 12,8 (1H, уш.с).

[Пример 37] 3-(1-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (25 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (3 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (8,6 мг, 0,22 мМ, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 2-(4-хлорметил-бензилокси)-пиридин (43,4 мг, 0,19 мМ), описанный в примере 30-1-1 получения, и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (22,8 мг, 43%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,07 (2H, уш.с), 5,30 (2H, c), 5,32 (2H, c), 5,43 (2H, уш.с), 5,78 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,84-6,86 (1H, м), 6,96-7,00 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,41 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,58 (1H, c), 7,69-7,73 (1H, м), 7,94 (1H, c), 8,15-8,17 (1H, м).

[Пример 38] 3-(1-(4-Бутоксиметил-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (20 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (4 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (5,9 мг, 0,15 мМ, 60% в масле). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли 1-бутоксиметил-4-хлорметилбензол (26,7 мг, 0,13 мМ), описанный в примере 33-1-4 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (29,0 мг, 72%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,864 (3H, д, J=7,6 Гц), 1,30-1,35 (2H, м), 1,47-1,54 (2H, м), 3,40 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,42 (2H, c), 5,07 (2H, уш.с), 5,29 (2H, c), 5,43 (2H, уш.с), 5,78 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,16 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,24-7,29 (4H, м), 7,58 (1H, c), 7,93 (1H, c).

[Пример 39] 3-(4-(4-Бензилоксибензил)-пиразол-1-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(4-бром-пиразол-1-ил)-пиридин-2-иламина (34 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 39-1-4 получения, (4-бензилоксибензил)-трибутилолова (84 мг, 0,17 мМ), описанного в примере 39-2-1 получения, и N-метилпирролидона (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли три-o-толилфосфин (17 мг, 0,057 мМ) и ацетат палладия (II) (3,2 мг, 0,014 мМ) и перемешивали при 120°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали после добавления водного раствора фторида калия и этилацетата. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 мг, 4%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 357,18 (MH⁺)

Исходное вещество, 3-(4-бромпиразол-1-ил)-пиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 39-1-1 получения] 2,2-диметил-N-пиридин-2-ил-пропионамида

К раствору 2-аминопиридина (50,0 г, 531 мМ) в метиленхлориде (500 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (81,4 мл, 584 мМ) и пивалоилхлорид (71,9 мл, 584 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов 30 минут. Реакционный раствор разделяли на воду и метиленхлорид. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору полученного остатка в метаноле (300 мл) при 0°C добавляли карбонат калия (73,4 г, 531 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния; растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли гептан (300 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (80,2 г, 85%). Затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г, 13%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 1,22 (9H, c), 7,06-7,09 (1H, м), 7,72-7,77 (1H, м), 8,01-8,03 (1H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 9,71 (1H, c).

[Пример 39-1-2 получения] N-(3-йод-пиридин-2-ил)-2,2-диметил-пропионамида

К смеси 2,2-диметил-N-пиридин-2-ил-пропионамида (3,0 г, 17 мМ), описанного в примере 39-1-1 получения, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (6,3 мл, 42 мМ) и тетрагидрофурана (60 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 M раствор н-гексана, 30 мл, 47 мМ) и перемешивали при 0°C в течение ночи. К реакционной смеси при -78°C добавляли йод (6,8 г, 27 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и водный раствор тиосульфата натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,38 (9H, c), 6,85 (1H, дд, J=4,8, 7,9 Гц), 7,94 (1H, уш.с), 8,11 (1H, дд, J=1,7, 7,9 Гц), 8,46 (1H, дд, J=1,7, 4,6 Гц).

[Пример 39-1-3 получения] N-(3-(4-бромпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида

К смеси N-(3-йодпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида (380 мг, 1,2 мМ), описанного в примере 39-1-2 получения, и толуола (10 мл) при комнатной температуре добавляли 4-бромпиразол (160 мг, 1,1 мМ), йодид меди (I) (11 мг, 0,056 мМ), транс-1,2-циклогександиамин (26 мг, 0,22 мМ) и карбонат калия (340 мг, 2,5 мМ), затем перемешивали при 110°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (190 мг, 52%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 1,10 (9H, c), 7,45 (1H, дд, J=4,8, 8,1 Гц), 7,84 (1H, c), 8,00 (1H, дд, J=1,7, 7,9 Гц), 8,23 (1H, c), 8,47 (1H, дд, J=1,7, 4,8 Гц), 9,83 (1H, уш.с).

[Пример 39-1-4 получения] 3-(4-бром-пиразол-1-ил)-пиридин-2-иламина

Смесь N-(3-(4-бромпиразол-1-ил)-пиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамида (380 мг, 1,2 мМ), описанного в примере 39-1-3 получения, и водного раствора 2,5Н хлороводородной кислоты (2 мл) перемешивали при 105°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (1 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 72%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 6,34 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 7,7 Гц), 7,62 (1H, дд, J=1,7, 7,7 Гц), 7,90 (1H, c), 8,02 (1H, дд, J=1,7, 4,8 Гц), 8,45 (1H, c).

Исходное вещество, (4-бензилоксибензил)-трибутилолово, синтезировали следующим образом.

[Пример 39-2-1 получения] (4-бензилоксибензил)-трибутилолова

К смеси диизопропиламина (1,1 мл, 7,7 мМ) и тетрагидрофурана (20 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 M раствор н-гексана, 4,5 мл, 7,1 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при той же температуре по каплям добавляли гидрид трибутилолова (1,7 мл, 6,5 мМ) и затем перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и при той же температуре по каплям добавляли смесь 4-бензилоксибензилхлорида (1,5 г, 6,5 мМ) и тетрагидрофурана (10 мл). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли на воду и н-гептан. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:30) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 83%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,77-0,81 (6H, м), 0,86 (9H, т, J=7,3 Гц), 1,21-1,30 (6H, м), 1,38-1,46 (6H, м), 2,24 (2H, c), 5,01 (2H, c), 6,80-6,83 (2H, м), 6,88-6,91 (2H, м), 7,29-7,44 (5H, м).

[Пример 40] 3-(3-(6-Феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (2-феноксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (59,1 мг, 225 мкМ), описанного в примере 40-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (20,0 мг, 150 мкМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (1,3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (41,8 мкл, 300 мкМ) и перемешивали при 50°C в течение 65 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 97%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,93 (2H, c), 5,79 (2H, c), 5,81 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, c), 6,40 (1H, c), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08-7,10 (2H, м), 7,16-7,20 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (2-феноксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 40-1-1 получения] 5-бром-2-феноксипиридина

К раствору фенола (1,97 г, 20,9 мМ) в N,N-диметилформамиде (100 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (1,00 г, 20,9 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 5 минут. Затем в этот реакционный раствор при 0°C добавляли 2,5-дибромпиридин (4,50 г, 19,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем этот реакционный раствор перемешивали при 120°C еще в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,85 г, 81%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,02 (1H, дд, J=0,55, 8,8 Гц), 7,11-7,14 (2H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,38-7,43 (2H, м), 8,04 (1H, дд, J=2,6, 8,8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=0,55, 2,6 Гц).

[Пример 40-1-2 получения] 6-феноксипиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-феноксипиридина (3,85 г, 15,4 мМ), описанного в примере 40-1-1 получения, в тетрагидрофуране (60 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (10,6 мл, 1,60 M раствор гексана, 16,9 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 35 минут. Затем в этот реакционный раствор при -78°C добавляли N,N-диметилформамид (1,55 мл, 20,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 10 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,12 г, 37%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,26-7,31 (1H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 8,19 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,2 Гц), 9,99 (1H, c).

[Пример 40-1-3 получения] 5-(2-нитроэтил)-2-феноксипиридина

К раствору 6-феноксипиридин-3-карбальдегида (1,12 г, 5,62 мМ), описанного в примере 40-1-2 получения, в уксусной кислоте (10 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (1,52 мл, 28,1 мМ) и ацетат аммония (866 мг, 11,2 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диметилсульфоксиде (17 мл) и уксусной кислоте (3 мл). В этот охлаждаемый соответствующим образом раствор при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (336 мг, 8,43 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разделяли путем добавления гидрокарбоната натрия на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (753 мг, 55%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,28 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,60 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,11-7,14 (2H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,55 (1H, ддд, J=0,37, 2,6, 8,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 40-1-4 получения] (2-феносксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-(2-нитроэтил)-2-феноксипиридина (753 мг, 3,08 мМ), описанного в примере 40-1-3 получения, в метаноле (10 мл) добавляли метоксид лития (234 мг, 6,16 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток суспендировали к раствору смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метиленхлорида (10 мл). К суспензии при -78°C в атмосфере азота добавляли хлорид титана (IV) (745 мкл, 6,87 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 140 минут. Реакционный раствор при 0°C разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (785 мг, 97%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,81 (2H, c), 6,99 (1H, дд, J=0,73, 8,4 Гц), 7,09-7,12 (2H, м), 7,17-7,21 (1H, м), 7,38-7,42 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,03 (1H, дд, J=0,55, 2,6 Гц), 11,8 (1H, c).

[Пример 41] 3-(3-(4-(5-Фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (10 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (448 мкл, 2,24 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (600 мг, 2,24 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и подвергали ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. К полученному твердому веществу белого цвета добавляли 2-хлорметил-5-фторпиридин (359 мг, 2,46 М), описанный в примере 41-2 получения, и N,N-диметилформамид (10 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг, 77%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 5,15 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,99 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,59 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,76 (1H, ддд, J=2,8, 8,8, 8,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,57 (1H, д, J=3,2 Гц).

2-Хлорметил-5-фторпиридин синтезировали следующим образом.

[Пример 41-1-1 получения] (5-фторпиридин-2-ил)-метанола

К раствору 2-бром-5-фторпиридина (3,67 г, 20,8 мМ) в толуоле (100 мл) при -78°C в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (15,6 мл, 1,6 M раствор гексана, 25,0 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. В этот раствор при -78°C по каплям добавляли N,N-диметилформамид (8,05 мл, 104,0 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 20 минут. После добавления воды и тетрагидрофурана эту реакционную смесь энергично перемешивали. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. К фильтрату при 0°C добавляли боргидрид натрия (1,58 г, 41,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Этот реакционный раствор разделяли путем добавления воды и тетрагидрофурана. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (945 мг, 36%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,75 (2H, c), 7,29 (1H, дд, J=4,4, 8,8 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=2,8, 8,4, 8,4 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 41-1-2 получения] 2-хлорметил-5-фторпиридина

К раствору (5-фторпиридин-2-ил)-метанола (945 мг, 7,43 мМ), описанного в примере 41-1-1 получения, в метиленхлориде (70 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли тионил хлорид (813 мкл, 11,1 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. Этот реакционный раствор разделяли путем добавления воды, гидрокарбоната натрия и метиленхлорида. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (761,1 мг, 70%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,67 (2H, c), 7,26-7,51 (2H, м), 8,43 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 42] 3-(3-(4-(5-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

С получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 33%) согласно способам, аналогичным способам примера 10, использовали 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенол (50 мг, 0,19 мМ), описанный в примере 5-1-1 получения, и 2-хлорметил-5-метилпиридин (32 мг, 0,23 мМ), описанный в примере 42-1-2 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,29 (3H, c), 3,95 (2H, c), 5,11 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,86 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,08 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,40 (1H, c).

Исходное вещество, 2-хлорметил-5-метилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 42-1-1 получения] (5-Метилпиридин-2-ил)-метанола

Указанное в заголовке соединение (1,1 г) получали согласно способу, описанному в примерах получения с 11-1-1 до 11-1-3.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,27 (3H, c), 4,45 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,31 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,59 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,31 (1H, д, J=1,6 Гц).

[Пример 42-1-2 получения] 2-Хлорметил-5-метилпиридина

Раствор смеси (5-метилпиридин-2-ил)-метанола (500 мг, 4,1 мМ), описанного в примере 11-1-1 получения, тионилхлорида (0,59 мл, 8,1 мМ) и метиленхлорида (10 мл) перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 5 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разделяли на диэтиловый эфир и насыщенный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и пропускали через стеклянный фильтр, выстланный силикагелем (элюировали этилацетатом). Элюат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (440 мг, 76%) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 43] 3-(3-(4-(4-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (270 мг, 0,930 мМ), описанного в примере 43-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (7,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (189 мкл, 1,36 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (28,9 мг, 20,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,26 (3H, c), 4,03 (2H, c), 5,30 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,68-6,70 (2H, м), 6,80 (1H, c), 6,81-6,82 (1H, м), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,86-7,88 (1H, м), 8,00-8,02 (1H, м), 8,08-8,09 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 43-1-1 получения] 2-(4-бромбензилокси)-4-метилпиридина

К смеси 4-бромбензилового спирта (4,54 г, 24,3 мМ) и N,N-диметилформамида (50,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,00 г, 25,0 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Затем в нее при 0°C добавляли 2-фтор-4-метилпиридин (1,80 г, 16,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15) с получением указанного в заголовке соединения (2,65 г, 58,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 5,31 (2H, c), 6,60-6,61 (1H, м), 6,69-6,71 (1H, м), 7,29-7,32 (2H, м), 7,46-7,48 (2H, м), 8,00-8,01 (1H, м).

[Пример 43-1-2 получения] 4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 2-(4-бромбензилокси)-4-метилпиридина (5,70 г, 20,5 мМ), описанного в примере 43-1-1 получения, в тетрагидрофуране (150 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,67 M раствор н-гексана, 9,21 мл, 24,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 20 минут. Затем в него по каплям добавляли N,N-диметилформамид (3,16 мл, 41,0 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и затем экстрагировали раствор этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г, 55,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,31 (3H, c), 5,45 (2H, c), 6,66-6,67 (1H, м), 6,72-6,74 (1H, м), 7,58-7,60 (2H, м), 7,85-7,88 (2H, м), 8,00-8,01 (1H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 43-1-3 получения] 4-метил-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

К раствору 4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (2,60 г, 11,5 мМ), описанного в примере 43-1-2 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (3,50 г, 57,3 мМ) и ацетат аммония (1,76 г, 22,9 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 5,39 (2H, c), 6,75 (1H, м), 6,84-6,85 (1H, м), 7,50-7,53 (2H, м), 7,85-7,87 (2H, м), 8,00-8,02 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,23 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 43-1-4 получения] 4-метил-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси) пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 4-метил-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (3,10 г, 11,5 мМ), описанного в примере 43-1-3 получения, и уксусной кислоты (3,10 мл) в диметилсульфоксиде (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (733 мг, 18,4 мМ), при этом и перемешивали в течение 10 минут. Затем в охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,10 г, 35,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,27 (3H, c), 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,29 (2H, c), 6,69 (1H, c), 6,82 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,37 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,02 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 43-1-5 получения] (4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 4-метил-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)пиридина (500 мг, 1,84 мМ), описанного в примере 43-1-4 получения, в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (140 мг, 3,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Из реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (10,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (667 мкл, 6,07 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 45 минут и затем при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (409 мг, 76,5%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,27 (3H, c), 3,82 (2H, c), 5,31 (2H, c), 6,70 (1H, c), 6,82-6,84 (1H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,39-7,41 (2H, м), 8,01-8,03 (1H, м), 11,73 (1H, c).

[Пример 44] 3-(3-(4-(5-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (246 мг, 0,846 мМ), описанного в примере 44-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (7,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (189 мкл, 1,36 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (21,3 мг, 16,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,20 (3H, c), 4,03 (2H, c), 5,28 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,68-6,71 (1H, м), 6,75-6,77 (1H, м), 6,81 (1H, c), 7,32 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,52-7,55 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 7,96-7,97 (1H, м), 8,08-8,09 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 44-1-1 получения] 2-(4-бромбензилокси)-5-метилпиридина

К раствору 4-бромбензилового спирта (4,54 г, 24,3 мМ) в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,00 г, 25,0 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при 0°C добавляли 2-фтор-5-метилпиридин (1,80 г, 16,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15) с получением указанного в заголовке соединения (2,67 г, 59,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 5,30 (2H, c), 6,70-6,72 (1H, м), 7,31 -7,33(2H, м), 7,38-7,41 (1H, м), 7,46-7,49 (2H, м), 7,95-7,96 (1H, м).

[Пример 44-1-2 получения] 4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 2-(4-бромбензилокси)-5-метилпиридина (5,40 г, 19,4 мМ), описанного в примере 44-1-1 получения, в тетрагидрофуране (150 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,67 M раствор н-гексана, 8,73 мл, 23,3 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем в него по каплям добавляли N,N-диметилформамид (2,99 мл, 38,8 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:6 затем 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,93 г, 66,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,21 (3H, c),5,41 (2H, c), 6,72-6,74 (1H, м), 7,38-7,41 (1H, м), 7,56-7,58 (2H, м), 7,83-7,85 (2H, м), 7,92-7,93 (1H, м), 9,97 (1H, c).

[Пример 44-1-3 получения] 5-метил-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

К раствору 4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (2,93 г, 12,9 мМ), описанного в примере 44-1-2 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (3,94 г, 64,5 мМ) и ацетат аммония (1,99 г, 25,8 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,50 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,21 (3H, c), 5,38 (2H, c), 6,82-6,84 (1H, м), 7,52 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,55-7,58 (1H, м), 7,85 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,96-7,97 (1H, м), 8,12 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,22 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 44-1-4 получения] 5-метил-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 5-метил-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (3,50 г, 12,9 мМ), описанного в примере 44-1-3 получения, и уксусной кислоты (3,50 мл) в диметилсульфоксиде (40,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (822 мг, 20,6 мМ) и перемешивали в течение 10 минут. Затем в охлаждаемый соответствующим образом раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г, 54,3%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,20 (3H, c), 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,27 (2H, c), 6,76-6,78 (1H, м), 7,27 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,52-7,55 (1H, м), 7,97-7,98 (1H, м).

[Пример 44-1-5 получения] (4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-метил-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)пиридина (700 мг, 2,57 мМ), описанного в примере 44-1-4 получения, в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (195 мг, 5,14 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). Затем к реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (904 мкл, 8,22 мМ) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (569 мг, 76,1%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,02 (3H, c), 3,81 (2H, c), 5,29 (2H, c), 6,77-6,79 (1H, м), 7,25 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,53-7,55 (1H, м), 7,97-7,98 (1H, м), 11,74 (1H, c).

[Пример 45] 3-(3-(4-(6-Фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (36,0 мкл, 0,18 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (48,2 мг, 0,18 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество и 2-хлорметил-6-фторпиридин (63,2 мг, 0,43 мМ), описанный в примере 45-1-1 получения, добавляли в N,N-диметилформамид (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Эту смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (47,9 мг, 59%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,12 (2H, c), 5,40 (2H, уш.с), 6,24 (1H, c), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 6,87 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 6,94 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,42 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 7,81 (1H, кв, J=8,0 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц)

Исходное вещество, 2-хлорметил-6-фторпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 45-1-1 получения] 2-хлорметил-6-фторпиридина

Смесь 2-фтор-6-метилпиридина (420 мг, 3,78 мМ), N-хлорсукцинимида (757 мг, 5,67 мМ), 75% бензоилпероксида (24,4 мг, 0,08 мМ), уксусной кислоты (13 мкл, 0,23 мМ) и ацетонитрила (7 мл) перемешивали при 85°C в течение 3 часов 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (370,7 мг, 67%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,75 (2H, c), 7,17-7,19 (1H, м), 7,50-7,52 (1H, м), 8,02-8,08 (1H, м).

[Пример 46] 3-(3-(4-(5-Метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (11 мг, 0,043 мМ), описанного в примере 46-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) при комнатной температуре добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (4,0 мг, 0,034 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (9,4 мкл, 0,068 мМ) и перемешивали при 45°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, при той же самой температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 41%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 3,90 (2H, c), 4,03 (2H, c), 5,53 (2H, уш.с), 5,85 (1H, д, J=2,9 Гц), 5,87 (1H, д, J=2,9 Гц), 6,26 (1H, c), 6,72 (1H, дд, J=5,0, 7,6 Гц), 7,21 (4H, c), 7,72 (1H, д, J=7,7 Гц), 8,12 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц).

Исходное вещество, (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 46-1-1 получения] 4-(гидрокси-(5-метилфуран-2-ил)-метил)-бензальдегида

К смеси 4-бромбензальдегиддиметилацеталя (2,0 мл, 12 мМ) и диэтилового эфира (30 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,6 M раствор н-гексана, 9,0 мл, 14 мМ) и при той же самой температуре перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси при той же температуре по каплям добавляли 5-метилфурфурал (1,3 мл, 13 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 50 минут. Для экстракции реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 12%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 5,86 (1H, c), 5,90-5,91 (1H, м), 5,98 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,89 (2H, д, J=7,9 Гц), 10,03 (1H, c).

[Пример 46-1-2 получения] (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-метанола

К смеси литий-алюминий гидрида (230 мг, 4,9 мМ) и тетрагидрофурана (15 мл) при 0°C добавляли хлорид алюминия (830 мг, 6,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В эту реакционную смесь при 0°C по каплям добавляли смесь 4-(гидрокси-(5-метилфуран-2-ил)-метил)-бензальдегида (320 мг, 1,5 мМ), описанного в примере 46-1-1 получения, и тетрагидрофурана (5 мл) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Для удаления избыточного реагента к реакционной смеси при той же температуре по каплям добавляли 28% водный раствор аммиака. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, пропуская через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (330 мг) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 46-1-3 получения] 4-(5-метилфуран-2-илметил)-бензальдегида

К смеси (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-метанола (350 мг, 1,7 мМ), полученного в примере 46-1-2 получения, и дихлорметана (10 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (3,5 г, 4,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:6) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 29%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,25 (3H, c), 3,99 (2H, c), 5,876-5,883 (1H, м), 5,92 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,39-7,41 (2H, м), 7,81-7,83 (2H, м), 9,99 (1H, c).

[Пример 46-1-4 получения] 2-метил-5-(4-((E)-2-нитровинил)-бензил)-фурана

К смеси 4-(5-метилфуран-2-илметил)-бензальдегида (96 мг, 0,48 мМ), описанного в примере 46-1-3 получения, и уксусной кислоты (1 мл) при комнатной температуре добавляли нитрометан (190 мкл, 3,6 мМ) и ацетат аммония (110 мг, 1,4 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали добавлением воды и этилацета. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде неочищенного продукта. В последующей реакции полученное соединение использовали без дополнительной очистки.

[Пример 46-1-5 получения] 2-метил-5-(4-(2-нитроэтил)-бензил)-фурана

В охлаждаемую соответствующим образом смесь 2-метил-5-(4-((E)-2-нитровинил)-бензил)-фурана (120 мг), описанного в примере 46-1-4 получения, уксусной кислоты (0,2 мл) и диметилсульфоксида (3,4 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (29 мг, 0,77 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. В эту реакционную смесь добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 77%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 3,30 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,89 (2H, c), 4,59 (2H, т, J=7,4 Гц), 5,85-5,87 (2H, м), 7,14 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,2 Гц).

[Пример 46-1-6 получения] (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 2-метил-5-(4-(2-нитроэтил)-бензил)-фурана (87 мг, 0,36 мМ), описанного в примере 46-1-5 получения, и метанола (2 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (27 мг, 0,71 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Растворитель из реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка, метиленхлорида (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) при -78°C добавляли хлорид титана (IV) (86 мкл, 0,78 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли воду (5 мл) и постепенно повышали температуру до комнатной. Реакционную смесь экстрагировали добавлением этилацетата и воды. Органический слой промывали водой до тех пор, пока pH не стал равен примерно 5. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. После этого органический слой отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 3,78 (2H, c), 3,90 (2H, c), 5,85-5,87 (2H, м), 7,20 (4H, c).

[Пример 47] 3-(3-(4-(2-Метилпиридин-4-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

(2-Метилпиридин-4-ил)-метанол (40 мг, 0,33 мМ), описанный в примере 47-1-1 получения, тионилхлорид (0,047 мл, 0,65 мМ) и метиленхлорид (4,0 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 минут. Для отделения реакционного раствора добавляли раствор бикарбоната натрия и этилацетат, затем этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 4-хлорметил-2-метилпиридина в виде неочищенного продукта.

Для растворения 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (87 мг, 0,33 мМ), описанного в примере 5-1-1 получения, добавляли 2Н гидроксид натрия (0,16 мл, 0,32 мМ) и метанол (1,0 мл) и выпаривали метанол при пониженном давлении. Раствор вышеуказанного 4-хлорметил-2-метилпиридина, растворенного в диметилформамиде (1 мл), добавляли к остатку и перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Для отделения реакционного раствора добавляли воду и этилацетат, полученный этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 39%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,47 (3H, c), 3,96 (2H, c), 5,11 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,68 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, c), 7,86 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,42 (1H, д, J=5,2 Гц).

Исходное вещество, (2-метилпиридин-4-ил)-метанол, синтезировали следующим образом.

[Пример 47-1-1 получения] (2-метилпиридин-4-ил)-метанола

Указанное в заголовке соединение (200 мг) получали согласно способам, аналогичным способам, описанным в примерах получения с 11-1-1 по 11-1-3.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,45 (3H, c), 4,50 (2H, д, J=5,2 Гц), 5,37 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,11 (1H, д, J=5,2 Гц), 7,18 (1H, c), 8,36 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 48] 3-(3-(5-п-Толилокситиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (5-п-толилокси-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (191 мг, 0,678 мМ), описанного в примере 48-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (7,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (189 мкл, 1,36 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,03 мг, 1,65%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,32 (3H, c), 4,14 (2H, c), 5,54 (2H, уш.с), 6,34-6,36 (1H, м), 6,40 (1H, c), 6,62-6,63 (1H, м), 6,73-6,77 (1H, м), 6,98-7,00 (2H, м), 7,11-7,13 (2H, м), 7,76-7,78 (1H, м), 8,14-8,15 (1H, м).

Исходное вещество, (5-п-толилокситиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 48-1-1 получения] 5-п-толилокситиофен-2-карбонитрила

К раствору 5-нитро-2-тиофенкарбонитрила (6,30 г, 40,9 мМ) в диметилсульфоксиде (100 мл) в атмосфере азота добавляли п-крезол (8,85 г, 81,8 мМ) и карбонат калия (11,3 г, 81,8 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и после добавления воды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,95 г, 78,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,36 (3H, c), 6,38-6,39 (1H, м), 7,03-7,05 (2H, м), 7,18-7,20 (2H, м), 7,33-7,35 (1H, м).

[Пример 48-1-2 получения] 5-п-толилокситиофен-2-карбальдегида

К раствору 5-п-толилокситиофен-2-карбонитрила (2,00 г, 9,29 мМ), описанного в примере 48-1-1 получения, в тетрагидрофуране (70,0 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (0,97 M раствор н-гексана, 23,9 мл, 23,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и после добавления воды экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (958 мг, 47,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,36 (3H, c), 6,47 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=4,0 Гц), 9,69 (1H, c).

[Пример 48-1-3 получения] 2-((E)-2-нитровинил)-5-п-толилокситиофена

К раствору 5-п-толилокситиофен-2-карбальдегида (2,30 г, 10,5 мМ), описанного в примере 48-1-2 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (3,20 г, 52,5 мМ) и ацетат аммония (1,62 г, 21,0 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель из фильтрата выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,50 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,32 (3H, c), 6,70 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,18 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,65 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,78 (1H, д, J=12,8 Гц), 8,26 (1H, д, J=12,8 Гц).

[Пример 48-1-4 получения] 2-(2-нитроэтил)-5-п-толилокситиофена

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-((E)-2-нитровинил)-5-п-толилокситиофена (2,50 г, 9,57 мМ), описанного в примере 48-1-3 получения, и уксусной кислоты (2,50 мл) в диметилсульфоксиде (30,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (610 мг, 20,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в охлаждаемый соответствующим образом раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь экстаргировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, 47,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 3,33 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,81 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,45-6,46 (1H, м), 6,67-6,69 (1H, м), 6,98-7,00 (2H, м), 7,17-7,20 (2H, м).

[Пример 48-1-5 получения] (5-п-толилокситиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(2-нитроэтил)-5-п-толилокситиофена (500 мг, 1,90 мМ), описанного в примере 48-1-4 получения, в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (144 мг, 3,80 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель из реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). Затем к реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (668 мкл, 6,08 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. После этого к реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 99,0%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 3,94 (2H, c), 6,48 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,00-7,01 (2H, м), 7,18-7,20 (2H, м), 11,81 (1H, c).

[Пример 49] 3-(3-(4-(Пиридин-4-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазолe-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). При этом к 4-(хлорметил)пиридина гидрохлориду (50 мг, 0,39 мМ) добавляли ТГФ (390 мкл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (390 мкл, 0,39 мМ) и затем органический слой отделяли с получением раствора 4-(хлорметил)пиридина в тетрагидрофуране. Часть этого раствора в тетрагидрофуране (224 мкл) добавляли к ранее приготовленной суспензии N,N-диметилформамида и перемешивали при 60°C в течение 45 минут. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 88%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,68-6,72 (1H, м), 6,79 (1H, c), 6,99 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,43 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,57 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).

[Пример 50] 3-(3-(4-(Пиридин-3-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли в 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (30 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. Это твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). При этом к 3-(хлорметил)пиридина гидрохлориду (50 мг, 0,39 мМ) добавляли ТГФ (390 мкл) и 1Н водный раствор гидроксида натрия (390 мкл, 0,39 мМ) и затем отделяли органический слой для получения раствора 3-(хлорметил)пиридина в тетрагидрофуране. Часть этого раствора в тетрагидрофуране (224 мкл) добавляли к ранее приготовленной суспензии в N,N-диметилформамиде и перемешивали при 60°C в течение 45 минут. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг, 100%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,13 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,67-6,74 (1H, м), 6,78 (1H, c), 7,00 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,40-7,46 (1H, м), 7,85-7,89 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,65-8,68 (1H, м).

[Пример 51] 3-(3-(4-(4-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. Раствор 4-хлор-2-хлорметилпиридина (36,3 мг, 0,22 мМ), описанного в примере 51-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли к суспензии этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (36,6 мг, 83%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 7,61 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,55 (1H, д, J=5,2 Гц).

Исходное вещество, 4-хлор-2-хлорметилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 51-1-1 получения] (4-хлорпиридин-2-ил)-метанола

К смеси 4-хлор-2-пиноколина (1,0 г, 7,84 мМ) и дихлорметана (20 мл) на ледяной бане добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,5 г, 13,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В эту реакционную смесь добавляли воду и гидрокарбонат натрия, с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. К остатку, полученному путем концентрации фильтрата при пониженном давлении, добавляли уксусный ангидрид (20 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и метанола (20 мл) на ледяной бане добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (1,57 мл, 7,87 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В эту смесь добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,76 (2H, c), 7,23-7,25 (1H, м), 7,32-7,33 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=5,6 Гц).

[Пример 51-1-2 получения] 4-хлор-2-хлорметилпиридина

К смеси (4-хлорпиридин-2-ил)-метанола (146,8 мг, 1,0 мМ), описанного в примере 51-1-1 получения, и толуола (3 мл) на ледяной бане добавляли тионилхлорид (112 мкл, 1,53 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 15 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 59%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,65 (2H, c), 7,26-7,28 (1H, м), 7,52-7,53 (1H, м), 8,48 (1H, д, J=5,6 Гц).

[Пример 52] 3-(3-(4-(6-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 2-хлор-6-хлорметилпиридина (36,3 мг, 0,22 мМ), описанного в примере 52-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (39,5 мг, 90%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,15 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,99 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46-7,52 (2H, м), 7,85-7,92 (2H, м), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, 2-хлор-6-хлорметилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 52-1-1 получения] (6-хлорпиридин-2-ил)-метанола

К смеси 2-хлор-6-метилпиридина (1,0 г, 7,84 мМ) и дихлорметана (20 мл) на ледяной бане добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,5 г, 13,2 мМ) и перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и гидрокарбонат натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли уксусный ангидрид (20 мл) и перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка и метанола (20 мл) на ледяной бане добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 20,1 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. В эту смесь добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (200,0 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,08 (1H, уш.с), 4,75 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,23-7,27 (2H, м), 7,64-7,69 (1H, м).

[Пример 52-1-2 получения] 2-хлор-6-хлорметилпиридина

К смеси (6-хлорпиридин-2-ил)-метанола (200 мг, 1,39 мМ), описанного в примере 52-1-1 получения, и толуола (3 мл) на ледяной бане добавляли тионилхлорид (152 мкл, 2,09 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (163,2 мг, 73%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,64 (2H, c), 7,29 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,44 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,70 (1H, дд, J=7,6, 8,0 Гц).

[Пример 53] 3-(3-(6-Феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (2-феноксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (100 мг, 0,381 мМ), описанного в примере 40-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (30 мг, 0,25 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (71 мкл, 0,51 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 31%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 6,26 (2H, c), 6,68 (1H, дд, J=4,8, 7,7 Гц), 6,83 (1H, c), 6,98 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (2H, д, J=7,5 Гц), 7,18 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,39 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,79 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 7,85 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,07 (1H, дд, J=1,8, 4,8 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,2 Гц).

[Пример 54] 3-(3-(6-Феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (6-феноксиметилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (80,0 мг, 0,289 мМ), описанного в примере 54-1-6 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (20,0 мг, 0,169 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (70,7 мкл, 0,507 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 4,5 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,00 мг, 6,60%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,10 (2H, c), 5,16 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,69-6,72 (1H, м), 6,87 (1H, c), 6,92-7,02 (3H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,48-7,50 (1H, м), 7,78-7,79 (1H, м), 7,86-7,88 (1H, м), 8,09-8,10 (1H, м), 8,58-8,59 (1H, м).

Исходное вещество, (6-феноксиметилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 54-1-1 получения] (5-бромпиридин-2-ил)-метанола

К раствору 2,5-дибромпиридина (10,0 г, 42,2 мМ) в толуоле (300 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,55 M раствор н-гексана, 18,2 мл, 46,4 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Затем в нее по каплям добавляли N,N-диметилформамид (3,7 г, 50,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. После чего добавляли боргидрид натрия (3,20 г, 84,4 мМ) и метанол (20,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,70 г, 59,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,54 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,28 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,44-7,47 (1H, м), 8,03-8,05 (1H, м), 8,59-8,60 (1H, м).

[Пример 54-1-2 получения] 5-бром-2-хлорметилпиридина гидрохлорида

К раствору (5-бромпиридин-2-ил)-метанола (4,70 г, 25,0 мМ), описанного в примере 54-1-1 получения, в толуоле (20,0 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (3,65 мл, 50,1 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, 69,2%) в виде гидрохлорида.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,78 (2H, c), 7,55-7,57 (1H, м), 8,11-8,14 (1H, м), 8,70-8,72 (1H, м).

[Пример 54-1-3 получения] 5-бром-2-феноксиметилпиридина

К раствору фенола (1,92 г, 20,4 мМ) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (815 мг, 20,4 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к реакционному раствору добавляли смесь 5-бром-2-хлорметилпиридина гидрохлорида (4,2 г, 20,4 мМ), описанного в примере 54-1-2 получения, и триэтиламина (28,0 мл, 20,4 мМ) и перемешивали сначала при комнатной температуре в течение 30 минут и затем при 70°C в течение 45 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г, 81,7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,15 (2H, c), 6,95-6,99 (3H, м), 7,25-7,31 (2H, м), 7,42-7,45 (1H, м), 7,81-7,83 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м).

[Пример 54-1-4 получения] 6-феноксиметилпиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-феноксиметилпиридина (4,40 г, 16,6 мМ), описанного в примере 54-1-3 получения, в диэтиловом эфире (250 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,55 M раствор н-гексана, 8,46 мл, 21,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 40 минут. Затем в него по каплям добавляли N,N-диметилформамид (1,93 мл, 25,0 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 20 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 28,3%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,29 (2H, c), 6,97-7,01 (3H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,73-7,75 (1H, м), 8,19-8,21 (1H, м), 9,05-9,06 (1H, м), 10,12 (1H, c).

[Пример 54-1-5 получения] 5-(2-нитроэтил)-2-феноксиметилпиридина

К раствору 6-феноксиметилпиридин-3-карбальдегида (1,00 г, 4,69 мМ), описанного в примере 54-1-4 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (21,4 мг, 0,56 мМ). Этот раствор охлаждали до 0°C, добавляли нитрометан (372 мг, 6,10 мМ) и метоксид лития (193 мг, 5,07 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (20,0 мл), затем уксусный ангидрид (6,24 г, 61,1 мМ) и триэтиламин (1,42 мл, 10,2 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (20,0 мл) и затем на ледяной бане (0°C) добавляли боргидрид натрия (263 мг, 6,96 мМ). После перемешивания при 0°C в течение 5 минут по каплям добавляли воду при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 14,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,25 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,91 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,14 (2H, c), 6,93-6,97 (1H, м), 7,00-7,02 (2H, м), 7,27-7,31 (2H, м), 7,46-7,48 (1H, м), 7,75-7,78 (1H, м), 8,49-8,50 (1H, м).

[Пример 54-1-6 получения] (6-феноксиметилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-(2-нитроэтил)-2-феноксиметилпиридина (170 мг, 0,658 мМ), описанного в примере 54-1-5 получения, в метаноле (7,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (50,0 мг, 1,32 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (10,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (231 мкл, 2,11 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Раствор выпаривали из фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (169 мг, 92,8%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,90 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,93-6,97 (1H, м), 7,01-7,03 (2H, м), 7,27-7,30 (2H, м), 7,49-7,51 (1H, м), 7,72-7,74 (1H, м), 8,49-8,50 (1H, м), 11,83 (1H, c).

[Пример 55] 3-(3-(4-(6-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,679 мМ), описанного в примере 55-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (237 мкл, 1,7 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 → 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 23%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,07 (2H, c), 5,32 (2H, c), 5,64 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,47-6,50 (1H, м), 6,64-6,67 (1H, м), 6,71-6,74 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,63-7,69 (1H, м), 7,72-7,75 (1H, м), 8,11-8,12 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 55-1-1 получения] 4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила

К раствору 2,6-дифторпиридина (5 г, 43,4 мМ) и 4-(гидроксиметил)бензонитрила (8,67 г, 65,1 мМ) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (2,56 г, 65,1 мМ, 60% в масле). Эту смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гептан:этилацетат=10:1-4:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,99 г, 61%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,41 (2H, c), 6,74-6,77 (1H, м), 6,87-6,89 (1H, м), 7,63-7,66 (2H, м), 7,85-7,88 (2H, м), 7,90-7,96 (1H, м).

[Пример 55-1-2 получения] 4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила (5,99 г, 26,2 мМ), описанного в примере 55-1-1 получения, в толуоле (41 мл) при температуре от -70°C до -78°C в атмосфере азота добавляли гидрид диизобутилалюминия (1,01 M раствор толуола, 39,3 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и 20% водный раствор соли Рошелля. После удаления нерастворимого вещества путем фильтрования через слой целита фильтрат разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1-4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,57 г, 75%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,43 (2H, c), 6,50-6,53 (1H, м), 6,70-6,72 (1H, м), 7,60-7,62 (2H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 7,88-7,91 (2H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 55-1-3 получения] 2-фтор-6-(4-(E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

Смесь 4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (4,57 г, 19,8 мМ), описанного в примере 55-1-2 получения, нитрометана (2,13 мл, 39,6 мМ), ацетата аммония (2,29 г, 29,7 мМ) и уксусной кислоты (45,7 мл) перемешивали при 100°C в течение 19 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,44 г, 63%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,39 (2H, c), 6,50-6,53 (1H, м), 6,68-6,71 (1H, м), 7,52-7,61 (5H, м), 7,66-7,72 (1H, м), 8,03-8,99 (1H, м).

[Пример 55-1-4 получения] 2-фтор-6-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-фтор-6-(4-(E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (3,44 г, 12,5 мМ), описанного в примере 55-1-3 получения, и уксусной кислоты (3,44 мл) в диметилсульфоксиде (58,5 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (757 мг, 20 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1-4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 46%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,31-3,35 (2H, м), 4,60-4,63 (2H, м), 5,31 (2H, c), 6,48-6,50 (1H, м), 6,64-6,67 (1H, м), 7,22-7,24 (2H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,63-7,69 (1H, м).

[Пример 55-1-5 получения] (4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-фтор-6-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина (1,6 г, 5,79 мМ), описанного в примере 55-1-4 получения, в метаноле (20 мл) добавляли метоксид лития (449 мг, 11,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и остаток разбавляли метиленхлоридом (24 мл) и тетрагидрофураном (12 мл). Раствор охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,04 мл, 18,5 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток измельчали в порошок в этилацетате. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 80%). Это соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 56] 3-(3-4-(5-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору ((4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)ацетогидроксимоилхлорида (800 мг, 2,72 мМ), описанного в примере 56-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (200 мг, 1,69 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (948 мкл, 6,8 мМ), перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (214 мг, 21%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 5,08 (2H, c), 5,54 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,71-6,74 (1H, м), 7,13-7,16 (1H, м), 7,31-7,39 (5H, м), 7,71-7,73 (1H, м), 8,11-8,14 (2H, м).

Исходное вещество, (4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 56-1-1 получения] 4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила

К раствору 2-бром-5-фторпиридина (5 г, 28,4 мМ) и 4-(гидроксиметил)-бензонитрила (5,67 г, 42,4 мМ) в N,N-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (1,7 г, 42,4 мМ, 60% в масле). Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1 - этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,5 г, 85%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,15 (2H, c), 7,14-7,17 (1H, м), 7,39-7,41 (1H, м), 7,53-7,55 (2H, м), 7,70-7,72 (2H, м), 8,12-8,13 (1H, м).

[Пример 56-1-2 получения] 4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)бензальдегида

К раствору 4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила (5,5 г, 24,1 мМ), описанного в примере 56-1-1 получения, в толуоле (37 мл) при температуре от -70°C до -78°C в атмосфере азота добавляли гидрид диизобутилалюминия (35,8 мл, 1,01 M раствор толуола, 36,2 мМ). Этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и 20% водный раствор соли Рошелля. После удаления нерастворимого вещества фильтрованием через слой целита фильтрат разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г, 49%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,31-5,33 (2H, м), 7,46-7,50 (1H, м), 7,57-7,59 (1H, м), 7,64-7,69 (2H, м), 7,88-7,96 (2H, м), 8,21-8,22 (1H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 56-1-3 получения] 5-фтор-2-(4-((E)-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

Смесь 4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)бензальдегида (2,71 г, 11,7 мМ), описанного в примере 56-1-2 получения, нитрометана (1,26 мл, 23,4 мМ), ацетата аммония (1,35 г, 17,6 мМ) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 10 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и растворяли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

[Пример 56-1-4 получения] (5-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 5-фтор-2-(4-((E)-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (2,9 г, 10,6 мМ), описанного в примере 56-1-3 получения, и уксусной кислоты (2,9 мл) в диметилсульфоксиде (49 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (642 мг, 17 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, 56%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,21-3,25 (2H, м), 4,83-4,87 (2H, м), 5,15 (2H, c), 7,31 (2H, д, J=8 Гц), 7,40 (2H, д, J=8 Гц), 7,44-7,48 (1H, м), 7,54-7,57 (1H, м), 8,18-8,19 (1H, м).

[Пример 56-1-5 получения] (4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорида

К раствору (5-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина (1,63 г, 5,9 мМ), описанного в примере 56-1-4 получения, в метаноле (20 мл) добавляли метоксид лития (448 мг, 11,8 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и остаток разбавляли метиленхлоридом (24 мл) и тетрагидрофураном (12 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,07 мл, 18,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток измельчали в порошок в этилацетате. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,75 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 57] 3-(3-(1-бензил-1H-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Указанное в заголовке соединение (27 мг, 7,3%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3, с использованием 3-этинилпиридин-2-иламина (74 мг, 0,56 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (1-бензил-1H-пиррол-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (280 мг, 1,1 мМ), описанного в примере 57-1-3 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,78 (2H, c), 5,03 (2H, c), 5,99 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,24 (2H, уш.с), 6,68-6,80 (4H, м), 7,18 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23-7,36 (3H, м), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, (1-бензил-1H-пиррол-3-ил)ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 57-1-1 получения] 1-бензил-3-((E)-2-нитровинил)-1H-пиррола

Указанное в заголовке соединение (3,0 г, 85%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3-1-3 получения, с использованием 1-бензил-1H-пиррол-3-карбальдегида (2,9 г, 15 мМ).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,16 (2H, c), 6,60-6,63 (1H, м), 6,99 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,22-7,40 (5H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,80 (1H, д, J=13,2 Гц), 8,03 (1H, д, J=13,2 Гц).

[Пример 57-1-2 получения] 1-бензил-3-(2-нитроэтил)-1H-пиррола

Указанное в заголовке соединение (2,3 г, 75%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3-1-4 получения, с использованием 1-бензил-3-((E)-2-нитровинил)-1H-пиррола (3,0 г, 13 мМ), описанного в примере 57-1-1 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,00 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,67 (2H, д, J=6,8 Гц), 5,01 (2H, c), 5,92 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,66 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,73 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,13-7,17 (2H, м), 7,23-7,35 (3H, м).

[Пример 57-1-3 получения] (1-бензил-1H-пиррол-3-ил)ацетогидроксимоилхлорида

Указанное в заголовке соединение (550 мг, 51%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3-1-5 получения, с использованием 1-бензил-3-(2-нитроэтил)-1H-пиррола (280 мг, 1,1 мМ), описанного в примере 57-1-2 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,57 (2H, c), 5,03 (2H, c), 5,97 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,79 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,15-7,22 (2H, м), 7,23-7,40 (3H, м), 11,46 (1H, c).

[Пример 58] 3-(3-(6-(4-Фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,508 мМ), описанного в примере 58-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (30,0 мг, 0,254 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (106 мкл, 0,762 мМ) и при 60°C перемешивали в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг, 22,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,31 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,68-6,71 (1H, м), 6,83 (1H, c), 6,84-6,86 (1H, м), 7,17-7,22 (2H, м), 7,47-7,51 (2H, м), 7,67-7,70 (1H, м), 7,86-7,88 (1H, м), 8,08-8,10 (1H, м), 8,16-8,17 (1H, м).

Исходное вещество, (6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 58-1-1 получения] 5-бром-2-(4-фторбензилокси)-пиридина

К раствору 4-фторбензилового спирта (2,60 г, 20,6 мМ) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (0,88 г, 22,2 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем при 0°C добавляли 2,5-дибромпиридин (3,50 г, 14,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,75 г, 89,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,29 (2H, c), 6,68-6,70 (1H, м), 7,02 -7,06 (2H, м), 7,38-7,42 (2H, м), 7,61-7,64 (1H, м), 8,19-8,20 (1H, м).

[Пример 58-1-2 получения] 6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-(4-фторбензилокси)-пиридина (3,75 г 13,3 мМ), описанного в примере 58-1-1 получения, в диэтиловом эфире (150 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,55 M раствор н-гексана, 6,26 мл, 16,0 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли N,N-диметилформамид (1,54 мл, 20,0 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 5 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (2,23 г, 72,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,45 (2H, c), 6,87-6,90 (1H, м), 7,05-7,09 (2H, м), 7,42-7,46 (2H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м), 9,96 (1H, c).

[Пример 58-1-3 получения] 2-(4-фторбензилокси)-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина

К раствору 6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-карбальдегида (2,23 г, 9,64 мМ), описанного в примере 58-1-2 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (2,94 г, 48,2 мМ) и ацетат аммония (1,49 г, 19,3 мМ) и перемешивали при 105°C в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,41 (2H, c), 7,00-7,02 (1H, м), 7,18-7,24 (2H, м), 7,50-7,54 (2H, м), 8,14-8,18 (1H, м), 8,22-8,26 (1H, м), 8,26-8,29 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м).

[Пример 58-1-4 получения] 2-(4-фторбензилокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(4-фторбензилокси)-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина (2,60 г, 9,48 мМ), описанного в примере 58-1-3 получения, и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (574 мг, 15,2 мМ) и перемешивали в течение 20 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом, для удаления боргидрида натрия. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (785 мг, 30,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,31 (2H, c), 6,84-6,86 (1H, м), 7,18-7,23 (2H, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,68-7,70 (1H, м), 8,07-8,08 (1H, м).

[Пример 58-1-5 получения] (6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-фторбензилокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина (785 мг, 2,84 мМ), описанного в примере 58-1-4 получения, в метаноле (20,0 мл) добавляли метоксид лития (216 мг, 5,68 мМ) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (998 мкл, 9,09 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (801 мг, 95,7%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,79 (2H, c), 5,31 (2H, c), 6,85-6,87 (1H, м), 7,18-7,22 (2H, м), 7,48-7,52 (2H, м), 7,60-7,62 (1H, м), 8,07-8,08 (1H, м), 11,76 (1H, c).

[Пример 59 получения] 3-(3-(4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина

К раствору (4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,679 мМ), описанного в примере 59-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (237 мкл, 1,7 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 22%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,09 (2H, c), 5,09 (2H, c), 5,84 (2H, уш.с), 6,30 (1H, c), 6,74-6,77 (1H, м), 6,80-6,82 (1H, м), 6,90-6,91 (1H, м), 7,33-7,42 (3H, м), 7,76-7,78 (1H, м), 8,09-8,11 (1H, м), 8,19-8,21 (2H, м).

Исходное вещество, (4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 59-1-1 получения] 4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила

К раствору 2-хлор-4-фторпиридина (2,88 г, 21,9 мМ) и 4-(гидроксиметил)бензонитрила (4,37 г, 32,9 мМ) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (1,29 г, 32,9 мМ, 60% в масле). Эту смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Затем эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,08 г, 82%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,17 (2H, c), 6,81-6,83 (1H, м), 6,908-6,913 (1H, м), 7,52-7,54 (2H, м), 7,70-7,73 (2H, м), 8,23-8,24 (1H, м).

[Пример 59-1-2 получения] 4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензонитрила (4,08 г, 17,9 мМ), описанного в примере 59-1-1 получения, в толуоле (28 мл) при температуре от-70°C до -78°C в атмосфере азота добавляли гидрид диизобутилалюминия (26,6 мл, 1,01 M раствор толуола, 26,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем эту смесь разделяли на этилацетат и 20% водный раствор соли Рошелля. Нерастворимое вещество затем удаляли путем фильтрования через слой целита и фильтрат разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 36%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,20 (2H, c), 6,82-6,84 (1H, м), 6,92-6,93 (1H, м), 7,57-7,59 (2H, м), 7,93-7,95 (2H, м), 8,22-8,24 (1H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 59-1-3 получения] 4-фтор-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

Смесь 4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (1,5 г, 6,49 мМ), описанного в примере 59-1-2 получения, нитрометана (698 мкл, 13 мМ), ацетата аммония (750 мг, 9,74 мМ) и уксусной кислоты (15 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,72 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,16 (2H, c), 6,82-6,84 (1H, м), 6,917-6,923 (1H, м), 7,49-7,51 (2H, м), 7,59-7,62 (3H, м), 8,00-8,04 (1H, м), 8,23-8,24 (1H, м).

[Пример 59-1-4 получения] 4-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 4-фтор-2-(4-((E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (1,72 г, 6,27 мМ), описанного в примере 59-1-3 получения, в уксусной кислоте (1,7 мл) и диметилсульфоксиде (29 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (380 мг, 10 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (960 мг, 55%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,33-3,37 (2H, м), 4,61-4,65 (2H, м), 5,09 (2H, c), 6,81-6,83 (1H, м),6,91-6,92 (1H, м), 7,25-7,27 (3H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 8,20-8,22 (1H, м).

[Пример 59-1-5 получения] (4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 4-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина (960 мг, 3,47 мМ), описанного в примере 59-1-4 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (264 мг, 6,94 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем эту смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и затем осадок разбавляли метиленхлоридом (14 мл) и тетрагидрофураном (7,2 мл). Эту смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,22 мл, 11,1 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток растирали в порошок в этилацетате. Твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (969 мг).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 60] 3-(3-(3-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,723 мМ), описанного в примере 60-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (55 мг, 0,461 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (252 мкл, 1,81 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (52 мг, 20%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 5,20 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 6,26 (1H, c), 6,73-6,76 (1H, м), 6,89-6,91 (4H, м), 7,19-7,24 (1H, м), 7,50-7,51 (1H, м), 7,68-7,77 (2H, м), 8,09-8,11 (1H, м), 8,57-8,59 (1H, м).

Исходное вещество, 3-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 60-1-1 получения] 3-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида

3-Гидроксибензальдегид (3 г, 24,6 мМ) и карбонат калия (10,2 г, 73,8 мМ) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мл). В эту суспензию добавляли гидрохлорид 2-пиколилхлорида (4,44 г, 27,1 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,98 г, 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,27 (2H, c), 7,24-7,29 (2H, м), 7,44-7,52 (4H, м), 7,71-7,76 (1H, м), 8,62-8,63 (1H, м), 9,98 (1H, c).

[Пример 60-1-2 получения] 2-(3-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина

Смесь 3-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида (2,98 г, 14 мМ), описанного в примере 60-1-1 получения, нитрометана (1,51 мл, 28 мМ), ацетата аммония (1,62 г, 21 мМ) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,56 г, 71%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,27 (2H, c), 7,12-7,17 (3H, м), 7,28-7,30 (1H, м), 7,35-7,39 (1H, м), 7,52-7,58 (2H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 7,94-7,97 (1H, м), 8,62-8,64 (1H, м).

[Пример 60-1-3 получения] 2-(3-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(3-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина (2,56 г, 10 мМ), описанного в примере 60-1-2 получения, в уксусной кислоте (2,5 мл) и диметилсульфоксиде (43 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (605 мг, 16 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1 - 4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 64%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,20-3,23 (2H, м), 4,83-4,87 (2H, м), 5,44 (2H, c), 6,86-6,89 (1H, м), 6,91-6,93 (1H, м), 7,00 (1H, м), 7,26-7,30 (1H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 7,86-7,88 (1H, м), 8,21-8,24 (1H, м), 8,75-8,76 (1H, м).

[Пример 60-1-4 получения] 3-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(3-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (1,66 г, 6,43 мМ), описанного в примере 60-1-3 получения, в метаноле (20 мл) добавляли метоксид лития (488 мг, 12,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и затем остаток разбавляли метиленхлоридом (24 мл) и тетрагидрофураном (12 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,26 мл, 20,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 61] 3-(3-(3-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (3-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,724 мМ), описанного в примере 61-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (55 мг, 0,462 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (252 мкл, 1,81 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 22%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,68 (2H, уш.с), 6,24 (1H, c), 6,72-6,75 (1H, м), 6,88-6,90 (3H, м), 7,30-7,43 (6H, м), 7,72-7,74 (1H, м), 8,10-8,12 (1H, м).

Исходное вещество, (3-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 61-1-1 получения] 3-бензилоксибензальдегида

3-гидроксибензальдегид (3 г, 24,6 мМ) и карбонат калия (10,2 г, 73,8 мМ) суспендировали в N, N-диметилформамиде (60 мл). В эту суспензию добавляли бензил бромид (3,21 мл, 27,1 мМ) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,16 г, 99%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,13 (2H, c), 7,24-7,25 (1H, м), 7,35-7,49 (8H, м), 9,98 (1H, c).

[Пример 61-1-2 получения] 1-бензилокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 3-бензилоксибензальдегида (5,16 г, 24,3 мМ), описанного в примере 61-1-1 получения, нитрометана (2,16 мл, 48,6 мМ), ацетата аммония (2,81 г, 36,5 мМ) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Затем эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,50 г, 89%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,11 (2H, c), 7,10-7,16 (3H, м), 7,35-7,45 (6H, м), 7,53-7,57 (1H, м), 7,95-7,98 (1H, м).

[Пример 61-1-3 получения] 1-бензилокси-3-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-бензилокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола (5,5 г, 21,5 мМ), описанного в примере 61-1-2 получения, в уксусной кислоте (5,5 мл) и диметилсульфоксиде (94 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,3 г, 34,4 мМ). Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1 - 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,14 г, 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,17-3,21 (2H, м), 4,83-4,86 (2H, м), 5,07 (2H, c), 6,84-6,86 (1H, м), 6,88-6,90 (1H, м), 6,96-6,97 (1H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,31-7,35 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,44-7,46 (2H, м).

[Пример 61-1-4 получения] (3-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бензилокси-3-(2-нитроэтил)-бензола (3,14 г, 12,2 мМ), описанного в примере 61-1-3 получения, в метаноле (40 мл) добавляли метоксид лития (927 мг, 24,4 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и затем остаток разбавляли метиленхлоридом (48 мл) и тетрагидрофураном (24 мл). Эту смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,95 мл, 26,8 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,48 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 62] 3-(3-(4-(5-Хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг, 0,088 мМ), описанного в примере 62-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) при комнатной температуре добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (8,0 мг, 0,068 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (19 мкл, 0,14 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта, который затем очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 мг, 15%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,90 (2H, c), 4,04 (2H, c), 5,54 (2H, уш.с), 5,99 (1H, тд, J=0,9, 3,3 Гц), 6,04 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,27 (1H, c), 6,72 (1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 7,19-7,25 (4H, м), 7,73 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,12 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц).

Исходное вещество, (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 62-1-1 получения] 4-((5-хлорфуран-2-ил)-гидроксиметил)-бензонитрила

К смеси 4-йодбензонитрила (3,0 г, 13 мМ) и тетрагидрофурана (40 мл) при -78°C по каплям добавляли хлорид изопропилмагния (1-2 M раствор диэтилового эфира, 11 мл, 11-22 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, при той же температуре в нее добавляли 5-хлор-2-фуральдегид (2,2 г, 17 мМ) и температуру постепенно повышали до 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 минут добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, воду и этилацетат для проведения экстракции реакционной смеси. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, затем остаток фильтровали с использованием NH силикагеля. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 62-1-2 получения] 4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензиламина

К смеси литий алюминия гидрида (3,3 г, 69 мМ) и тетрагидрофурана (100 мл) при 0°C добавляли алюминия хлорид (13 г, 96 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси по каплям добавляли смесь 4-((5-хлорфуран-2-ил)-гидроксиметил)-бензонитрила (3,2 г), описанного в примере 62-1-1 получения, и тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Для удаления избыточного реагента к реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли 28% водный раствор аммиака. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через слой целита. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении и остаток фильтровали после добавления диэтилового эфира. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,85 (2H, c), 3,90 (2H, c), 5,97 (1H, тд, J=0,9, 3,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,9 Гц).

[Пример 62-1-3 получения] (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-метанола

К смеси 4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензиламина (2,6 г), описанного в примере 62-1-2 получения, уксусной кислоты (25 мл) и воды (25 мл) при 0°C добавляли нитрит натрия (9,8 г, 140 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. В экстракт реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку при 0°C добавляли метанол (25 мл), затем при той же самой температуре добавляли карбонат калия (3,3 г, 24 мМ). Эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В экстракт реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 мг, 44%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,91 (2H, c), 4,68 (2H, c), 5,97 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,32 (2H, д, J=8,1 Гц).

[Пример 62-1-4 получения] 4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензальдегида

К смеси (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-метанола (650 мг, 2,9 мМ), описанного в примере 62-1-3 получения, и дихлорметана (20 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (6,5 г, 75 мМ) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 83%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 6,04-6,05 (1H, м), 6,07-6,08 (1H, м), 7,40 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,84 (2H, д, J=7,9 Гц), 10,00 (1H, c).

[Пример 62-1-5 получения] 2-хлор-5-(4-(2-нитроэтил)-бензил)-фурана

К смеси 4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензальдегида (270 мг, 1,2 мМ), описанного в примере 62-1-4 получения, и уксусной кислоты (3 мл) при комнатной температуре добавляли нитрометан (500 мкл, 9,3 мМ) и ацетат аммония (290 мг, 3,7 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали добавлением воды и этилацетата. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. В охлаждаемую соответствующим образом смесь уксусной кислоты (0,6 мл) и диметилсульфоксида (10 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (76 мг, 2,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 62%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,30 (2H, т, J=7,4 Гц), 3,89 (2H, c), 4,60 (2H, т, J=7,4 Гц), 5,97 (1H, д, J=3,1 Гц), 6,04 (1H, д, J=3,1 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,2 Гц).

[Пример 62-1-6 получения] (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 2-хлор-5-(4-(2-нитроэтил)-бензил)фурана (100 мг, 0,38 мМ), описанного в примере 62-1-5 получения, и метанола (2 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (29 мг, 0,75 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. К смеси полученного остатка, метиленхлорида (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) при -78°C добавляли хлорид титана (IV) (91 мкл, 0,83 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли воду (1 мл) и температуру постепенно повышали до комнатной температуры. В экстракт реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой промывали водой до тех пор, пока pH не стал равен примерно 5. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,78 (2H, c), 3,91 (2H, c), 5,97-5,99 (1H, м), 6,04 (1H, д, J=3,3 Гц), 7,21 (4H, д, J=1,7 Гц).

[Пример 63] 3-(3-(4-(5-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. К суспензии этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-хлорметилпиридина (20 мг, 0,12 мМ), описанного в примере 63-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (41,1 мг, 93%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,17 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,68-6,72 (1H, м), 6,80 (1H, c), 6,99 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,55 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,97 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=1,6, 4,8 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, 5-хлор-2-хлорметилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 63-1-1 получения] (5-хлорпиридин-2-ил)-метанола

К смеси 2-бром-5-хлорпиридина (2,0 г, 10,4 мМ) и толуола (50 мл) при -78°C добавляли 1,6 M раствор н-бутиллитий в гексане (7,8 мл, 12,5 мМ) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем в эту смесь при той же самой температуре по каплям добавляли N,N-диметилформамид (4,0 мл, 52,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В этот реакционный раствор добавляли воду и тетрагидрофуран и затем интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. В фильтрат при 0°C добавляли боргидрид натрия (1,18 г, 31,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Этот реакционный раствор разделяли на воду и тетрагидрофуран. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (706 мг, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,75 (2H, c), 7,25 (1H, дд, J=0,8, 8,4 Гц), 7,68 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,53 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 63-1-2 получения] 5-хлор-2-хлорметилпиридина

К смеси (5-хлорпиридин-2-ил)-метанола (706 мг, 4,92 мМ), описанного в примере 63-1-1 получения, и дихлорметана (70 мл) добавляли тионилхлорид (539 мкл, 7,38 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (620,0 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,66 (2H, c), 7,45 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,8, 8,0 Гц), 8,54 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 64] 3-(3-(3-Феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (3-феноксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,573 мМ), описанного в примере 64-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (30,0 мг, 0,254 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (106 мкл, 0,762 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2), затем смесь дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроиматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг, 43%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 344,07(MH⁺)

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 6,81 (1H, c), 6,85-6,87 (1H, м), 6,96-6,98 (3H, м), 7,03-7,12 (3H, м), 7,29-7,36 (3H, м), 8,03-8,04 (1H, м), 8,32-8,34 (1H, м).

Исходное вещество, (3-феноксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 64-1-1 получения] 1-((E)-2-нитровинил)-3-феноксибензола

К раствору 3-феноксибензальдегида (3,00 г, 15,1 мМ) в уксусной кислоте (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (4,61 г, 75,5 мМ) и ацетат аммония (2,33 г, 30,2 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,60 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,03-7,06 (2H, м), 7,12-7,19 (2H, м), 7,39-7,44 (2H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,61-7,66 (2H, м), 8,13 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,25 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 64-1-2 получения] 1-(2-нитроэтил)-3-феноксибензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-((E)-2-нитровинил)-3-феноксибензола (3,60 г, 14,9 мМ), описанного в примере 64-1-1 получения, и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (30,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (902 мг, 23,8 мМ) и перемешивали в течение 3 минут. Затем, охлаждая соответствующим образом, при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (2,47 г, 68,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,22 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,85-6,88 (1H, м), 6,98-7,00 (3H, м), 7,04-7,06 (1H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 7,30-7,34 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м).

[Пример 64-1-3 получения] (3-феноксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(2-нитроэтил)-3-феноксибензола (800 мг, 3,29 мМ), описанного в примере 64-1-2 получения, в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (250 мг, 6,58 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и к остатку добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (1,08 мл, 9,87 мМ) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. В эту реакционную смесь на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (860 мг, 100%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,81 (2H, c), 6,90-6,91 (2H, м), 7,00-7,04 (3H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 7,34-7,42 (3H, м), 11,75 (1H, c).

[Пример 65 3-(3-(3-Бутоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (3-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,621 мМ), описанного в примере 65-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (47 мг, 0,396 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (216 мкл, 1,55 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,95-0,99 (3H, м), 1,46-1,51 (2H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 3,93-3,96 (2H, м), 4,02 (2H, c), 5,51 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,70-6,73 (1H, м), 6,79-6,86 (4H, м), 7,71-7,73 (1H, м), 8,12-8,13 (1H, м).

Исходное вещество, (3-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 65-1-1 получения] 3-бутоксибензальдегида

3-Гидроксибензальдегид (3 г, 24,6 мМ) и карбонат калия (10,2 г, 73,8 мМ) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мл). В эту суспензию добавляли 1-бромбутан (3,17 мл, 29,5 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,23 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,97-1,01 (3H, м), 1,48-1,56 (2H, м), 1,76-1,81 (2H, м), 4,01-4,04 (2H, м), 7,16-7,19 (1H, м), 7,384-7,390 (1H, м), 7,43-7,45 (2H, м), 9,97 (1H, c).

[Пример 65-1-2 получения] 1-бутокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 3-бутоксибензальдегида (4,23 г, 23,7 мМ), описанного в пример 65-1-1 получения, нитрометана (2,55 мл, 47,7 мМ), ацетата аммония (2,74 г, 35,6 мМ) и уксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,92 г, 75%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,93-0,96 (3H, м), 1,42-1,47 (2H, м), 1,68-1,75 (2H, м), 3,97-4,05 (2H, м), 7,07-7,10 (1H, м), 7,35-7,41 (2H, м), 7,458-7,462 (1H, м), 8,09 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 65-1-3 получения] 1-бутокси-3-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-бутокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола (3,92 г, 17,7 мМ), описанного в [Пример 65-1-2 получения, в уксусной кислоте (3,9 мл) и диметилсульфоксиде (67 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,07 г, 28,3 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г, 58%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,91-0,95 (3H, м), 1,38-1,47 (2H, м), 1,65-1,70 (2H, м), 3,16-3,20 (2H, м), 3,92-3,95 (2H, м), 4,82-4,86 (2H, м), 6,78-6,82 (2H, м), 6,85-6,86 (1H, м), 7,18-7,22 (1H, м).

[Пример 65-1-4 получения] (3-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бутокси-3-(2-нитроэтил)-бензола (2,29 г, 10,3 мМ), описанного в примере 65-1-3 получения, в метаноле (28 мл) добавляли метоксид лития (782 мг, 20,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (33 мл) и тетрагидрофураном (16,5 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,49 мл, 22,7 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,85 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 66] 3-(3-(3-Циклопропилметоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (3-циклопропилметоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,624 мМ), описанного в примере 66-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (47 мг, 0,398 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (220 мкл, 1,56 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле(гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 13%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,32-0,36 (2H, м), 0,62-0,66 (2H, м), 1,24-1,28 (1H, м), 3,78-3,80 (2H, м), 4,02 (2H, c), 5,55 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,70-6,74 (1H, м), 6,79-6,87 (3H, м), 7,22-7,24 (1H, м), 7,71-7,74 (1H, м), 8,11-8,13 (1H, м).

Исходное вещество, (3-циклопропилметоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 66-1-1 получения] 3-циклопропилметоксибензальдегида

3-Гидроксибензальдегид (3 г, 24,6 мМ) и карбонат калия (10,2 г, 73,8 мМ) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мл). К этой суспензии добавляли циклопропилметилхлорид (2,86 мл, 29,5 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,32 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,36-0,39 (2H, м), 0,65-0,69 (2H, м), 1,24-1,29 (1H, м), 3,86-3,88 (2H, м), 7,18-7,21 (1H, м), 7,37-7,38 (1H, м), 7,44-7,45 (2H, м), 9,97 (1H, c).

[Пример 66-1-2 получения] 1-циклопропилметокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 3-циклопропилметоксибензальдегида (4,32 г, 24,5 мМ), описанного в примере 66-1-1 получения, нитрометана (2,64 мл, 49 мМ), ацетата аммония (2,83 г, 36,8 мМ) и уксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,73 г, 69%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,31-0,36 (2H, м), 0,56-0,61 (2H, м), 1,22-1,26 (1H, м), 3,86-3,91 (2H, м), 7,08-7,11 (1H, м), 7,35-7,41 (2H, м), 7,45-7,46 (1H, м), 8,08 (1H, д, J=14 Гц), 8,27 (1H, д, J=14 Гц).

[Пример 66-1-3 получения] 1-циклопропилметокси-3-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-циклопропилметокси-3-((E)-2-нитровинил)-бензола (3,73 г, 17 мМ), описанного в примере 66-1-2 получения, в уксусной кислоте (3,7 мл) и диметилсульфоксиде (63 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,03 г, 27,2 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,21 г, 59%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,30-0,32 (2H, м), 0,54-0,57 (2H, м), 1,17-1,24 (1H, м), 3,17-3,19 (2H, м), 3,78-3,80 (2H, м), 4,82-4,85 (2H, м), 6,77-6,82 (2H, м), 6,85-6,86 (1H, м), 7,17-7,21 (1H, м).

[Пример 66-1-4 получения] (3-циклопропилметоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-циклопропилметокси-3-(2-нитроэтил)-бензола (2,21 г, 10 мМ), описанного в примере 66-1-3 получения, в метаноле (27 мл) добавляли метоксид лития (759 мг, 20 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (32 мл) и тетрагидрофураном (16 мл). Смесь охлаждали до -78°C, и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,42 мл, 22 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 67] 3-(3-(4-Бутоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,619 мМ), описанного в примере 67-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (47 мг, 0,395 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (216 мкл, 1,55 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 14%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,95-0,99 (3H, м), 1,44-1,53 (2H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 3,93-3,96 (2H, м), 4,00 (2H, c), 5,65 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c),6,71-6,74 (1H, м), 6,86-6,88 (2H, м), 7,17-7,20 (2H, м), 7,72-7,75 (1H, м),8,10-8,12 (1H, м).

Исходное вещество, (4-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 67-1-1 получения] 4-бутоксибензальдегида

4-Гидроксибензальдегид (3 г, 24,6 мМ) и карбонат калия (10,2 г, 73,8 мМ) суспендировали в N,N-диметилформамиде (60 мл). В эту суспензию добавляли 1-бромбутан (3,17 мл, 29,5 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,72 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,97-1,01 (3H, м), 1,48-1,54 (2H, м), 1,79-1,82 (2H, м), 4,03-4,07 (2H, м), 6,98-7,00 (2H, м), 7,82-7,84 (2H, м), 9,88 (1H, c).

[Пример 67-1-2 получения] 1-бутокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 4-бутоксибензальдегида (4,72 г, 26,5 мМ), описанного в примере 67-1-1 получения, нитрометана (2,85 мл, 53 мМ), ацетата аммония (3,06 г, 39,8 мМ) и уксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 13 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,44 г, 76%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,92-0,95 (3H, м), 1,41-1,46 (2H, м), 1,67-1,74 (2H, м), 4,04-4,09 (2H, м), 7,13 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,09 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,13 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 67-1-3 получения] 1-бутокси-4-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-бутокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (4,44 г, 20,1 мМ), описанного в примере 67-1-2 получения, в уксусной кислоте (4,4 мл) и диметилсульфоксиде (75 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,22 г, 32,2 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,42 г, 76%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,90-0,95 (3H, м), 1,37-1,47(2H, м), 1,63-1,70 (2H, м), 3,12-3,16 (2H, м), 3,91-3,94 (2H, м), 4,76-4,80 (2H, м), 6,83-6,87 (2H, м), 7,14-7,18 (2H, м).

[Пример 67-1-4 получения] (4-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бутокси-4-(2-нитроэтил)-бензола (3,42 г, 15,3 мМ), описанного в примере 67-1-3 получения, в метаноле (42 мл) добавляли метоксид лития (1,16 г, 30,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и тетрагидрофураном (25 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (3,7 мл, 33,7 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 68] 3-(3-(4-Бензиламинобензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-бензиламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,546 мМ), описанного в примере 68-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (41 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (190 мкл, 1,37 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 7 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 7%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 4,32 (2H, c), 5,69 (2H, уш.с), 6,26 (1H, c), 6,59-6,62 (2H, м), 6,71-6,74 (1H, м), 7,06-7,09 (2H, м), 7,24-7,38 (4H, м), 7,73-7,75 (1H, м), 8,09-8,10 (1H, м).

(Присутствие протона в аминогруппе NH-CH2Ph на ЯМР диаграмме не наблюдалось.)

Исходное вещество, (4-бензиламино-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 68-1-1 получения] 4-бензиламинобензальдегида

К раствору 4-бензиламино-бензонитрила (5 г, 24 мМ) в толуоле (35 мл) при температуре от -70°C до -78°C в атмосфере азота добавляли диизобутилалюминия гидрида (35,6 мл, 1,01 M раствор толуола, 36 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, разделяли на этилацетат и 20% водный раствор соли Рошелля. После удаления нерастворимого вещества путем фильтрования через слой целита, фильтрат разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5 г, 99%). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 68-1-2 получения] бензил-(4-((E)-2-нитровинил)-фенил)-амина

Смесь 4-бензиламинобензальдегида (5 г, 23,7 мМ), описанного в примере 68-1-1 получения, нитрометана (2,55 мл, 47,7 мМ), ацетата аммония (2,74 г, 35,6 мМ) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,82 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,41-4,43 (2H, м), 4,68 (1H, уш.с), 6,62-6,67 (2H, м), 7,25-7,39 (6H, м), 7,47-7,50 (1H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 7,93-7,96 (1H, м).

[Пример 68-1-3 получения] бензил-(4-(2-нитроэтил)-фенил)-амина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор бензил-(4-((E)-2-нитровинил)-фенил)-амина (5,82 г, 22,9 мМ), описанного в примере 68-1-2 получения, в уксусной кислоте (5,8 мл) и диметилсульфоксиде (100 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,39 г, 36,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,79 г, 48%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,19-3,22 (2H, м), 4,32 (2H, c), 4,52-4,56 (3H, м), 6,60-6,62 (2H, м), 7,00-7,02 (2H, м), 7,27-7,37 (5H, м).

[Пример 68-1-4 получения] (4-бензиламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору бензил-(4-(2-нитроэтил)-фенил)-амина (1 г, 3,91 мМ), описанного в примере 68-1-3 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (297 мг, 30,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (15 мл) и тетрагидрофураном (7,6 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (945 мкл, 8,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 69] 3-(3-(4-фениламинобензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина

К раствору (4-фениламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,576 мМ), описанного в примере 69-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (43 мг, 0,367 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (201 мкл, 1,44 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 7 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 24%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,58 (2H, уш.с), 5,70 (1H, уш.с), 6,29 (1H, c), 6,71-6,74 (1H, м), 6,91-6,95 (1H, м), 7,03-7,07 (4H, м), 7,16-7,19 (2H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,73-7,75 (1H, м), 8,11-8,13 (1H, м).

Исходное вещество, (4-фениламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 69-1-1 получения] 4-фениламинобензальдегида

К раствору 4-фениламинобензонитрила (3 г, 15,4 мМ) в толуоле (20 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли гидрид диизобутилалюминия (22,9 мл, 1,01 M раствор толуола, 23,1 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и разделяли на этилацетат и 20% водный раствор соли Рошелля. После удаления нерастворимого вещества путем фильтрования через слой целита фильтрат разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3 г, 98%). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 69-1-2 получения] (4-((E)-2-нитровинил)-фенил)-фениламина

Смесь 4-фениламинобензальдегида (3 г, 15,2 мМ), описанного в примере 69-1-1 получения, нитрометана (1,63 мл, 30,4 мМ), ацетата аммония (1,76 г, 22,8 мМ) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

[Пример 69-1-3 получения] (4-(2-нитроэтил)-фенил)-фениламина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор (4-((E)-2-нитровинил)-фенил)-фениламина (3,2 г, 13,4 мМ), описанного в примере 69-1-2 получения, в уксусной кислоте (3,2 мл) и диметилсульфоксиде (54 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (811 мг, 21,4 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г, 62%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,24-3,28 (2H, м), 4,56-4,60 (2H, м), 5,81 (1H, уш.с), 6,93-6,98 (1H, м), 7,00-7,12 (6H, м), 7,24-7,29 (2H, м).

[Пример 69-1-4 получения] (4-фениламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору (4-(2-нитроэтил)-фенил)-фениламина (1 г, 4,13 мМ), описанного в примере 69-1-3 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (314 мг, 8,26 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (15 мл) и тетрагидрофураном (7,6 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (999 мкл, 9,09 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 70] 3-(3-(4-бутилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-бутилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,665 мМ), описанного в примере 70-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,424 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (232 мкл, 1,66 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 8 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,91-0,94 (3H, м), 1,31-1,40 (2H, м), 1,55-1,63 (2H, м), 2,57-2,61 (2H, м), 4,03 (2H, c), 5,53 (2H, уш.с), 6,26 (1H, c), 6,70-6,73 (1H, м), 7,14-7,20 (4H, м), 7,71-7,73 (1H, м), 8,11-8,13 (1H, м).

Исходное вещество, (4-бутилфенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 70-1-1 получения] 1-бутил-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 4-н-бутилбензальдегида (5 г, 30,8 мМ), нитрометана (3,31 мл, 61,6 мМ), ацетата аммония (3,56 г, 46,2 мМ) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,7 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,92-0,95 (3H, м), 1,34-1,39 (2H, м), 1,58-1,65 (2H, м), 2,64-2,68 (2H, м), 7,25-7,27 (2H, м), 7,45-7,48 (2H, м), 7,56-7,59 (1H, м),7,98-8,02 (1H, м).

[Пример 70-1-2 получения] 1-бутил-4-(2-нитроэтил)-бензола

К охлаждаемому соответствующим образом раствору 1-бутил-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (5,7 г, 27,8 мМ), описанного в примере 70-1-1 получения, в уксусной кислоте (5,7 мл) и диметилсульфоксиде (95 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,68 г, 44,5 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г, 26%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,90-0,94 (3H, м), 1,31-1,37 (2H, м), 1,54-1,61 (2H, м), 2,56-2,60 (2H, м), 3,27-3,30 (2H, м), 4,57-4,61 (2H, м), 7,10-7,15 (4H, м).

[Пример 70-1-3 получения] (4-бутилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бутил-4-(2-нитроэтил)-бензола (1,48 г, 7,14 мМ), описанного в примере 70-1-2 получения, в метаноле (18 мл) добавляли метоксид лития (542 мг, 14,3 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (22 мл) и тетрагидрофураном (11 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,7 мл, 15,7 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 71] 3-(3-(6-(3-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (20 мг, 0,17 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (95 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 71-1-4 получения, в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триэтиламин (47 мкл, 0,34 мМ) и перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и фильтрат очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) и дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 33%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH+) 363,01(MH+)

Исходное вещество, (6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 71-1-1 получения] 5-бром-2-(3-фторфенокси)-пиридина

К раствору 3-фторфенола (3,30 г, 29,4 мМ) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (1,41 г, 29,4 мМ, 50% в масле) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем в эту смесь при 0°C добавляли 2,5-дибромпиридин (4,64 г, 19,6 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 7 часов 45 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (в количестве 5,81 г).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн):7,00-7,02 (1H, м), 7,08-7,13 (3H, м), 7,43-7,49 (1H, м), 8,09 (1H, дд, J=2,8, 8,8 Гц), 8,31 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 71-1-2 получения] 6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-(3-фторфенокси)-пиридина (5,81 г, 21,7 мМ), описанного в примере 71-1-1 получения, в диэтиловом эфире (100 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (13,8 мл, 1,57 M раствор н-гексана, 21,7 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 40 минут. Затем к смеси при -78°C добавляли N,N-диметилформамид (2,02 мл, 26,0 мМ) и перемешивали в течение 25 минут, постепенно повышая температуру до 0°C. К реакционному раствору при 0°C добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали 1Н водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,47 г, 52%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,91-7,01 (3H, м), 7,06 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,37-7,42 (1H, м), 8,20 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,62 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,98 (1H, c).

[Пример 71-1-3 получения] 2-(3-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина

К раствору 6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида (2,47 г, 11,4 мМ), описанного в примере 71-1-2 получения, в уксусной кислоте (20 мл) добавляли нитрометан (3,09 мл, 57,0 мМ) и ацетат аммония (1,76 г, 22,8 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 6 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в диметилсульфоксиде (35 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли боргидрид натрия (681 мг, 17,1 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. В охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия и воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г, 66%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,30(2H, т, J=7,1 Гц), 4,61 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,86-6,94 (4H, м), 7,32-7,38 (1H, м), 7,58 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,2 Гц).

[Пример 71-1-4 получения](6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(3-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина (1,96 г, 7,47 мМ), описанного в примере 71-1-3 получения, в метаноле (20 мл) добавляли метоксид лития (567 мг, 14,9 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии остатка в тетрагидрофуране (20 мл) и метиленхлориде (20 мл) в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,81 мл, 16,4 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа 15 минут. К реакционному раствору при 0°C добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (в количестве 2,1 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,77 (2H, c), 6,87-6,95 (4H, м), 7,31-7,38 (1H, м), 7,65 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 72] 3-(3-(6-(4-Фторфеноксиметил)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 2-(4-фторфеноксиметил)-5-(2-нитроэтил)-пиридина (50,0 мг, 0,181 мМ), описанного в примере 72-1-3 получения, в метаноле (5,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (13,7 мг, 0,362 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (4,00 мл) и безводный тетрагидрофуран (2,00 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (63,7 мкл, 0,579 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 40 минут. В эту реакционную смесь на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (43,0 мг). К раствору этого неочищенного продукта (23,0 мг) и 3-этинилпиридин-2-иламина (3,44 мг, 0,029 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (12,2 мкл, 0,083 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В этот реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2), смесь дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,62 мг, 25,4%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 377,18(MH+)

Исходное вещество, 2-(4-фторфеноксиметил)-5-(2-нитроэтил)-пиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 72-1-1 получения] 5-бром-2-(4-фторфеноксиметил)-пиридина

К раствору 4-фторфенола (3,00 г, 26,8 мМ) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,00 г, 25,0 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем к реакционному раствору добавляли смесь 5-бром-2-хлорметилпиридин гидрохлорида (4,6 г, 22,3 мМ), описанного в примере 54-1-2 получения, и триэтиламина (30,6 мл, 20,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 г, 63,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,10 (2H, c), 6,88-6,91 (2H, м), 6,95-6,99 (2H, м), 7,40-7,42 (1H, м), 7,81-7,84 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м).

[Пример 72-1-2 получения] 6-(4-фторфеноксиметил)-пиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-(4-фторфеноксиметил)-пиридина (4,00 г, 14,2 мМ), описанного в примере 72-1-1 получения, в диэтиловом эфире (100 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,55 M раствор н-гексана, 6,13 мл, 15,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 40 минут. Затем по каплям добавляли N,N-диметилформамид (1,32 мл, 17,0 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 5 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 30,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,25 (2H, c), 6,91-7,02 (4H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 8,19-8,22 (1H, м), 9,04-9,05 (1H, м), 10,12 (1H, c).

[Пример 72-1-3 получения] 2-(4-фторфеноксиметил)-5-(2-нитроэтил)-пиридина

К раствору 6-(4-фторфеноксиметил)-пиридин-3-карбальдегида (500 мг, 1,30 мМ), описанного в примере 72-1-2 получения, в уксусной кислоте (5,00 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (923 мг, 15,1 мМ) и ацетат аммония (333 мг, 4,32 мМ) и перемешивали при 105°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении. В остаток добавляли диметилсульфоксид (10,0 мл) и уксусную кислоту (600 мкл) и затем при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (131 мг, 3,46 мМ), охлаждая соответствующим образом. После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 8,38%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,36 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,96 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,40 (2H, c), 7,01-7,05 (2H, м), 7,16-7,20 (2H, м), 7,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 8,75 (1H, c).

[Пример 73] 3-(3-(4-Фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-фениламинометилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,546 мМ), описанного в примере 73-1-6 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (41 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (104 мкл, 0,748 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1-1:2) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,05(2H, c), 4,32(2H, c), 5,39 (2H, уш.с), 6,26 (1H, c), 6,62-6,64 (2H, м), 6,69-6,74 (2H, м), 7,15-7,23 (5H, м), 7,34-7,36 (2H, м), 7,69-7,72 (1H, м), 8,13-8,15 (1H, м).

Исходное вещество, (4-фениламинометилфенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 73-1-1 получения] 4-[1,3] диоксолан-2-илбензальдегида

К раствору 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксолана (8 г, 34,9 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (19,6 мл, 2,67 M раствор гексана, 52,4 мМ). После перемешивания при -78°C в течение 1 часа к смеси добавляли N-формилморфолин (4,42 г, 38,4 мМ) и при той же температуре перемешивали в течение 3 часов. Эту смесь разделяли на диэтиловый эфир и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,3 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,04-4,16 (4H, м), 5,89 (1H, c), 7,65-7,67 (2H, м), 7,90-7,92 (2H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 73-1-2 получения] (4-[1,3]диоксолан-2-ил-бензил)-фениламина

К раствору 4-[1,3]диоксолан-2-илбензальдегида (6,32 г, 35,5 мМ), описанного в примере 73-1-1 получения, анилина (2,08 мл, 35,5 мМ) и уксусной кислоты (10,2 мл, 178 мМ) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (15 г, 71 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,16 г, 46%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02-4,15 (5H, м), 4,35 (2H, c), 5,81 (1H, c), 6,61-6,63 (2H, м),6,69-6,73 (1H, м), 7,14-7,18 (2H, м), 7,38-7,40 (2H, м), 7,45-7,47 (2H, м).

[Пример 73-1-3 получения] 4-фениламинометилбензальдегида

К раствору смеси (4-[1,3]диоксолан-2-ил-бензил)-фениламина (4,16 г, 16,3 мМ), описанного в примере 73-1-2 получения, в метаноле и тетрагидрофуране (1:1, 20 мл) добавляли 5Н хлороводородную кислоту (20 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,19 (1H, уш.с), 4,45 (2H, c), 6,59-6,62 (2H, м), 6,72-6,76 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,53-7,55 (2H, м), 7,84-7,87 (2H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 73-1-4 получения] (4-((E)-2-нитровинил)-бензил)-фениламина

Смесь 4-фениламинометилбензальдегида (3,5 г, 16,6 мМ), описанного в примере 73-1-3 получения, нитрометана (4,46 мл, 83 мМ), ацетата аммония (2,56 г, 33,2 мМ) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=10:1 - 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 г, 36%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,16 (1H, уш.с), 4,42 (2H, м), 6,60-6,62 (2H, м), 6,72-6,76 (1H, м), 7,15-7,19 (2H, м), 7,45-7,47 (2H, м), 7,51-7,53 (2H, м), 7,58 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,00 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 73-1-5 получения](4-(2-нитроэтил)-бензил)-фениламина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор (4-((E)-2-нитровинил)-бензил)-фениламина (1,53 г, 6,02 мМ), описанного в примере 73-1-4 получения, в уксусной кислоте (1,5 мл) и диметилсульфоксиде (26 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (364 мг, 9,63 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,29-3,33 (2H, м), 4,32 (2H, c), 4,59-4,62 (2H, м), 6,61-6,63 (2H, м), 6,70-6,74 (1H, м), 7,15-7,20 (4H, м), 7,33-7,35 (2H, м).

[Пример 73-1-6 получения](4-фениламинометилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору (4-(2-нитроэтил)-бензил)-фениламина (1,5 г, 5,66 мМ), описанного в примере 73-1-5 получения, в метаноле (24 мл) добавляли метоксид лития (430 мг, 11,3 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (25 мл) и тетрагидрофураном (12,5 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,99 мл, 18,1 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 74] 3-(3-(6-(2-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (9,0 мг, 0,076 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (28 мг), описанного в примере 74-1-4 получения, в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 5 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Затем этот продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту). В процессе концентрации подвижной фазы добавляли триэтиламин, чтобы сделать растворитель основным, и элюат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,0 мг, 4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,01 (2H, c), 5,53 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,73 (1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,14-7,25 (4H, м), 7,63 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,72 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,14 (1H, дд, J=1,9, 4,9 Гц).

Исходное вещество, (6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 74-1-1 получения] 5-бром-2-(2-фторфенокси)-пиридина

К смеси 2-фторфенола (2,1 г, 19 мМ), 2,5-дибромпиридина (3,0 г, 13 мМ) и N,N-диметилформамида (30 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (730 мг, 15 мМ, 50% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем эту реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (940 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,91-6,93 (1H, м), 7,16-7,24 (4H, м), 7,79 (1H, ддд, J=0,6, 2,6, 8,6 Гц), 8,17 (1H, дд, J=0,6, 2,6 Гц).

[Пример 74-1-2 получения] 6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида

К смеси 5-бром-2-(2-фторфенокси)-пиридина (500 мг, 1,9 мМ), описанного в примере 74-1-1 получения, и тетрагидрофурана (7 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (1,7 мл, 1,5 M раствор н-гексана, 2,6 мМ). К реакционному раствору при той же температуре добавляли N, N-диметилформамид (0,29 мл, 3,7 мМ) и затем постепенно повышали температуру до 0°C. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 53%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,12-7,15 (1H, м), 7,20-7,31 (4H, м), 8,22 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,60 (1H, дд, J=0,6, 2,4 Гц), 9,99 (1H, д, J=0,6 Гц).

[Пример 74-1-3 получения] 2-(2-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина

К смеси 6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида (210 мг, 0,97 мМ), описанного в примере 74-1-2 получения, и уксусной кислоты (3 мл) добавляли нитрометан (0,39 мл, 7,3 мМ) и ацетат аммония (220 мг, 2,9 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли смесь диметилсульфоксида (3 мл) и уксусной кислоты (0,2 мл) и в охлаждаемую соответствующим образом реакционную смесь при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (58 мг, 1,5 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 61%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,28 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,59 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,24 (4H, м), 7,57 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,00 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 74-1-4 получения](6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 2-(2-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина (150 мг, 0,59 мМ), описанного в примере 74-1-3 получения, и метанола (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (45 мг, 1,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. К смеси полученного остатка, метиленхлорида (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) при -78°C добавляли хлорид титана (IV) (140 мкл, 1,3 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 80 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, добавляли воду (1 мл) и постепенно повышали температуру до комнатной температуры. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой до тех пор, пока pH не стал равен 5, и затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,74 (2H, c), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,25 (4H, м), 7,63 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 75] 3-(3-(6-(4-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг), описанного в примере 75-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (6,0 мг, 0,051 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее при той же температуре добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 32%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,41 (2H, уш.с), 6,27 (1H, c), 6,73 (1H, дд, J=4,8, 7,7 Гц), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,06-7,12 (4H, м), 7,62 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=1,7, 7,6 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,16 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц).

Исходное вещество, (6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 75-1-1 получения] 5-бром-2-(4-фторфенокси)-пиридина

К смеси 4-фторфенола (2,1 г, 19 мМ), 2,5-дибромпиридина (3,0 г, 13 мМ) и N,N-диметилформамида (30 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (730 мг, 15 мМ, 50% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем эту реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали водой, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=15:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 75%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,83-6,85 (1H, м), 7,09 (4H, д, J=6,4 Гц), 7,76-7,79 (1H, м), 8,20 (1H, дд, J=0,6, 2,6 Гц).

[Пример 75-1-2 получения] 6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида

К смеси 5-бром-2-(4-фторфенокси)-пиридина (940 мг, 3,5 мМ), описанного в примере 75-1-1 получения, и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (1,7 мл, 1,5 M раствор н-гексана, 2,6 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору при той же температуре добавляли N,N-диметилформамид (0,54 мл, 7,0 мМ) и постепенно повышали температуру до 0°C. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (280 мг, 36%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,04-7,06 (1H, м), 7,13-7,15 (4H, м), 8,20 (1H, ддд, J=0,9, 2,4, 8,6 Гц), 8,61 (1H, дд, J=0,6, 2,4 Гц), 9,99 (1H, д, J=0,6 Гц).

[Пример 75-1-3 получения] 2-(4-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина

К смеси 6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-карбальдегида (150 мг, 0,69 мМ), описанного в примере 75-1-2 получения, и уксусной кислоты (2 мл) добавляли нитрометан (0,28 мл, 5,2 мМ) и ацетат аммония (160 мг, 2,1 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли смесь диметилсульфоксида (3 мл) и уксусной кислоты (0,2 мл) и при комнатной температуре, охлаждая соответствующим образом, добавляли боргидрид натрия (42 мг, 1,1 мМ). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 70%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,28 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,60 (2H, т, J=7,1 Гц), 6,89 (1H, дд, J=0,4, 8,4 Гц), 7,09 (4H, д, J=6,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,03 (1H, д, J=2,2 Гц).

[Пример 75-1-4 получения] (6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 2-(4-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-пиридина (120 мг, 0,46 мМ), описанного в примере 75-1-3 получения, и метанола (2 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (35 мг, 0,91 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли смесь метиленхлорида (2 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) и при -78°C к реакционному раствору добавляли хлорид титана (IV) (110 мкл, 1,0 мМ), смесь перемешивали при 0°C в течение 100 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, добавляли в нее воду (1 мл) и постепенно повышали температуру до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой до тех пор, пока pH не становился равным 5, затем промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (130 мг) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 76] 3-(3-(4-(пиридин-3-илокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(4-(2-нитроэтил)-фенокси)-пиридина (819 мг, 3,35 мМ), описанного в примере 76-1-3 получения, в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (254 мг, 6,70 мМ), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (7,00 мл). К реакционному раствору по каплям на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) добавляли хлорид титана (IV) (1,18 мл, 10,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В этот реакционный раствор на ледяной бане (0°C) добавляли раствор карбоната натрия и этилацетат и затем фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата экстрагировали этилацетатом и этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (400 мг). К раствору этого неочищенного продукта (250 мг) и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1), дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг, 10,0%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 345,13 (MH+)

¹H-ЯМР спектр (CD3OD) δ (ч/млн): 4,17 (2H, c), 6,89 (1H, c), 7,06-7,10 (1H, м), 7,19-7,22 (2H, м), 7,48-8,50 (2H, м), 7,94-7,98 (1H, м), 8,04-8,06 (1H, м), 8,08-8,11 (1H, м), 8,37-8,39 (1H, м), 8,55 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,60 (1H, д, J=2,8 Гц).

Исходное вещество, 3-(4-(2-нитроэтил)фенокси)-пиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 76-1-1 получения] 4-(пиридин-3-илокси)-бензальдегида

К раствору 3-гидроксипиридина (3,00 г, 31,5 мМ) и 4-фторбензальдегида (5,08 г, 41,0 мМ) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (8,71 г, 63,0 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 17 часов. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в нее добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 27,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,09-7,11 (2H, c), 7,35-7,39 (1H, м), 7,41-7,44 (1H, м), 7,88-7,91 (2H, м), 8,48-8,51 (2H, м), 9,96 (1H, c).

[Пример 76-1-2 получения] 3-(4-((E)-2-нитровинил)-фенокси)-пиридина

К раствору 4-(пиридин-3-илокси)-бензальдегида (1,70 г, 8,53 мМ), описанного в примере 76-1-1 получения, в уксусной кислоте (17,0 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (2,60 г, 42,7 мМ) и ацетат аммония (1,32 г, 17,1 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и затем органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,12-7,14 (2H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,57-7,61 (1H, м), 7,91-7,94 (2H, м), 8,16-8,19 (2H, м), 8,46-8,47 (2H, м).

[Пример 76-1-3 получения] 3-(4-(2-нитроэтил)-фенокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 3-(4-((E)-2-нитровинил)-фенокси)-пиридина (2,00 г, 8,26 мМ), описанного в примере 76-1-2 получения, и уксусной кислоты (2,00 мл) в диметилсульфоксиде (15,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (500 мг, 13,2 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (819 мг, 40,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,26 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,68-7,76 (2H, м), 8,23 (1H, c), 8,35 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 77] 3-(3-(4-(Тиофен-3-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(тиофен-3-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,532 мМ), описанного в примере 77-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (185 мкл, 1,33 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1 - 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 24%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 5,06 (2H, c), 5,41 (2H, уш.с), 6,24 (1H, c), 6,69-6,72 (1H, м), 6,93-6,95 (2H, м), 7,14-7,15 (1H, м), 7,19-7,22 (2H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 8,13-8,14 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(тиофен-3-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 77-1-1 получения] 4-(тиофен-3-илметокси)-бензальдегида

К раствору диэтилазодикарбоксилата (16,1 мл, 40,9 мМ) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 4-гидроксибензальдегид (5 г, 40,9 мМ), 3-тиофенметанол (3,86 мл, 40,9 мМ) и PS-трифенилфосфин (29 г, 1,41 мМ/г, 40,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,61 г, 40%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,17 (2H, c), 7,07-7,09 (2H, м), 7,15-7,17 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,84-7,86 (2H, м), 9,90 (1H, c).

[Пример 77-1-2 получения] 3-(4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-тиофена

Смесь 4-(тиофен-3-илметокси)-бензальдегида (3,61 г, 16,5 мМ), описанного в примере 77-1-1 получения, нитрометана (4,44 мл, 82,5 мМ), ацетата аммония (2,54 г, 33 мМ) и уксусной кислоты (36 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,14 (2H, c), 7,01-7,03 (2H, м), 7,14-7,16 (1H, м), 7,34-7,35 (1H, м), 7,37-7,39 (1H, м), 7,50-7,54 (3H, м), 7,96-8,00 (1H, м).

[Пример 77-1-3 получения] 3-(4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-тиофена

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 3-(4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-тиофена (4,1 г, 15,7 мМ), описанного в примере 77-1-2 получения, в уксусной кислоте (4,1 мл) и диметилсульфоксиде (70 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (950 мг, 25,1 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,93 г, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,24-3,28 (2H, м), 4,55-4,59 (2H, м), 5,05 (2H, c), 6,91-6,93 (2H, м), 7,11-7,15 (3H, м), 7,31-7,32 (1H, м), 7,34-7,36 (1H, м).

[Пример 77-1-4 получения] (4-(тиофен-3-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 3-(4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-тиофена (1 г, 3,8 мМ), описанного в примере 77-1-3 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (289 мг, 7,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,34 мл, 12,2 мМ). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 78 получения] 3-(3-(4-циклопентилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина

К раствору (4-циклопентилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,592 мМ), описанного в примере 78-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (45 мг, 0,378 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (206 мкл, 1,48 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 22%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,57-1,75 (2H, м), 1,75-1,92 (6H, м), 3,98 (2H, c), 4,71-4,75 (1H, м), 5,39 (2H, уш.с), 6,24 (1H, c), 6,69-6,72 (1H, м), 6,82-6,85 (2H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 8,12-8,14 (1H, м).

Исходное вещество, (4-циклопентилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 78-1-1 получения] 4-циклопентилоксибензальдегида

К раствору диэтилазодикарбоксилата (16,1 мл, 40,9 мМ) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 4-гидроксибензальдегид (5 г, 40,9 мМ), циклопентанол (3,71 мл, 40,9 мМ) и трифенилфосфин (10,7 г, 40,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,36 г, 56%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,61-1,70 (2H, м), 1,77-2,00 (6H, м), 4,84-4,87 (1H, м), 6,95-6,98 (2H, м), 7,80-7,83 (2H, м), 9,87 (1H, c).

[Пример 78-1-2 получения] 1-циклопентилокси-4-((E)-2-нитровинил-бензола

Смесь 4-циклопентилоксибензальдегида (4,36 г, 22,9 мМ), описанного в примере 78-1-1 получения, нитрометана (6,16 мл, 115 мМ), ацетата аммония (3,53 г, 33 мМ) и уксусной кислоты (45 мл) перемешивали при 100°C в течение 14 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,8 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,61-1,66 (2H, м), 1,78-1,97 (6H, м), 4,80-4,84 (1H, м), 6,90-6,93 (2H, м), 7,46-7,53 (3H, м), 7,96-7,99 (1H, м).

[Пример 78-1-3 получения] 1-циклопентилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-циклопентилокси-4-(E)-2-нитровинилбензола (4,8 г, 20,4 мМ), описанного в примере 78-1-2 получения, в уксусной кислоте (4,8 мл) и диметилсульфоксиде (82 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,23 г, 32,6 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,24 г, 68%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,59-1,65 (2H, м), 1,76-1,92 (6H, м), 3,23-3,27 (2H, м), 4,55-4,58 (2H, м), 4,70-4,74 (1H, м), 6,80-6,84 (2H, м), 7,07-7,11 (2H, м).

[Пример 78-1-4 получения](4-циклопентилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-циклопентилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола (1 г, 4,26 мМ), описанного в примере 78-1-3 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (356 мг, 9,37 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,03 мл, 9,37 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 79] 3-(3-(4-Циклогексилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-циклогексилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,56 мМ), описанного в примере 79-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (42 мг, 0,357 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (195 мкл, 1,4 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 19%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,29-1,41 (3H, м), 1,47-1,56 (3H, м), 1,79-1,80 (2H, м), 1,96-1,99 (2H, м), 3,99 (2H, c), 4,18-4,24 (1H, м), 5,38 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c), 6,69-6,72 (1H, м), 6,85-6,88 (2H, м), 7,12-7,18 (2H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 8,13-8,14 (1H, м).

Исходное вещество, (4-циклогексилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 79-1-1 получения] 4-циклогексилоксибензальдегида

К раствору диэтилазодикарбоксилата (16,1 мл, 40,9 мМ) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 4-гидроксибензальдегид (5 г, 40,9 мМ), циклогексанол (4,31 мл, 40,9 мМ) и трифенилфосфин (10,7 г, 40,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,84 г, 34%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,31-1,46 (4H, м), 1,53-1,63 (2H, м), 1,80-1,86 (2H, м), 1,98-2,02 (2H, м), 4,35-4,41 (1H, м), 6,97-7,00 (2H, м), 7,80-7,84 (2H, м), 9,87 (1H, c).

[Пример 79-1-2 получения] 1-циклогексилокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 4-циклогексилоксибензальдегида (2,84 г, 13,9 мМ), описанного в примере 79-1-1 получения, нитрометана (3,74 мл, 69,5 мМ), ацетата аммония (2,14 г, 27,8 мМ) и уксусной кислоты (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 14 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,34-1,45 (3H, м), 1,51-1,61 (3H, м), 1,80-1,82 (2H, м), 1,98-2,00 (2H, м), 4,31-4,36 (1H, м), 6,91-6,95 (2H, м), 7,45-7,50 (2H, м),7,53-7,57 (1H, м), 7,96-7,99 (1H, м).

[Пример 79-1-3 получения] 1-циклогексилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-циклогексилокси-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (3,3 г, 13,1 мМ), описанного в примере 79-1-2 получения, в уксусной кислоте (3,3 мл) и диметилсульфоксиде (55 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (793 мг, 21 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, 44%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,26-1,43 (3H, м), 1,46-1,58 (3H, м), 1,79-1,81 (2H, м), 1,95-1,98 (2H, м), 3,23-3,27 (2H, м), 4,17-4,24 (1H, м), 4,55-4,58 (2H, м), 6,83-6,87 (2H, м), 7,08-7,10 (2H, м).

[Пример 79-1-4 получения] (4-циклогексилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-циклогексилокси-4-(2-нитроэтил)-бензола (1,45 г, 5,82 мМ), описанного в примере 79-1-3 получения, в метаноле (17 мл) добавляли метоксид лития (442 мг, 11,6 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (24 мл) и тетрагидрофураном (12 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,41 мл, 12,8 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 80] 3-(3-(4-(2-Фуран-2-ил-этил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (33,1 мг, 0,281 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (4-(2-фуран-2-ил-этил) фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (224 мг, 0,85 мМ), описанного в примере 80-1-7 получения. Затем по каплям добавляли триэтиламин (0,24 мл, 1,7 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:9 затем 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (39,6 мг, 40,8%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,88-2,98 (4H, м), 4,03(2H, c), 5,41(2H, уш.с), 5,97 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,25(1H, c), 6,27 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,15(2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,13 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, ((4-(2-фуран-2-ил-этил) фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 80-1-1 получения] этилового эфира 4-((E)-2-фуран-2-ил-винил)-бензойной кислоты

60% Гидрид натрия (0,48 г, 12 мМ) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляли диэтил-4-этоксикарбонил бензилфосфонат (3,6 г, 12 мМ), приготовленный из этил-4-бромметилбензоата и триэтилфосфита согласно способам, аналогичным способам примера 93-1-1 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре добавляли фурфурол (1 г, 10,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь на ледяной бане (0°C) разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 42%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40 (3H, т, J=5,2 Гц), 4,38 (2H, кв, J=5,2 Гц), 6,40-6,48 (2H, м), 6,99 (1H, д, J=16 Гц), 7,05 (1H, д, J=16 Гц), 7,43 (1H, м), 7,50 (2H, дд, J=2,0, 6,4 Гц), 8,01 (2H, дд, J=2,0, 6,4 Гц).

[Пример 80-1-2 получения] этилового эфира 4-(2-фуран-2-ил-этил)-бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-((E)-2-фуран-2-ил-винил)-бензойной кислоты (1,07 г, 4,4 мМ), описанного в примере 80-1-1 получения, в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 10% палладий-на-угле (50% гидрат, 500 мг), раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Продукт реакции фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метил-трет-бутил эфир:гептан=5:95) с получением указанного в заголовке соединения (706 мг, 65,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,39 (3H, т, J=7,2 Гц), 2,90-3,08 (4H, м), 4,36 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,94 (1H, м), 6,26 (1H, м), 7,21 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (1H, м), 7,95 (2H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 80-1-3 получения] (4-(2-фуран-2-ил-этил)-фенил)-метанола

К раствору этилового эфира этил-4-(2-фуран-2-ил-этил)-бензойной кислоты (706 мг, 2,89 мМ), описанного в примере 80-1-2 получения, в безводном тетрагидрофуране (10 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота добавляли диизобутилалюминия гидрид (0,97 M раствор толуола, 7,45 мл, 7,23 мМ). После перемешивания в течение 30 минут к реакционному раствору добавляли 15% водный раствор калий-натрий тартрат (40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этилацетат (100 мл) и разделяли органический слой и водный слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 99%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,58 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,90-3,00 (4H, м), 4,66 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,96 (1H, м), 6,27 (1H, м), 7,17 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (1H, м).

[Пример 80-1-4 получения] 4-(2-фуран-2-ил-этил)-бензальдегида

К раствору (4-(2-фуран-2-ил-этил)-фенил)-метанола (580 мг, 2,87 мМ), описанного в примере 80-1-3 получения, в этилацетате (50 мл) добавляли активированный диоксид марганца (8 г, 92 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали всасывающим фильтром через слой целита и фильтрат промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 83,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,94-3,08 (4H, м), 5,96 (1H, м), 6,27 (1H, м), 7,32 (3H, д, J=8,0 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,98 (1H, с).

[Пример 80-1-5 получения] 4-(2-фуран-2-ил-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола

К раствору 4-(2-фуран-2-ил-этил)-бензальдегида (480 мг, 2,4 мМ), описанного в примере 80-1-4 получения, в уксусной кислоте (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (732 мг, 12 мМ) и ацетат аммония (370 мг, 4,8 мМ) и перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (554 мг, 95%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,90-3,08( 4H, м), 5,95 (1H, м), 6,27 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,32 (1H, м), 7,46 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 80-1-6 получения] 4-(2-фуран-2-ил-этил)-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 4-(2-фуран-2-ил-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола (554 мг, 2,28 мМ), описанного в примере 80-1-5 получения, и уксусной кислоты (0,5 мл) в смеси тетрагидрофуран-диметилсульфоксид (1:1, 10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (129 мг, 3,42 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В этот охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (метил-трет-бутиловый эфир:гептан=5:95) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 53%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,88-2,96 (4H, м), 3,29 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,59 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,95 (1H, м), 6,27 (1H, м), 7,10-7,16 (4H, м), 7,32 (1H, м).

[Пример 80-1-7 получения] (4-(2-фуран-2-ил-этил) фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 4-(2-фуран-2-ил-этил)-(2-нитроэтил)-бензола (300 мг, 1,22 мМ), описанного в примере 80-1-6 получения, в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (92,7 мг, 2,44 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли безводный метиленхлорид (7 мл) и безводный тетрагидрофуран (3 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (2,7 мл, 1 M раствор дихлорметана 2,7 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 45 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (324 мг, 100%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,88-2,96 (4H, м), 3,77 (2H, c), 5,96 (1H, м), 6,27 (1H, м), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,32 (1H, м), 7,36 (1H, c).

[Пример 81] 3-(3-(4-(3-Фторфенокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(3-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (290 мг, 1,04 мМ), описанного в примере 81-1-2 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50,0 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (177 мкл, 1,27 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (38,7 мг, 25,3%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,05 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,70 (1H, дд, J=3,2, 8,0 Гц), 6,79-6,93 (2H, м), 6,84 (1H, c), 6,95 (1H, м), 7,04-7,06 (2H, м), 7,37-7,43 (3H, м), 7,88 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,08-8,10 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(3-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 81-1-1 получения] 1-(3-фторфенокси)-4-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 3-фторфенола (5,43 г, 48,4 мМ) и 4-фторбензальдегида (3,00 г, 24,2 мМ) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (10,1 г, 72,5 мМ) и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15 затем 1:10) для получения смеси с исходным веществом (6,00 г). К раствору этой смеси (6,0 г) в уксусной кислоте (50,0 мл) при комнатной температуре добавляли нитрометан (6,78 г, 111 мМ) и ацетат аммония (3,42 г, 44,4 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (5,5 г). В охлаждаемый соответствующим образом раствор этого неочищенного продукта (5,5 г) и уксусной кислоты (5,00 мл) в диметилсульфоксиде (40,0 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (1,28 г, 33,9 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 37,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,24 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,86 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,78-6,85 (2H, м), 6,94-6,98 (1H, м), 7,03 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40-7,42 (1H, м).

[Пример 81-1-2 получения] (4-(3-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(3-фторфенокси)-4-(2-нитроэтил)-бензола (500 мг, 1,91 мМ), описанного в примере 81-1-1 получения, в метаноле (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (145 мг, 3,82 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (525 мкл, 4,78 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (490 мг, 91,7%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,83 (2H, c), 6,80-6,89 (2H, м), 6,95-7,00 (1H, м), 7,05 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,45 (1H, м), 11,75 (1H, c).

[Пример 82] 3-(3-(4-(2-(Тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (43,7 мг, 0,37 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (4-(2-тетрагидрофуран-2-ил-этил)фенил)-ацетогидроксимоилхлорид (300 мг, 1,12 мМ), описанный в примере 82-1-6 получения. Затем по каплям добавляли триэтиламин (0,31 мл, 2,24 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:9 затем 3:7) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 53%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 4,02 (2H, c), 5,41 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c), 6,70 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,16-7,24 (4H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,13 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, (4-(2-тетрагидрофуран-2-ил-этил)фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 82-1-1 получения] этилового эфира 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензойной кислоты

К раствору этилового эфира 4-((E)-2-фуран-2-ил-винил)-бензойной кислоты (2,2 г, 9,39 мМ), описанного в примере 80-1-1 получения, в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 10% палладий-на-угле (50% гидрат, 1 г) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 100%) в виде неочищенного продукта.

[Пример 82-1-2 получения] (4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-фенил)-метанола

К раствору этилового эфира этил-4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензойной кислоты (2,2 г, 9,39 мМ), описанного в примере 82-1-1 получения, в безводном тетрагидрофуране (20 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота добавляли диизобутилалюминия гидрид (0,97 M раствор толуола, 24,2 мл, 23,5 мМ). После перемешивания в течение 30 минут к реакционному раствору добавляли 15% водный раствор калий-натрий тартрата (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления этилацетата (200 мл) разделяли органический слой и водный слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:9 затем 2:8) с получением указанного в заголовке соединения (600 мг, 31%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,63 (1H, т, J=6,0 Гц), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 4,66 (2H, д, J=6,0 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 82-1-3 получения] 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензальдегида

К раствору (4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-фенил)-метанола (600 мг, 2,91 мМ), описанного в примере 82-1-2 получения, в этилацетате (50 мл) добавляли активный диоксид марганца (10 г, 115 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали всасывающим фильтром через слой целита и промывали этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (565 мг, 95%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,97 (1H, c).

[Пример 82-1-4 получения] 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола

К раствору 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензальдегида (565 мг, 2,77 мМ), описанного в примере 82-1-3 получения, в уксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (1,69 г, 27,7 мМ) и ацетат аммония (427 мг, 5,54 мМ) и перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (646 мг, 94%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,47 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 82-1-5 получения] 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола (646 мг, 2,61 мМ), описанного в примере 82-1-4 получения, и уксусной кислоты (0,6 мл) в смеси тетрагидрофуран-диметилсульфоксид (1:1, 10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (148 мг, 3,92 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (этилацетат:гептан=2:8) с получением указанного в заголовке соединения (421 мг, 65%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,29 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,70-3,90 (3H, м), 4,59 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 82-1-6 получения] (4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 4-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-(2-нитроэтил)-бензола (421 мг, 1,69 мМ), описанного в примере 82-1-5 получения, в метаноле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (128 мг, 3,38 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли безводный метиленхлорид (10 мл) и безводный тетрагидрофуран (5 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (1 M раствор дихлорметана, 3,7 мл, 3,72 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 45 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (445 мг, 98%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 3,77 (2H, c), 7,18 (4H, уш.с), 7,51 (1H, уш.с).

[Пример 83] 3-(3-(4-(2-фторфенокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-(2-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (290 мг, 1,04 мМ), описанного в примере 83-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50,0 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (177 мкл, 1,27 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (57,0 мг, 37,3%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,81-6,72 (1H, м), 6,82 (1H, c), 6,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,13-7,18 (1H, м), 7,20-7,25 (2H, м), 7,33 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36-7,41 (1H, м), 7,87-7,89 (1H, м), 8,08-8,10 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(2-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 83-1-1 получения] 4-(2-фторфенокси)-бензальдегида

К раствору 2-фторфенола (5,43 г, 48,4 мМ) и 4-фторбензальдегида (3,00 г, 24,2 мМ) в N,N-диметилформамиде (30,0 мл) в атмосфере азота добавляли карбонат калия (10,1 г, 72,5 мМ) и перемешивали при 80°C в течение 16 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15 затем 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (5,20 г, 99,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,04 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17-7,24 (4H, м), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,91 (1H, c).

[Пример 83-1-2 получения] 1-(2-фторфенокси)-4-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 4-(2-фторфенокси)-бензальдегида (3,00 г, 13,9 мМ), описанного в примере 83-1-1 получения, в уксусной кислоте (30,0 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (4,24 г, 69,5 мМ) и ацетат аммония (2,14 г, 27,8 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (3,60 г). В охлаждаемый соответствующим образом раствор этого неочищенного продукта (3,60 г) и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (50,0 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (789 мг, 20,9 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:10 затем 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, 49,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,20 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,83 (2H, д, J=7,2 Гц), 6,91-6,93 (2H, м), 7,13-7,17 (1H, м), 7,20-7,29 (4H, м), 7,36-7,41 (1H, м).

[Пример 83-1-3 получения] (4-(2-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(2-фторфенокси)-4-(2-нитроэтил)-бензола (1,80 г, 6,89 мМ), описанного в примере 83-1-2 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (524 мг, 13,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (1,74 мл, 15,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,00 г, 51,9%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,79 (2H, c), 6,93-6,95 (2H, м), 7,16-7,27 (5H, м), 7,28-7,42 (1H, м), 11,73 (1H, c).

[Пример 84] 3-(3-(3-Пиридин-2-ил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (3-(пиридин-2-ил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (100 мг), описанного в примере 84-1-3 получения, и тетрагидрофурана (2 мл) при комнатной температуре добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (10 мг, 0,20 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (71 мкл, 0,51 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Затем полученный неочищенный продукт очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (7,2 мг, 15%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 329,20(MH+)

Исходное вещество, (3-(пиридин-2-ил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 84-1-1 получения] 3-пиридин-2-ил-бензальдегида

К смеси 3-бромбензальдегида (930 мг, 5,0 мМ) и толуола (10 мл) добавляли три-н-бутил(2-пиридил)олова (2,1 г, 5,6 мМ) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (350 мг, 0,50 мМ); реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли насыщенный водный раствор фторида калия (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и затем фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли от фильтрата и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 58%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,28-7,32 (1H, м), 7,65 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,80-7,82 (2H, м), 7,93-7,95 (1H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 8,50-8,51 (1H, м), 8,72-8,74 (1H, м), 10,12 (1H, c).

[Пример 84-1-2 получения] 2-(3-(2-нитроэтил)-фенил)-пиридина

К смеси 3-пиридин-2-ил-бензальдегида (290 мг, 1,6 мМ), описанного в примере 84-1-1 получения, и уксусной кислоты (5 мл) добавляли нитрометан (0,65 мл, 12 мМ) и ацетат аммония (370 мг, 4,8 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли смесь диметилсульфоксида (6 мл) и уксусной кислоты (0,4 мл) и при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (97 мг, 2,6 мМ), охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 71%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,41 (2H, т, J=7,5 Гц), 4,67 (2H, т, J=7,5 Гц), 7,24-7,27 (2H, м), 7,44 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,70-7,79 (2H, м), 7,85 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,90 (1H, c), 8,68-8,70 (1H, м).

[Пример 84-1-3 получения] (3-(пиридин-2-ил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 2-(3-(2-нитроэтил)-фенил)-пиридина (260 мг, 1,1 мМ), описанного в примере 84-1-2 получения, и метанола (4 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (86 мг, 2,3 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли смесь метиленхлорида (6 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и к реакционному раствору при -78°C добавляли хлорид титана (IV) (400 мкл, 3,6 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и при той же температуре добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, затем воду и этилацетат. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и органический слой отделяли от фильтрата. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 85] 3-(3-Бифенил-3-илметил-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси бифенил-3-ил-ацетогидроксимоилхлорида (120 мг), описанного в примере 85-1-3 получения, и тетрагидрофурана (6 мл) при комнатной температуре добавляли 3-этинилпиридин-2-иламин (28 мг, 0,24 мМ), описанный в примере 1-2-3 получения, и триэтиламин (200 мкл, 1,4 мМ) и перемешивали в течение 2,5 часов при 55°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 34%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,13 (2H, c), 5,41 (2H, уш.с), 6,28 (1H, c), 6,70 (1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 7,27 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,33-7,37 (1H, м), 7,40-7,46 (3H, м), 7,50 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,56-7,59 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,13 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц).

Исходное вещество, бифенил-3-ил-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 85-1-1 получения] 3-фенил-бензальдегида

К смеси 3-бромбифенила (0,50 мл, 3,0 мМ) и тетрагидрофурана (8 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (2,6 мл, 1,5 M раствор н-гексана, 3,9 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору при той же температуре добавляли N,N-диметилформамид (0,35 мл, 4,5 мМ) и температуру постепенно повышали до 0°C. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (430 мг, 79%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,38-7,42 (1H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,60-7,64 (3H, м), 7,86 (2H, дд, J=1,7, 7,9 Гц), 8,11 (1H, т, J=1,8 Гц), 10,09 (1H, c).

[Пример 85-1-2 получения] 3-(2-нитроэтил)-бифенила

К смеси 3-фенил-бензальдегида (430 мг, 2,4 мМ), описанного в примере 85-1-1 получения, и уксусной кислоты (7 мл) добавляли нитрометан (0,95 мл, 18 мМ) и ацетат аммония (540 мг, 7,1 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при той же температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли смесь диметилсульфоксида (9,3 мл) и уксусной кислоты (0,62 мл) и в охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (140 мг, 3,8 мМ). Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (380 мг, 71%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,39 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,64-4,68 (2H, м), 7,18-7,20 (1H, м), 7,34-7,52 (6H, м), 7,55-7,57 (2H, м).

[Пример 85-1-3 получения] бифенил-3-ил-ацетогидроксимоилхлорида

К смеси 3-(2-нитроэтил)-бифенила (380 мг, 1,7 мМ), описанного в примере 85-1-2 получения, и метанола (6 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (130 мг, 3,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. В полученный остаток при комнатной температуре добавляли смесь метиленхлорида (7 мл) и тетрагидрофурана (3,5 мл) и к реакционному раствору при -78°C добавляли хлорид титана (IV) (410 мкл, 3,7 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, при той же температуре добавляли воду и затем при комнатной температуре добавляли этилацетат для проведения экстракции смеси. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и органический слой сушили над сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (420 мг) в виде неочищенного продукта. Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 86] 3-(3-(4-Феноксиметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (4-феноксиметилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,545 мМ), описанного в примере 86-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (41 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (104 мкл, 0,747 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 - 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 20%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,07 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,39 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c), 6,70-6,73 (1H, м), 6,95-6,98 (3H, м), 7,29-7,32 (4H, м), 7,41-7,43 (2H, м), 7,69-7,72 (1H, м), 8,13-8,15 (1H, м).

Исходное вещество, (4-феноксиметилфенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 86-1-1 получения] 1-бром-4-феноксиметил-бензола

К раствору 4-бромбензилбромида (5 г, 20 мМ) и фенола (2,26 г, 24 мМ) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли карбонат калия (8,29 г, 60 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH-силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,69 г, 89%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,02 (2H, c), 6,94-6,99 (3H, м), 7,27-7,33 (4H, м), 7,49-7,52 (2H, м).

[Пример 86-1-2 получения] 4-феноксиметилбензальдегида

К раствору 1-бром-4-феноксиметилбензола (4,69 г, 17,8 мМ), описанного в примере 86-1-1 получения, в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (16,8 мл, 1,59 M раствор гексана, 26,7 мМ). После перемешивания при -78°C в течение 40 минут в эту смесь добавляли N-формилморфолин (2,25 г, 19,6 мМ) и затем перемешивали при той же температуре еще в течение 30 минут. Эту смесь разделяли на диэтиловый эфир и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г). В последующей реакции это соединение использовали без очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,16 (2H, c), 6,96-6,99 (3H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,60-7,62 (2H, м), 7,90-7,92 (2H, м), 10,0 (1H, c).

[Пример 86-1-3 получения] 1-((E)-2-нитровинил)-4-феноксиметилбензола

Смесь 4-феноксиметилбензальдегида (3,8 г, 17,8 мМ), описанного в примере 86-1-2 получения, нитрометана (4,79 мл, 89 мМ), ацетата аммония (2,74 г, 35,6 мМ) и уксусной кислоты (38 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,13 (2H, c), 6,96-7,01 (4H, м), 7,29-7,33 (2H, м), 7,52-7,62 (4H, м), 8,00-8,03 (1H, м).

[Пример 86-1-4 получения] 1-(2-нитроэтил)-4-феноксиметил-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 1-((E)-2-нитровинил)-4-феноксиметилбензола (4,1 г, 16,2 мМ), описанного в примере 86-1-3 получения, в уксусной кислоте (4,1 мл) и диметилсульфоксиде (70 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (981 мг, 25,9 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г, 51%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,21-3,24 (2H, м), 4,83-4,87 (2H, м), 5,06 (2H, c), 6,91-6,95 (1H, м), 6,98-7,01 (2H, м), 7,27-7,31 (4H, м), 7,38-7,40 (2H, м).

[Пример 86-1-5 получения] (4-феноксиметилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(2-нитроэтил)-4-феноксиметилбензола (1 г, 3,89 мМ), описанного в примере 86-1-4 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (295 мг, 7,78 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Смесь охлаждали до -78°C и к суспензии по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (940 мкл, 8,56 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1 г). Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 87] 3-(3-(3-Фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 2-(2-фтор-4-(2-нитроэтил)-фенокси)пиридина (500 мг, 1,81 мМ), описанного в примере 87-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (137 мг, 3,61 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (7,00 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (656 мкл, 5,97 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли гидрокарбонат натрия и этилацетат, затем раствор фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата экстрагировали этилацетатом, и этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (300 мг). К раствору этого неочищенного продукта (150 мг) и 3-этинилпиридин-2-иламина (30,0 мг, 0,254 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (106 мкл, 0,762 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1), смесь дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя мобильную фазу ацетонитрил-вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (6,9 мг, 4,49%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 377,15(MH+)

Исходное вещество, 2-(2-фтор-4-(2-нитроэтил)-фенокси) пиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 87-1-1 получения] 3-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида

К раствору 2-(гидроксиметил)-пиридина (3,00 г, 27,5 мМ) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,00 г, 25,0 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при 0°C добавляли 3,4-дифторбензальдегид (4,69 г, 33,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,90 г, 45,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,36 (2H, c), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,26-7,29 (1H, м), 7,55-7,67 (3H, м), 7,74-7,78 (1H, м), 8,61-8,63 (1H, м), 9,86-9,87 (1H, м).

[Пример 87-1-2 получения] 2-(2-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина

К раствору 3-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида (2,80 г, 12,1 мМ), описанного в примере 87-1-1 получения, в уксусной кислоте (25,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (3,69 г, 60,5 мМ) и ацетат аммония (1,87 г, 24,2 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,00 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,35 (2H, c), 7,34-7,40 (2H, c), 7,54-6,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,85-7,92 (2H, м), 8,09 (1H, д, J=13,4 Гц), 8,19 (1H, д, J=13,4 Гц), 8,60 (1H, д, J=4,0 Гц).

[Пример 87-1-3 получения] 2-(2-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил) пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(2-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина (3,00 г, 10,9 мМ), описанного в примере 87-1-2 получения, и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (30,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (660 мг, 17,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали, используя систему тетрагидрофуран-этилацетат-гептан, и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, 49,8%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,18 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,50 (2H, c), 7,06-7,08 (2H, м), 7,28-7,31 (1H, м), 7,65-7,69 (1H, м), 7,88 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,23-8,27 (1H, м), 8,76 (1H, J=5,6 Гц).

[Пример 88] 3-(3-(4-(Тиазол-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (50,0 мг, 0,19 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и 5 Н водный раствор гидроксида натрия (37,3 мкл, 0,19 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковому воздействию в течение 1 минуты. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества белого цвета. Раствор 2-хлорметилтриазола (29,8 мг, 0,22 мМ), описанного в примере 88-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли к суспензии этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (2 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (53,0 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,42 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,68-6,71 (1H, м), 6,79 (1H, c), 7,03 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,27 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,77 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,83 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, 2-хлорметилтриазол, синтезировали следующим образом.

[Пример 88-1-1 получения] триазол-2-ил-метанола

К смеси 2-формилтиазола (300 мг, 2,65 мМ) и метанола (30 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (201,0 мг, 5,30 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В эту реакционную смесь добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (диэтиловый эфир) с получением указанного в заголовке соединения (251,2 мг, 82%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,04 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,63-7,65 (1H, м), 7,73-7,75 (1H, м).

[Пример 88-1-2 получения] 2-хлорметилтриазола

К смеси триазол-2-ил-метанола (251 мг, 2,18 мМ), описанного в примере 88-1-1 получения, и дихлорметана (10 мл) при комнатной температуре добавляли тионилхлорид (191 мкл, 2,62 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220,5 мг, 76%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,11 (2H, c), 7,81-7,83 (2H, м).

[Пример 89] 3-(3-(6-(3, 4-Дифторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Указанное в заголовке соединение (23 мг, 17%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3, с использованием 3-этинилпиридин-2-иламина (40 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (6-(3,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (210 мг, 0,68 мМ), описанного в примере 89-1-1 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,01 (2H, c), 5,32 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,70 (1H, ддд, J=2,0, 4,8, 8,0 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,34 (1H, м), 7,39-7,48 (1H, м), 7,49-7,56 (1H, м), 7,68-7,73 (1H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 8,08-8,12 (1H, м), 8,17 (1H, c).

Исходное вещество, (6-(3, 4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 89-1-1 получения] (6-(3,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

Указанное в заголовке соединение (810 мг) получали согласно способам, аналогичным способам примеров получения с 12-1-1 по 12-1-5, с использованием 3,4-дифторбензилового спирта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,80 (2H, c), 5,32 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,29-7,34 (1H, м), 7,40-7,49 (1H, м), 7,50-7,57 (1H, м), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,08 (1H, c), 11,76 (1H, c).

[Пример 90] 3-(3-(6-(2,4-Дифторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Указанное в заголовке соединение (45 мг, 34%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 3, с использованием 3-этинилпиридин-2-иламина (40 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (6-(2,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (210 мг, 0,68 мМ), описанного в примере 90-1-1 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,01 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,70 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,84 (1H, c), 6,85 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,08-7,14 (1H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,57-7,64 (1H, м), 7,69 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,09 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (6-(2,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 90-1-1 получения] (6-(2,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

Указанное в заголовке соединение (600 мг) получали согласно способам, аналогичным способам примеров получения 12-1-1 - 12-1-5 получения с использованием 2,4-дифторбензилового спирта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,80 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,08-7,14 (1H, м), 7,26-7,33 (1H, м), 7,58 (2H, м), 8,09 (1H, c), 11,75 (1H, c).

[Пример 91] 3-(3-(5-(4-Фторфенокси)-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (250 мг, 0,875 мМ), описанного в примере 91-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50,0 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (177 мкл, 1,27 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:2 затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,2 мг, 7,21%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,17 (2H, c), 6,28 (2H, уш.с), 6,53 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,69-6,73 (1H, м), 6,78 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,88 (1H, c), 7,13-7,17 (2H, м), 7,20-7,25 (2H, м), 7,88-7,91 (1H, м), 8,09-8,11 (1H, м).

Исходное вещество, (5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 91-1-1 получения] 5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-карбонитрил

К раствору 5-нитро-2-тиофен карбонитрила (5,00 г, 32,4 мМ) в диметилсульфоксиде (100 мл) в атмосфере азота добавляли 4-фторфенол (5,45 г, 48,6 мМ) и карбонат калия (11,2 г, 81,0 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:10 затем 1:5) с получением указанного в заголовке соединения (6,10 г, 85,9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,40 (1H, д, J=4,4 Гц), 7,07-7,16 (4H, м), 7,36 (1H, д, J=4,4 Гц).

[Пример 91-1-2 получения] 5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-карбальдегида

К раствору 5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-карбонитрила (6,10 г, 27,8 мМ), описанного в примере 91-1-1 получения, в тетрагидрофуране (150 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (0,97 M раствор н-гексана, 43,0 мл, 41,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, 55,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,48-6,49 (1H, м), 7,08-7,12 (2H, м), 7,16-7,19 (2H, м), 7,52-7,54 (1H, м), 9,71 (1H, c).

[Пример 91-1-3 получения] 2-(4-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-тиофен

К раствору 5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-карбальдегида (2,60 г, 11,7 мМ), описанного в примере 91-1-2 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (3,57 г, 58,5 мМ) и ацетат аммония (1,80 г, 23,4 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (3,00 г). В охлаждаемый соответствующим образом раствор этого неочищенного продукта (3,00 г) и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (30,0 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (684 г, 18,1 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,38 г, 45,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,34 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,82 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,50 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,69-6,71 (1H, м), 7,12-7,16 (2H, м), 7,21-7,26 (2H, м).

[Пример 91-1-4 получения] (5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-фторфенокси)-5-(2-нитроэтил)-тиофен (500 мг, 1,87 мМ), описанного в примере 91-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (142 мг, 3,74 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении, и в остаток добавляли безводный дихлорметан (10,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (514 мкл, 4,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран, и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Растворитель выпаривали из фильтрата при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93,6%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 6,52 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,76 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,14-7,26 (4H, м), 11,82 (1H, c).

[Пример 92] 3-(3-(5-(4-Метилбензил)-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (5-(4-метилбензил)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (250 мг, 0,894 мМ), описанного в примере 92-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (50,0 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (177 мкл, 1,27 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (27,7 мг, 18,1%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,26 (3H, c), 4,02 (2H, c), 4,15 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,68-6,72 (2H, м), 6,80-6,81 (1H, м), 6,84 (1H, c), 7,08-7,14 (4H, м), 7,88 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, (5-(4-метилбензил)-5-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 92-1-1 получения] (5-бромтиофен-2-ил)-п-толил-метанола

К раствору 2,5-дибромтиофена (5,00 г, 19,6 мМ) в безводном тетрагидрофуране (70,0 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,55 M раствор н-гексана, 7,69 мл, 19,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 20 минут. Затем по каплям добавляли п-толилальдегид (2,35 г, 19,6 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5 → 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,30 г, 77,5%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,34 (3H, c), 2,62 (1H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,56-6,57 (1H, м), 6,84 (1H, д, J=4,0 Гц), 7,15-7,17 (2H, м), 7,25-7,27 (2H, м).

[Пример 92-1-2 получения] 5-(4-метилбензил)-тиофен-2-карбальдегида

К раствору йодида натрия (11,4 г, 76,0 мМ) в ацетонитриле (50,0 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли хлортриметилсилан (9,65 мл, 76,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до -30°C, и по каплям добавляли раствор (5-бромтиофен-2-ил)-п-толил-метанола (4,30 г, 15,2 мМ), описанного в примере 92-1-1 получения, в ацетонитриле (10,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:10) для получения смеси (4,30 г). К раствору этой смеси (2,30 г) в тетрагидрофуране (40,0 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли н-бутиллитий (1,57 M раствор н-гексана, 6,03 мл, 9,47 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Затем по каплям при -78°C добавляли N,N-диметилформамид (864 мкл, 11,2 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 5 минут. Реакционный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 56,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,33 (3H, c), 4,14 (2H, c), 6,89 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13 (4H, c), 7,59 (1H, д, J=3,6 Гц), 9,79(1H, c).

[Пример 92-1-3 получения] 2-(4-Метилбензил)-5-((E)-2-нитровинил)-тиофена

К раствору 5-(4-метилбензил)-тиофен-2-карбальдегида (1,05 г, 4,85 мМ), описанного в примере 91-1-2 получения, в уксусной кислоте (10,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (1,48 г, 24,3 мМ) и ацетат аммония (748 мг, 9,70 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,27 (3H, c), 4,16 (2H, c), 7,04 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,14-7,18 (4H, м), 7,66 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,83 (1H, д, J=13,2 Гц), 8,27 (1H, д, J=13,2 Гц).

[Пример 92-1-4 получения] 2-(4-метилбензил)-5-(2-нитроэтил)-тиофена

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(4-метилбензил)-5-((E)-2-нитровинил)-тиофена (1,20 г, 4,63 мМ), описанного в примере 92-1-3 получения, и уксусной кислоты (1,20 мл) в диметилсульфоксиде (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (280 мг, 7,41 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем по каплям при комнатной температуре добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали, используя систему тетрагидрофуран-этилацетат-гептан, и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (525 мг, 43,4%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,26 (3H, c), 3,33 (2H, т, J=6,4 Гц), 4,01 (2H, c), 4,78 (2H, т, J=6,4 Гц), 6,68-6,69 (1H, м), 6,72-6,73 (1H, м), 7,11 (4H, c).

[Пример 92-1-5 получения] (5-(4-метилбензил)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-метилбензил)-5-(2-нитроэтил)-тиофена (525 мг, 2,01 мМ), описанного в примере 92-1-4 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (153 мг, 4,02 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционному раствору на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (582 мкл, 5,30 мМ) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (520 мг, 92,5%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,26 (3H, c), 3,93 (2H, c), 4,02 (2H, c), 6,71 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,78 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,09-7,15 (4H, м), 11,76 (1H, c).

[Пример 93] 3-(3-(4-(2-Пиридин-2-ил-этил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (39 мг, 0,33 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли (4-(2-пиридин-2-ил-этил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида гидрохлорид (310 мг, 1,0 мМ), описанный в примере 93-1-8 получения, затем по каплям добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь при комнатной температуре разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:7 затем 4:6) и полученный неочищенный продукт дополнительно очищали тонкослойной хроматографией (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,00-3,16 (4H, м), 4,02 (2H, c), 5,42 (2H, уш.с), 6,25 (1H, c), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,10-7,25 (6H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,13 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,56(1H, м).

Исходное вещество, (4-(2-пиридин-2-ил-этил)фенил)-ацетогидроксимоилхлорида гидрохлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 93-1-1 получения] диэтил-4-метоксикарбонил бензилфосфоната

Смешивали метил-4-(бромметил)бензоат (50 г, 218 мМ) и триэтилфосфит (43,5 г, 262 мМ), перемешивая при 100°C в течение 30 минут, и затем перемешивали при 120°C еще в течение 30 минут. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении (165-175ºС, 1 мм рт.ст.) с получением указанного в заголовке соединения (58,6 г, 94%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,24 (6H, т, J=7,2 Гц), 3,20 (2H, д, J=22 Гц), 3,91 (3H, c), 3,98-4,18 (4H, м), 7,38 (2H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,99 (2H, J=8,4 Гц).

[Пример 93-1-2 получения] метил-4-(2-пиридин-2-ил-этиленил) бензоата

Гидрид натрия (0,97 г, 24,2 мМ, 60% в масле) суспендировали в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в атмосфере азота и при комнатной температуре добавляли диэтил-4-метоксикарбонил бензилфосфонат (6,96 г, 24,2 мМ), описанный в примере 93-1-1 получения, и добавляли метанол (0,5 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре добавляли 2-пиридинкарбоксиальдегид (2 г, 18,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь на ледяной бане (0°C) разделяли на воду и этилацетат. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:9) с получением указанного в заголовке соединения (3,71 г, 83%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,93 (3H, c), 7,19 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,27 (1H, д, J=16 Гц), 7,41 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,63 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, д, J=16 Гц), 7,69 (1H, т, J=8,0 Гц), 8,05 (2H, д, J=8,8 Гц), 8,63 (1H, д, J=4,8 Гц).

[Пример 93-1-3 получения] метил-4-(2-пиридин-2-ил-этил)бензоата

К раствору метил-4-(2-пиридин-2-ил-этиленил)бензоата (3,71 г, 15,5 мМ), описанного в примере 93-1-2 получения, в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 10% палладий-на-угле (50% гидрат, 1 г) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,71 г, 99%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,11 (4H, м), 3,90 (3H, c), 7,04 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,56 (1H, д, J=6,0 Гц).

[Пример 93-1-4 получения] 4-(2-пиридин-2-ил-этил)бензилового спирта

К раствору метил-4-(2-пиридин-2-ил-этил)бензоата (3,71 г, 15,4 мМ), описанного в примере 93-1-3 получения, в безводном тетрагидрофуране (50 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) в атмосфере азота добавляли гидрат диизобутилалюминия (0,97 M раствор в толуоле, 39,7 мл, 38,5 мМ). После перемешивания в течение 30 минут к реакционной смеси добавляли 15% водный раствор тартрата калия (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли этил ацетат (100 мл) и разделяли органический слой и водный слой. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и с получением указанного в заголовке соединения (3,16 г, 96%) выпаривали растворитель при пониженном давлении.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,79 (1H, уш.с), 3,07 (4H, м), 4,66 (2H, c), 7,07 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,56 (1H, д, J=6,0 Гц).

[Пример 93-1-5 получения] 4-(2-пиридин-2-ил-этил)бензальдегида

К раствору 4-(2-пиридин-2-илэтил)бензилового спирта (3,16 г, 14,8 мМ), описанного в примере 93-1-4 получения, в этилацетате (100 мл) добавляли активированный диоксид марганца (45 г, 518 мМ) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,57 г, 82%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,10-3,20 (4H, м), 7,07 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,79 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,56 (1H, д, J=6,0 Гц), 9,97 (1H, c).

[Пример 93-1-6 получения] 4-(2-пиридин-2-ил-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола

К раствору 4-(2-пиридин-2-ил-этил)бензальдегида (2,57 г, 12,2 мМ), описанного в примере 93-1-5 получения, в уксусной кислоте (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (7,45 г, 122 мМ) и ацетат аммония (1,88 г, 24,4 мМ) и перемешивали при 120°C в течение 3 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,83 г, 91%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,10-3,20 (4H, м), 7,07 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,45 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,56 (1H, д, J=13,6 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,98 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,56 (1H, д, J=6,0 Гц).

[Пример 93-1-7 получения] 4-(2-пиридин-2-ил-этил)-(2-нитроэтил)-бензола

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 4-(2-пиридин-2-ил-этил)-((E)-2-нитровинил)-бензола (2,83 г, 11,1 мМ), описанного в примере 93-1-6 получения, и уксусной кислоты (3 мл) в смеси тетрагидрофуран-диметилсульфоксид (1:1) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (630 мг, 16,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. В охлаждаемый соответствующим образом реакционный раствор при комнатной температуре по каплям добавляли воду. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гетпан=1:9 затем 2:8) с получением указанного в заголовке соединения (2,11 г, 74%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,07 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,29 (2H, т, J=7,2 Гц), 3,47 (2H, т, J=7,6 Гц), 4,60 (2H, т, J=7,2 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,30 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,78 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,78 (1H, д, J=7,6 Гц).

[Пример 93-1-8 получения] (4-(2-пиридин-2-ил-этил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид гидрохлорида

К раствору 4-(2-пиридин-2-ил-этил)-(2-нитроэтил)-бензола (1 г, 3,9 мМ), описанного в примере 93-1-7 получения, в метаноле (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (296 мг, 7,8 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли безводный метиленхлорид (20 мл) и безводный тетрагидрофуран (10 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (1 M раствор дихлорметана, 12,5 мл, 12,5 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 30 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и затем нейтрализовывали добавлением 10% водного раствора гидрокарбоната натрия. Реакционную жидкость, содержащую осадок, фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Органический слой отделяли от фильтрата. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и отфильтровывали безводный сульфат магния. В фильтрат добавляли раствор 4Н хлороводородной кислоты-этилацетата (4 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (324 мг, 100%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,08 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,32 (2H, т, J=7,6 Гц), 3,78 (2H, c), 7,12-7,26 (4H, м), 7,80-7,94 (2H, м), 8,43 (1H, м), 8,80 (1H, м).

[Пример 94] 3-(3-(3-Фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (170 мг, 0,554 мМ), описанного в примере 94-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг, 13,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 5,23 (2H, c), 6,27 (2H, уш.с), 6,70 (1H, дд, J=0,8, 8,0 Гц), 6,82 (1H, c), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,18-7,26 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=0,8, 8,4 Гц), 7,76-7,81 (1H, м), 7,86-7,88 (1H, м), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,58-8,59 (1H, м).

Исходное вещество, (3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 94-1-1 получения] 3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензальдегида

К раствору (5-фторпиридин-2-ил)-метанола (760 мг, 5,98 мМ), описанного в примере 41-1-1 получения, в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (239 мг, 5,98 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем при комнатной температуре добавляли 3,4-дифторбензальдегид (935 мг, 6,58 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (629 мг, 42,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,33 (2H, c), 7,15 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,45-7,50 (1H, м), 7,57-7,66(3H, м), 8,47 (1H, д, J=3,2 Гц), 9,87 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 94-1-2 получения] 5-фтор-2-(2-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина

К раствору 3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензальдегида (629 мг, 2,52 мМ), описанного в примере 94-1-1 получения, в уксусной кислоте (8,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (769 мг, 12,6 мМ) и ацетат аммония (388 мг, 5,04 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (736 мг). В охлаждаемый соответствующим образом раствор этого неочищенного продукта (736 мг) и уксусной кислоты (700 мкл) в диметилсульфоксиде (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (153 мг, 4,03 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (341 мг, 46,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,16 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,83 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,22 (2H, c), 7,01-7,03 (1H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,59-7,63 (1H, м), 7,77-7,82 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример получения] 94-1-3] (3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-фтор-2-(2-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (341 мг, 1,16 мМ), описанного в примере 94-1-2 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (88,1 мг, 2,32 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (408 мкл, 3,71 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 93,7%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,77 (2H, c), 5,24 (2H, c), 7,01-7,02 (1H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,60-7,63 (1H, м), 7,77-7,82 (1H, м), 8,59 (1H, д, J=2,8 Гц), 11,74 (1H, c).

[Пример 95] 3-(3-(2-Фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (400 мг, 1,45 мМ), описанного в примере 95-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (110 мг, 2,90 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (510 мкл, 4,64 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (360 мг). К раствору этого неочищенного продукта (180 мг) и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (25,2 мг, 19,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 5,18 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,68-6,71 (1H, м), 6,77 (1H, c), 6,86 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,29-7,37 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,82-7,88 (2H, м), 8,08-8,09 (1H, м), 8,57-8,59 (1H, м).

Исходное вещество, 2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 95-1-1 получения] 2-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида

К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,60 г, 11,4 мМ) в N,N-диметилформамиде (10,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (547 мг, 13,7 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре добавляли 2-пиколилхлорид (2,80 г, 17,1 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 1 часа. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, 40,6%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,27 (2H, c), 6,74-6,77 (1H, м), 6,87-6,90 (1H, м), 7,26-7,29 (1H, м), 7,47-7,49 (1H, м), 7,73-7,85 (2H, м), 8,62-8,64 (1H, м), 10,21 (1H, c).

[Пример 95-1-2 получения] 2-(3-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)пиридина

К раствору 2-фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида (1,07 г, 4,63 мМ), описанного в примере 95-1-1 получения, в уксусной кислоте (15,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (1,41 г, 23,2 мМ) и ацетат аммония (714 мг, 9,26 мМ) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,30 (2H, c), 7,02-7,05 (1H, м), 7,14-7,18 (1H, м), 7,36-7,39 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,85-7,89 (1H, м), 7,93 (1H, т, J=8,8 Гц), 8,06 (2H, c), 8,59-8,61 (1H, м).

[Пример 95-1-3 получения] 2-(3-Фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(3-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)пиридина (1,20 г), описанного в примере 95-1-2 получения, и уксусной кислоты (1,00 мл) в диметилсульфоксиде (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (249 мг, 6,57 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем кристаллизовали с использованием системы этилацетат-гептан и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (614 мг, 50,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,21 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,79 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,46 (2H, c), 6,82 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,92 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,32 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,66 (1H, т, J=6,4 Гц), 7,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,21-8,25 (1H, м), 8,76 (1H, д, J=5,6 Гц).

[Пример 96] 3-(3-(2-Фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (170 мг, 0,554 мМ), описанного в примере 96-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (32,0 мг, 23,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,99 (2H, c), 5,18 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,68-6,71 (1H, м), 6,77 (1H, c), 6,86 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,31 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=4,8, 8,8 Гц), 7,78 (1H, ддд, J=2,8, 8,4, 17,2 Гц), 7,87 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,59(1H, д, J=2,8 Гц).

Исходное вещество, (2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 96-1-1 получения] 2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензальдегида

К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (1,48 г, 10,2 мМ) в N,N-диметилформамиде (20,0 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (411 мг, 10,3 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем при комнатной температуре добавляли 2-хлорметил-5-фторпиридин (1,20 г, 8,56 мМ), описанный в примере 41-1-2 получения, и перемешивали при 80°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:5 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (901 мг, 42,2%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,24 (2H, c), 6,73-6,77 (1H, м), 6,87-6,89 (1H, м), 7,46-7,51 (2H, м), 7,84 (1H, т, J=8,4 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,8 Гц), 10,22 (1H, c).

[Пример 96-1-2 получения] 5-фтор-2-(3-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина

К раствору 2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензальдегида (901 мг, 3,62 мМ), описанного в примере 96-1-1 получения, в уксусной кислоте (20,0 мл) в атмосфере азота добавляли нитрометан (1,10 г, 18,1 мМ) и ацетат аммония (558 мг, 7,24 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,30 (2H, c), 7,04 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,4, 7,2 Гц), 7,63-7,66 (1H, м), 7,78-7,83 (1H, м), 7,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,06 (2H, c), 8,61 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 96-1-3 получения] 5-фтор-2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 5-фтор-2-(3-фтор-4-((E)-2-нитровинил)-феноксиметил)-пиридина (1,00 г, 3,42 мМ), описанного в получения примере 96-1-2, и уксусной кислоты (1,00 мл) в смеси диметилсульфоксид (20,0 мл)-тетрагидрофуран (5,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (207 мг, 5,47 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали с использованием системы этилацетат:гептан и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (346 мг, 34,4%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,20 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,79 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,17 (2H, c), 6,84 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,94 (1H, дд, J=2,4, 12,0 Гц), 7,27 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=4,4, 8,8 Гц), 8,78 (1H, ддд, J=2,8, 8,8, 17,6 Гц), 8,58-8,59 (1H, м).

[Пример 96-1-4 получения] (2-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-фтор-2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (346 мг, 1,18 мМ), описанного в примере 96-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (89,6 мг, 2,36 мМ) и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (584 мкл, 5,30 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 81,3%) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,79 (2H, c), 5,19 (2H, c), 6,87 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=2,8, 12,0 Гц), 7,26 (1H, т, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=4,4, 8,8 Гц), 7,78 (1H, ддд, J=3,2, 8,8, 13,6 Гц), 8,59 (1H, дд, J=0,4, 2,8 Гц), 11,72 (1H, c).

[Пример 97] 3-(3-(6-Фенилсульфанилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (149 мг, 0,54 мМ), описанного в примере 97-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2-иламина (15 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (80 мкл, 0,57 мМ) и перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 4 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) и затем дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 23%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,99 (2H, c), 5,39 (2H, c), 6,24 (1H, c), 7,72 (1H, дд, J=4,8, 7,7 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,40-7,43 (3H, м), 7,58-7,60 (2H, м), 7,70 (1H, дд, J=1,8, 7,7 Гц), 8,15 (1H, дд, J=1,8, 4,8 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 97-1-1 получения] 5-бром-2-фенилсульфанилпиридина

К раствору тиофенола (1,02 г, 9,28 мМ) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (446 мг, 9,28 мМ, 50% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем к реакционному раствору добавляли 2,5-дибромпиридин (2,00г, 8,44 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 35 минут и затем при 55°C в течение 45 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат:=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (в количестве 2,24 г).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,78 (1H, дд, J=0,73, 8,4 Гц), 7,42-7,45 (3H, м), 7,56-7,60 (3H, м), 8,47 (1H, дд, J=0,73, 2,6 Гц).

[Пример 97-1-2 получения] 6-фенилсульфанилпиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-бром-2-фенилсульфанилпиридина (2,24 г, 8,42 мМ), описанного в примере 97-1-1 получения, в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли n-бутиллитий (6,35 мл, 1,6 M раствор гексана, 10,1 мМ) и перемешивали при -78° в течение 45 минут. Затем в эту реакционную смесь добавляли N,N-диметилформамид (848 мкл, 10,9 мМ) и перемешивали в течение 35 минут, постепенно повышая температуру до комнатной температуры. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (583 мг, 32%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 6,94 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,48-7,52 (3H, м), 7,62-7,65 (2H, м), 7,89 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,82 (1H, дд, J=0,73, 2,2 Гц), 9,98 (1H, c).

[Пример 97-1-3 получения] 5-(2-Нитроэтил)-2-фенилсульфанилпиридина

К раствору 6-фенилсульфанилпиридин-3-карбальдегида (583 мг, 2,71 мМ), описанного в примере 97-1-2 получения, в уксусной кислоте (10 мл) добавляли нитрометан (734 мкл, 13,6 мМ) и ацетат аммония (418 мг, 5,42 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 4 часов 35 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору остатка в диметилсульфоксиде (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли боргидрид натрия (205 мг, 5,42 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 55 минут. В охлаждаемую соответствующим образом реакционную смесь при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 30%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,27 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,60 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,50-7,58 (3H, м), 7,62-7,64 (2H, м), 8,57 (1H, c).

[Пример 97-1-4 получения] (6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-(2-нитроэтил)-2-фенилсульфанилпиридина (212 мг, 0,814 мМ), описанного в примере 97-1-3 получения, в метаноле (5 мл) добавляли метоксид лития (62 мг, 1,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали в тетрагидрофуране (3 мл) и метиленхлориде (3 мл). В эту суспензию при -78°C в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (IV) (197 мкл, 1,8 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 час 30 минут. Затем смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут, после чего к реакционной смеси при 0°C добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (в количестве 249 мг). Это соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 98] 3-(3-(4-(3-Метоксибензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и 5N раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 3-метоксибензилхлорид (21,0 мг, 0,13 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (35,1 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,75 (3H, c), 3,95 (2H, c), 5,05 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,67-6,71 (1H, м), 6,78 (1H, c), 6,86-6,90 (1H, м), 6,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97-7,00 (2H, м), 7,24 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,85-7,88 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м).

[Пример 99] 3-(3-(4-(6-Метоксипиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н раствор гидроксида натрия (22,4 мкл, 0,11 мМ) добавляли к 4-(5-(2-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (30 мг, 0,11 мМ), описанному в примере 5-1-1 получения, и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 2-хлорметил-6-метоксипиридина (21,2 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 99-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан: тилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (36,7 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,85 (3H, c), 3,96 (2H, c), 5,07 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 6,75 (1H, д, 8,0 Гц), 6,79 (1H, c), 6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,07 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,69-7,74 (1H, м), 7,85-7,88 (1H, м), 8,08 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Исходное вещество, 2-хлорметил-6-метоксипиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 99-1-1 получения] (6-метоксипиридин-2-ил)-метанола

К смеси 2-бром-6-метоксипиридина (500 мг, 2,66 мМ) и толуола (20 мл) при -78°C по каплям добавляли n-бутиллитий (1,84 мл, 1,6 M раствор гексана, 2,93 мМ) и перемешивали в течение 30 минут. В эту смесь при той же температуре по каплям добавляли N, N-диметилформамид (412 мкл, 5,32 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли воду и тетрагидрофуран и интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. В этот фильтрат при 0°C добавляли боргидрид натрия (201 мг, 5,31 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и затем сушили. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гексан:диэтиловый эфир=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (104,8 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,81 (3H, c), 4,47 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,34 (1H, т, J=5,6, 6,0 Гц), 6,65 (1H, дд, J=0,8, 8,4 Гц), 7,03-7,05 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=7,2, 8,0 Гц).

[Пример 99-1-2 получения] 2-хлорметил-6-метоксипиридина

К смеси дихлорметана (5 мл) и (6-метоксипиридин-2-ил)-метанола (105 мг, 0,75 мМ), описанного в примере 99-1-1 получения, добавляли тионилхлорид (82,4 мкл, 1,13 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В эту реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (105,8 мг, 89%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,85 (3H, c), 4,69 (2H, c), 7,79 (1H, дд, J=0,4, 8,4 Гц), 7,12 (1H, дд, J=0,4, 7,2 Гц), 7,73 (1H, дд, J=7,2, 8,4 Гц).

[Пример 100] 3-(3-(6-(Пиридин-3-илокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридина (157,0 мг, 0,64 мМ), описанного в примере 100-1-2 получения, и метанола (6 мл) добавляли метоксид лития (48,7 мг, 1,28 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К раствору этого твердого вещества в смеси дихлорметана (4 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (155,0 мкл, 1,41 мМ) и перемешивали при 0°C еще в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного таким образом остатка (30,7 мг) и 3-этинилпиридин-2-иламина (13,7 мг, 0,12 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, тетрагидрофурана (1 мл) и диметилсульфоксида (1 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (32,4 мкл, 0,23 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в нее добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем дополнительно очищали препаративной тонкослойной хроматографией (NH силикагель, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,41 мг, 4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 5,39 (2H, уш.с), 6,28 (1H, c), 6,73 (1H, ддд, J=0,8, 4,8, 7,6 Гц), 6,98 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,35 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,51-7,54 (1H, м), 7,67 (1H, ддд, J=0,2, 2,4, 8,4 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,15-8,17 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=4,4 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 100-1-1 получения] 6-(пиридин-3-илокси)-пиридин-3-карбальдегида

К суспензии гидрида натрия (407 мг, 8,48 мМ, 50% в масле) и N,N-диметилформамида (45 мл) добавляли раствор 3-гидроксипиридина (806 мг, 8,48 мМ) в N,N-диметилформамиде (5 мл) при 0°C и перемешивали в течение 30 минут. В эту реакционную смесь при той же температуре добавляли раствор 2-хлор-5-формилпиридина (1,0 г, 7,06 мМ) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в нее добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (505,1 мг, 36%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,32-7,36 (1H, м), 7,53 (1H, ддд, J=0,8, 4,8, 8,4 Гц), 7,72-7,75 (1H, м), 8,30-8,34 (1H, м), 8,50-8,54 (2H, м), 8,70-8,72 (1H, м), 10,01(1H, c).

[Пример 100-1-2 получения] 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридина

Смесь 6-(пиридин-3-илокси)-пиридин-3-карбальдегида (505,1 мг, 2,52 мМ), описанного в примере 100-1-1 получения, нитрометана (680 мкл, 12,6 мМ), ацетата аммония (388 мг, 5,04 мМ) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивали при 140°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка в диметилсульфоксиде (20 мл) и уксусной кислоты (2 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (114,0 мг, 3,02 мМ) и перемешивали в течение 15 минут. В эту реакционную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (157,3 мг, 26%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,23 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,88 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,18-7,22 (1H, м), 7,77 (1H, дд, J=5,6, 8,4 Гц), 7,90 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,02-8,07 (1H, м), 8,07-8,10 (1H, м), 8,45 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,51 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 101] 3-(3-(4-(5-Метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (120 мг, 57%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 18, используя 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (150 мг, 0,53 мМ), описанный в примере 18-1-1 получения, и 2-хлорметил-5-метилпиридин (90 мг, 0,64 мМ), описанный в примере 42-1-2 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,29 (3H, c), 3,87 (2H, c), 5,10 (2H, c), 5,78 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,62 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,40 (1H, c).

[Пример 102] 3-(3-(4-(4-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (130 мг, 0,447 мМ), описанного в примере 43-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,226 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (126 мкл, 0,903 мМ) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (37,4 мг, 42,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,26 (3H, c), 3,95 (2H, c), 5,30 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (1H, уш.с), 6,37 (1H, c), 6,67-6,68 (1H, м), 6,81-6,83 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,08-8,09 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 103] 3-(3-(4-(5-Метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(5-метилпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (130 мг, 0,447 мМ), описанного в примере 44-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,226 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (126 мкл, 0,903 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (57,4 мг, 65,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,20 (3H, c), 3,95 (2H, c), 5,28 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,36 (1H, c), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,53-7,55 (1H, м), 7,96-7,97 (1H, м).

[Пример 104] 3-(3-(4-(6-Фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2, 6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (40 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (28,3 мкл, 0,14 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 2-хлорметил-6-фторпиридина (52,7 мг, 0,36 мМ), описанного в примере 45-1-1 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (7,8 мг, 11%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 5,08 (2H, c), 6,15 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,42 (1H, c), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,96-7,00 (1H, м), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,43-7,46 (1H, м), 7,90 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,94 (1H, кв, J=8,4, 7,6 Гц).

MS m/e (ESI) 391,99(MH⁺)

[Пример 105] 3-(3-(4-(5-Метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (11 мг, 0,043 мМ), описанного в примере 46-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (4,5 мг, 0,034 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (9,4 мкл, 0,068 мМ) и перемешивали при 40°C в течение 3 часов. В нее при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (9,2 мг, 76%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 3,89 (2H, c), 3,98 (2H, c), 4,53 (2H, уш.с), 5,31 (2H, уш.с), 5,84-5,87 (2H, м), 5,91 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,99 (1H, c), 7,20 (4H, д, J=2,4 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,2 Гц).

[Пример 106] 3-(3-(5-п-Толилокситиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (5-п-толилокситиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (130 мг, 0,461 мМ), описанного в примере 48-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,226 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляли триэтиламин (126 мкл, 0,903 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 7 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 мг, 14,0%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,27 (3H, c), 4,08 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,13 (2H, уш.с), 6,44 (1H, c), 6,47 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,73 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,98-7,01 (2H, м), 7,17-7,19 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,8 Гц).

[Пример 107] 3-(3-(4-(Пиридин-4-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (50 мг, 0,18 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (35,4 мкл, 0,18 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). Тем временем в гидрохлорид 4-(хлорметил)пиридина (100 мг, 0,78 мМ) добавляли ТФУ (780 мкл) и 1Н раствор гидроксида натрия (780 мкл, 0,78 мМ), затем органический слой отделяли для получения раствора 4-(хлорметил)пиридина в тетрагидрофуране. Часть этого раствора (354 мкл) добавляли в вышеупомянутую суспензию в N,N-диметилформамиде и перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (64,6 мг, 98%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,16 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (2H, д, J=5,2 Гц), 7,5 1(1H, д, J=8,4 Гц), 8,56 (2H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 108] 3-(3-(4-(пиридин-3-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2, 6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (50 мг, 0,18 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (35,4 мкл, 0,18 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (1 мл). Тем временем в гидрохлорид 3-(хлорметил)пиридина (100 мг, 0,78 мМ) добавляли ТГФ (780 мкл) и 1Н раствор гидроксида натрия (780 мкл, 0,78 мМ), затем органический слой отделяли для получения раствора 3-(хлорметил)пиридина в тетрагидрофуране. Часть этого раствора (354 мкл) добавляли в вышеупомянутую суспензию в N,N-диметилформамиде и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (49,6 мг, 75%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,13 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,85 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,54 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,55-8,58 (1H, м).

[Пример 109] 3-(3-(4-(4-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (30 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (21,2 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 4-хлор-2-хлорметилпиридина (34,3 мг, 0,21 мМ), описанного в примере 51-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 12%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (CD₃ОD) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 5,16 (2H, c), 5,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,21 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,35-7,45 (1H, м), 7,56 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,62-7,63 (1H, м), 8,47 (1H, д, J=5,2 Гц).

MS m/e (ESI) 408,21(MH⁺)

[Пример 110] 3-(3-(4-(6-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (30 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (21,2 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 2-хлор-6-хлорметилпиридина (34,3 мг, 0,21 мМ), описанного в примере 52-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (15,9 мг, 37%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 4,56 (2H, уш.с), 5,15 (2H, c), 5,30 (2H, уш.с), 5,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,99 (1H, c), 6,91 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,27-7,28 (1H, м), 7,45 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,67 (1H, дд, J=7,6, 8,0 Гц).

MS m/e (ESI) 408,19(MH⁺)

[Пример 111] 3-(3-(6-Феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (6-феноксиметилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (89,0 мг, 0,322 мМ), описанного в примере 54-1-6 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (25,0 мг, 0,188 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (78,6 мкл, 0,564 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем 3:1 ) с получением указанного в заголовке соединения (21,0 мг, 29,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,15 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,43 (1H, c), 6,92-6,96 (1H, м), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,27-7,31 (2H, м), 7,50 (2H, дд, J=4,0, 16,4 Гц), 7,74-7,77 (1H, м), 8,56 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 112] 3-(3-(4-(5-Фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (25,5 мг, 0,09 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (18,1 мкл, 0,09 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли 2-хлорметил-5-фторпиридин (13,2 мг, 0,09 мМ), описанный в примере 41-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (23,6 мг, 67%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-D₆) δ (ч/млн): 3,93 (2H, c), 5,15 (2H, c), 6,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,53 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,57-7,61 (1H, м), 7,77 (1H, дт, J=2,8, 8,8 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,57 (1H, д, J=2,8 Гц).

MS m/e (ESI) 391,96(MH⁺)

[Пример 113] 3-(3-(4-(6-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,678 мМ), описанного в примере 55-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (57,6 мг, 0,433 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (236 мкл, 1,7 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 4,57 (2H, уш.с), 5,32 (2H, c), 5,34(2H, уш.с), 5,91-5,93 (1H, м), 6,00 (1H, c), 6,47-6,50 (1H, м), 6,64-6,66 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,48-7,50(1H, м), 7,62-7,68(1H, м).

[Пример 114] 3-(3-(4-(5-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(5-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,679 мМ), описанного в примере 56-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (57,7 мг, 0,433 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (237 мкл, 1,7 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 32%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 4,62 (2H, уш.с), 5,07(2H, c), 5,39 (2H, уш.с), 5,92-5,94(1H, м), 6,00 (1H, c), 7,13-7,16 (1H, м), 7,31-7,33 (2H, м), 7,35-7,38 (3H, м), 7,49-7,51 (1H, м), 8,11-8,12(1H, м).

[Пример 115] 3-(3-(1-Бензил-1H-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (7,6 мг, 2,0%) получали согласно способу, аналогичному способу примера 3, используя (1-бензил-1H-пиррол-3-ил)ацетогидроксимоилхлорид (280 мг, 1,1 мМ), описанный в примере 57-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамин (74 мг, 0,56 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,70 (2H, c), 5,02 (2H, c), 5,77 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,97 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,09 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 6,70 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,74 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 7,18 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,23-7,28 (1H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 116] 3-(3-(6-(4-Фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (133 мг, 0,450 мМ), описанного в примере 58-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,225 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (10,0 мл) добавляли триэтиламин (94,1 мкл, 0,675 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (67,4 мг, 76,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,92 (2H, c), 5,31 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 6,84 (1H, д, 8,4 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,47-7,53 (3H, м), 7,65-7,67 (1H, м), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 117] 3-(3-(4-(4-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(4-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,679 мМ), описанного в примере 59-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (57,7 мг, 0,433 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (237 мкл, 1,7 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 43%).

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,18 (2H, c), 5,94-5,96 (1H, м), 6,23 (1H, c), 6,99-7,01 (1H, м), 7,097-7,103 (1H, м), 7,34-7,36 (2H, м), 7,40-7,42 (2H, м), 7,54-7,56 (1H, м), 8,14-8,15 (1H, м).

[Пример 118] 3-(3-(3-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,723 мМ), описанного в примере 60-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (61,4 мг, 0,461 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (252 мкл, 1,81 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 32%).

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 5,16 (2H, c), 5,94-5,97 (1H, м), 6,17 (1H, c), 6,87-6,92 (3H, м), 7,21-7,25 (1H, м), 7,29-7,32 (1H, м), 7,53-7,57 (2H, м), 7,79-7,84 (1H, м), 8,48-8,50 (1H, м).

[Пример 119] 3-(3-(3-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (3-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,724 мМ), описанного в примере 61-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (61,5 мг, 0,462 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (252 мкл, 1,81 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (138 мг, 51%).

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 5,07 (2H, c), 5,95-5,97 (1H, м), 6,17 (1H, c), 6,86-6,88 (2H, м), 6,92 (1H, м), 7,20-7,27 (2H, м), 7,31-7,35 (2H, м), 7,39-7,41 (2H, м), 7,53-7,55 (1H, м).

[Пример 120] 3-(3-(4-(5-Хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг, 0,088 мМ), описанного в примере 62-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (9 мг, 0,068 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (19 мкл, 0,14 мМ) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения в виде соли трифторацетата (10 мг, 28%).

MS m/e(ESI) 381,13(MH⁺)

[Пример 121] 3-(3-(5-Феноксипиридин-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (26 мг, 34%) получали согласно способу, аналогичному способу примера 3, используя (5-феноксипиридин-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (56 мг, 0,21 мМ), описанный в примере 121-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамин (42 мг, 0,32 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,11 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 7,05 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,15-7,21 (1H, м), 7,38-7,45 (4H, м), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,31 (1H, c).

Исходное вещество, (5-феноксипиридин-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 121-1-1 получения] 2-метил-5-феноксипиридина

Дифенилиод йодид (5,8 г, 14 мМ), 3-гидрокси-6-метилпиридин (1,6 г, 14 мМ), трет-бутоксид калия (1,7 г, 15 мМ) и тетрагидрофуран (60 мл) перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 56%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,46 (3H, c), 7,00-7,04 (2H, м), 7,13-7,18 (1H, м), 7,28 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,8, 8,4 Гц), 7,37-7,43 (2H, м), 8,24 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 121-1-2 получения] (5-феноксипиридин-2-ил)-метанола

Смесь 2-метил-5-феноксипиридина (3,6 г, 19 мМ), описанного в примере 121-1-1 получения, 3-хлорпероксибензойной кислоты (5,6 г, 33 мМ) и метиленхлорида (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. К реакционному раствору добавляли водный раствор сульфита натрия и органический слой отделяли и промывали 5Н водным раствором гидроксида натрия (7 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении для получения 2-метил-5-феноксипиридин 1-оксида (3,3 г). 2-Метил-5-феноксипиридин 1-оксид (3,3 г, 16 мМ) и уксусный ангидрид (20 мл) перемешивали при 115°C в течение 40 минут. Уксусный ангидрид выпаривали при пониженном давлении, в остаток добавляли водный раствор бикарбоната натрия и этилацетата и органический слой отделяли. Этилацетатный слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) для получения 5-феноксипиридин-2-илметилового эфира уксусной кислоты (3,0 г). 5-Феноксипиридин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты (3,0 г, 12 мМ), 5Н водного раствора гидроксида натрия (8,0 мл) и метанол (20 мл) перемешивали при 60°C в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 65%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,57 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,44 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,00-7,08 (2H, м), 7,15-7,20 (1H, м), 7,38-7,53 (4H, м), 8,29 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 121-1-3 получения] 5-феноксипиридин-2-карбальдегида

(5-Феноксипиридин-2-ил)-метанол (300 мг, 1,5 мМ), описанный в примере 121-1-2 получения, оксид магния (IV) (1,3 г, 15 мМ) и ацетон (10 мл) перемешивали в течение 20 минут в колбе с обратным холодильником. Затем дополнительно добавляли оксид магния (IV) (1,5 г, 17 мМ), снова перемешивали раствор в течение 20 минут в колбе с обратным холодильником. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 74%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,20-7,25 (2H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,47-7,54 (3H, м), 7,95-8,00 (1H, м), 8,57-8,60 (1H, м), 9,94 (1H, c).

[Пример 121-1-4 получения] 2-(2-нитроэтил)-5-феноксипиридина

Смесь 5-феноксипиридин-2-карбальдегида (700 мг, 3,5 мМ), описанного в примере 121-1-3 получения, метоксида лития (170 мг, 4,6 мМ), нитрометана (280 мг, 4,6 мМ) и метанола (10 мл) растворяли при комнатной температуре, подвергая ультразвуковой обработке в течение 2 минут, затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли уксусный ангидрид (30 мл) и триэтиламин (1,1 г, 11 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли этилацетат и органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, в остаток добавляли диметилсульфоксид (5,0 мл), уксусную кислоту (0,50 мл) и боргидрид натрия (270 мг, 7,0 мМ) и перемешивали в течение 5 минут при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат и затем этилацетатный слой отделяли и промывали водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали сначала колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) и затем колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=4:1 затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 8,9%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,40 (2H, д, J=6,4 Гц), 4,98 (2H, д, J=6,4 Гц), 7,02-7,06 (2H, м), 7,16-7,21 (1H, м), 7,39-7,46 (4H, м), 8,28 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 121-1-5 получения] (5-феноксипиридин-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К 2-(2-нитроэтил)-5-феноксипиридину (76 мг, 0,31 мМ), описанному в примере 121-1-4 получения, и метанолу (6,0 мл) добавляли метоксид лития (24 мг, 0,62 мМ) при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 минут и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли метиленхлорид (10 мл), затем при комнатной температуре добавляли хлорид титана (IV) (0,11 мл, 1,0 мМ) и перемешивали в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли охлажденный водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат, фильтровали через слой целита и отделяли органический слой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 69%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,99 (2H, c), 7,00-7,10 (2H, м), 7,13-7,22 (1H, м), 7,34-7,48 (4H, м), 8,32 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,75 (1H, c).

[Пример 122] 3-(3-(4-(5-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (30 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (21,2 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-хлорметилпиридина (18,9 мг, 0,12 мМ), описанного в примере 63-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (38,4 мг, 89%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,16 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,96 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,63 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 123] 3-(3-(3-Феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (3-феноксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (133 мг, 0,508 мМ), описанного в примере 64-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,254 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (10,0 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (94,1 мкл, 0,675 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (26,1 мг, 80,6%).

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,38 (1H, c), 6,84-6,87 (1H, м), 6,98-7,02 (3H, м), 7,07 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,12-7,16 (1H, м), 7,31-7,41 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 124] 3-(3-(3-Бутоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (3-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,621 мМ), описанного в примере 65-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (52,8 мг, 0,396 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (216 мкл, 1,55 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 21%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,95-0,98 (3H, м), 1,45-1,51 (2H, м), 1,72-1,77 (2H, м), 3,96-3,99 (2H, м), 3,98 (2H, c), 4,59 (2H, уш.с), 5,36 (2H, уш.с), 5,91-5,93 (1H, м), 6,01 (1H, c), 6,78-6,86 (4H, м), 7,21-7,24 (1H, м).

[Пример 125] 3-(3-(3-Циклопропилметоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (3-циклопропилметоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,626 мМ), описанного в примере 66-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (53,2 мг, 0,399 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (218 мкл, 1,57 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (117 мг, 56%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,32-0,36 (2H, м), 0,61-0,66 (2H, м), 1,22-1,29 (1H, м), 3,77-3,79 (2H, м), 3,98 (2H, c), 4,58 (2H, уш.с), 5,35 (2H, уш.с), 5,91-5,93 (1H, м), 6,00 (1H, c), 6,78-6,87 (3H, м), 7,21-7,25 (1H, м), 7,48-7,50 (1H, м).

[Пример 126] 3-(3-(4-Бутоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-бутоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,621 мМ), описанного в примере 67-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (52,8 мг, 0,396 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (216 мкл, 1,55 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (155 мг, 74%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,95-0,99 (3H, м), 1,46-1,53 (2H, м), 1,72-1,79 (2H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 4,60 (2H, уш.с), 5,37 (2H, уш.с), 5,91-5,92 (1H, м), 5,98(1H, c), 6,84-6,86 (2H, м), 7,17-7,19 (2H, м), 7,48-7,50 (1H, м).

[Пример 127] 3-(3-(5-Бензилоксипиридин-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси 2-(5-бензилоксипиридин-2-ил)-N-гидроксиацетамида (50 мг, 0,19 мМ), описанного в примере 127-1-5 получения, и 5Н водного раствора хлороводородной кислоты (1мл) при 0°C добавляли нитрит натрия (20 мг, 0,29 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 20 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (10 мг, 0,39 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (27 мкл, 0,19 мМ) и перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 40 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 мг, 4,0%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH⁺) 374,01(MH⁺)

Исходное вещество, 2-(5-бензилоксипиридин-2-ил)-N-гидроксиацетамид, синтезировали следующим образом.

[Пример 127-1-1 получения] 5-бензилокси-2-метилпиридина

К раствору 3-гидрокси-6-метилпиридина (5,00 г, 45,8 мМ) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли гидрид натрия (2,02 г, 50,4 мМ, 60% в масле) и перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем в эту реакционную смесь при 0°C добавляли бензилбромид (5,99 мл, 50,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,99 г, 66%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,49 (3H, c), 5,08 (2H, c), 7,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,17 (1H, дд, J=2,9, 8,4 Гц), 7,31-7,44 (5H, м), 8,27 (1H, д, J=2,9 Гц).

[Пример 127-1-2 получения] (5-бензилоксипиридин-2-ил)-метанола

К раствору 5-бензилокси-2-метилпиридина (5,99 г, 30,1 мМ), описанного в примере 127-1-1 получения, в метиленхлориде (100 мл) при 0°C добавляли м-хлорпербензойную кислоту (8,79 г, 33,1 мМ, чистота: 65%) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при 0°C добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения 5-бензилокси-2-метилпиридин-1-оксида (7,71 г). В полученный таким образом 5-бензилокси-2-метилпиридин-1-оксид (7,71 г) добавляли уксусный ангидрид (77 мл) и перемешивали при 120°C в течение 80 минут. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в этаноле (50 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (7 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, 54%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,46 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,15 (2H, c), 5,26 (1H, т, J=5,9 Гц), 7,29-7,40 (4H, м), 7,42-7,45 (3H, м), 8,22 (1H, д, J=2,9 Гц).

[Пример 127-1-3 получения] 5-бензилокси-2-хлорметилпиридина

К раствору (5-бензилоксипиридин-2-ил)-метанола (500 мг), описанного в примере 127-1-2 получения, в четыреххлористом углероде (10 мл) добавляли трифенилфосфин (791 мг) и кипятили в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 19 часов 35 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (386 мг).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,64 (2H, c), 5,12 (2H, c), 7,25-7,28 (1H, м), 7,35-7,44 (6H, м), 8,34 (1H, д, J=2,7 Гц).

[Пример 127-1-4 получения] (5-бензилоксипиридин-2-ил)-ацетонитрила

К раствору 5-бензилокси-2-хлорметилпиридина (2,13 г, 9,11 мМ), описанного в примере 127-1-3 получения, в этаноле (30 мл) и воде (10 мл) добавляли цианид натрия (580 мг, 11,8 мМ) и перемешивали в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов 25 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,77 г, 87%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,12 (2H, c), 7,29 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,32-7,42 (6H, м), 8,33 (1H, д, J=2,7 Гц).

[Пример 127-1-5 получения] 2-(5-бензилоксипиридин-2-ил)-N-гидроксиацетамида

К раствору (5-бензилоксипиридин-2-ил)-ацетонитрила (1,77 г, 7,89 мМ), описанного в примере 127-1-4 получения, в этаноле (30 мл) добавляли хлорид гидроксиламмония (848 мг, 11,8 мМ) и карбонат калия (2,18 г, 15,8 мМ) и перемешивали при 70°C в течение 11 часов 20 минут. Затем смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником еще в течение 5 часов 45 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (550 мг, 27%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,61 (2H, c), 5,15 (2H, c), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,32-7,47 (6H, м), 8,08 (1H, c), 8,22 (1H, д, J=3,1 Гц), 8,32 (1H, c), 9,49 (1H, c).

[Пример 128] 3-(3-(4-Бензиламинобензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-бензиламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,546 мМ), описанного в примере 68-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (46,4 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (190 мкл, 1,37 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 8,4%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,89 (2H, c), 4,31 (2H, c), 4,52-4,58 (2H, м), 5,33 (2H, уш.с), 5,90-5,92 (1H, м), 5,99 (1H, c), 6,58-6,62 (2H, м), 7,07-7,09 (2H, м), 7,25-7,38 (5H, м), 7,48-7,52 (1H, м).

Присутствие протона в аминогруппе NH-CH2Ph на ЯМР диаграмме не наблюдалось.

[Пример 129] 3-(3-(4-Фениламинобензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-фениламинофенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,576 мМ), описанного в примере 69-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (48,9 мг, 0,367 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (201 мкл, 1,44 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 52%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 4,55 (2H, уш.с), 5,34 (2H, уш.с), 5,69 (1H, уш.с), 5,91-5,94 (1H, м), 6,02 (1H, c), 6,91-6,94 (1H, м), 7,03-7,07 (4H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,24-7,28 (2H, м), 7,49-7,51 (1H, м).

[Пример 130] 3-(3-(4-Бутилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-бутилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,665 мМ), описанного в примере 70-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (56,5 мг, 0,424 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (232 мкл, 1,66 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 31%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,90-0,94 (3H, м), 1,30-1,40 (2H, м), 1,55-1,62 (2H, м), 2,57-2,61 (2H, м), 3,98 (2H, c), 4,55 (1H, уш.с), 5,34 (2H, уш.с), 5,91-5,93 (2H, м), 6,00 (1H, c), 7,14 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19(2H, д, J=8,0 Гц), 7,48-7,50 (1H, м).

[Пример 131] 3-(3-(6-(3-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (10 мг, 75 мкМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (42 мг, 0,15 мМ), описанного в примере 71-1-4 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 часа при 50°C. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 95%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,57 (2H, c), 5,33 (2H, c), 5,94 (1H, дд, J=0,73, 8,2 Гц), 6,01 (1H, c), 6,86-6,94 (4H, м), 7,31-7,37 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,64 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 132] 3-(3-(6-(4-Фторфеноксиметил)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 2-(4-фторфеноксиметил)-5-(2-нитровинил)-пиридина (50,0 мг, 0,181 мМ), описанного в примере 72-1-3 получения, в метаноле (5,00 мл) добавляли метоксид лития (13,7 мг, 0,362 мМ) в атмосфере азота, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (4,00 мл) и безводный тетрагидрофуран (2,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (63,7 мкл, 0,579 мМ), затем систему перемешивали при 0°C в течение 40 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и органический слой экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (43,0 мг). К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (4,00 мг, 0,030 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и этого неочищенного продукта (20,0 мг) в тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляли триэтиламин (12,5 мкл, 0,090 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (1,53 мг, 25,4%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 392,18(MH⁺)

[Пример 133] 3-(3-(4-Фениламинометил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-фениламинометилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,546 мМ), описанного в примере 73-1-6 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (46,4 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (104 мкл, 0,748 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 затем 1:2 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 13%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 4,31 (2H, уш.с), 4,46 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,90-5,92 (1H, м), 5,99 (1H, c), 6,62-6,64 (2H, м), 6,69-6,73 (1H, м), 7,15-7,20 (2H, м), 7,25-7,27 (1H, м), 7,32-7,34 (2H, м), 7,47-7,49 (1H, м).

Присутствие протона в аминогруппе PhNHCH2 на ЯМР диаграмме не наблюдалось.

[Пример 134] 3-(3-(6-(2-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (6-(2-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (28 мг), описанного в примере 74-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (10 мг, 0,075 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (только этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 45%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 4,50 (2H, уш.с), 5,27 (2H, уш.с), 5,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,99 (1H, c), 6,96 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,16-7,23 (4H, м), 7,48 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,62 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 8,08 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 135] 3-(3-(6-(4-Фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг), описанного в примере 75-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (8 мг, 0,060 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (17 мкл, 0,12 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (8,7 мг, 38%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,41 (1H, c), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,14-7,18 (2H, м), 7,21-7,26 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 136] 3-(3-(4-(Тиофен-3-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(тиофен-3-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,532 мМ), описанного в примере 77-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (45,2 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (185 мкл, 1,33 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 36%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,87 (2H, c), 5,06 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,81-5,83 (1H, м), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,94-6,96 (2H, м), 7,15-7,17 (1H, м), 7,20-7,22 (2H, м), 7,50-5,56 (3H, м).

[Пример 137] 3-(3-(4-Циклопентилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-циклопентилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,592 мМ), описанного в примере 78-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50,3 мг, 0,378 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (206 мкл, 1,48 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Эту смесь разделяли этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 31%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 1,56-1,58 (2H, м), 1,67-1,68 (4H, м), 1,88-1,89 (2H, м), 3,86 (2H, c), 4,76-4,77 (1H, м), 5,79 (2H, уш.с), 5,81-5,84 (1H, м), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,82-6,84 (2H, м), 7,17-7,19 (2H, м), 7,50-7,52 (1H, м).

[Пример 138] 3-(3-(4-(Пиридин-3-илокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(4-(2-нитроэтил)-фенокси)-пиридина (819 мг, 3,35 мМ), описанного в примере 76-1-3 получения, в метаноле (10,0 мл) добавляли метоксид лития (254 мг, 6,70 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (7,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (1,18 мл, 10,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата экстрагировали этилацетатом и этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт (400 мг). К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (40,0 мг, 0,300 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и этого неочищенного продукта (150 мг) в тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляли триэтиламин (125 мкл, 0,900 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:1→5:1) с получением указанного в заголовке соединения (17,0 мг, 15,8%).

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 7,04 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,40-7,42 (2H, м), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,35-8,38 (2H, м).

[Пример 139] 3-(3-(4-Циклогексилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-циклогексилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,56 мМ), описанного в примере 79-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (47,6 мг, 0,357 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (195 мкл, 1,4 мМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1~этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (83 мг, 41%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,24-1,41 (3H, м), 1,46-1,52 (3H, м), 1,79-1,80 (2H, м), 1,97-1,99 (2H, м), 3,94 (2H, c), 4,18-4,24 (1H, уш.), 4,46 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,90-5,93 (1H, м), 6,00 (1H, c), 6,84-6,86 (2H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,47-7,49 (1H, м).

[Пример 140] 3-(3-(4-(2-Фуран-2-илэтил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (4-(2-фуран-2-илэтил)фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (100 мг, 0,38 мМ), описанного в примере 80-1-7 получения, и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (25,3 мг, 0,19 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (0,1 мл, 0,76 мМ), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 72%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,88-2,98 (4H, м), 3,98 (2H, c), 4,47 (2H, уш.с), 5,26 (2H, уш.с), 5,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,97 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,99 (1H, c), 6,27 (1H, дд, J=2,0, 3,2 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,31 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 141] 3-(3-(4-(4-Фторфенокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(4-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (290 мг, 1,04 мМ), описанного в примере 141-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (40,0 мг, 0,300 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триэтиламин (105 мкл, 0,750 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=3:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (38,1 мг, 33,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,39 (1H, c), 6,95 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03-7,06 (2H, м), 7,19-7,24 (2H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц).

Исходное вещество, (4-(4-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 141-1-1 получения] 4-(4-фторфенокси)-бензальдегида

К раствору 4-фторфенола (5,00 г, 44,6 мМ) и 4-фторбензальдегида (4,00 мг, 32,2 мМ) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл) добавляли карбонат калия (13,4 г, 96,6 мМ) и перемешивали при 80°C в течение 21 часов. Затем реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли в него воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:15→1:10) с получением указанного в заголовке соединения (6,60 г, 90,1%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,02-7,11 (6H, м), 7,85 (2H, д, J=8,8 Гц), 9,91 (1H, c).

[Пример 141-1-2 получения] 4-(4-фторфенокси)-1-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 4-(4-фторфенокси)-бензальдегида (3,00 г, 48,4 мМ), описанного в примере 141-1-1 получения, в уксусной кислоте (30,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли нитрометан (4,03 г, 66,0 мМ) и ацетат аммония (2,03 г, 26,4 мМ) и перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенный продукт (3,4 г). В охлаждаемый соответствующим образом раствор этого неочищенного продукта (3,4 г) и уксусной кислоты (3,00 мл) в диметилсульфоксиде (30,0 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (793 мг, 21,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли воду, охлаждая соответствующим образом. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:3 затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, 52,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,84 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,03-7,06 (2H, м), 7,22 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,29 (2H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 141-1-3 получения] (4-(4-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 4-(4-фторфенокси)-1-(2-нитроэтил)-бензола (500 мг, 1,91 мМ), описанного в примере 141-1-2 получения, в метаноле (20,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли метоксид лития (145 мг, 3,82 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (5,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (525 мкл, 4,78 мМ), после чего систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 93,6%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,80 (2H, c), 6,95-6,97 (2H, м), 7,05-7,08 (2H, м), 7,21-7,27 (4H, м), 11,73 (1H, c).

[Пример 142] 3-(3-(4-(3-Фторфенокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(3-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (210 мг, 0,622 мМ), описанного в примере 81-1-2 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,225 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (94,1 мкл, 0,675 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (29,0 мг, 34,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,41 (1H, c), 6,79-6,81 (1H, м), 6,84-6,87 (1H, м), 6,93-6,98 (1H, м), 7,03 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39-7,43 (1H, м), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 143] 3-(3-(4-(2-(Тетрагидрофуран-2-ил)-этил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (4-(2-тетрагидрофуран-2-илэтил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (145 мг, 0,54 мМ), описанного в примере 82-1-6 получения, и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (36 мг, 0,27 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (0,15 мл, 1,08 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 77%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,40-1,55 (1H, м), 1,70-2,00 (5H, м), 2,60-2,80 (2H, м), 3,70-3,90 (3H, м), 3,91 (2H, c), 4,47 (2H, уш.с), 5,26 (2H, уш.с), 5,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,99 (1H, c), 7,16 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 144] 3-(3-(4-(2-Фторфенокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(2-фторфенокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (210 мг, 0,622 мМ), описанного в примере 83-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,225 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (94,1 мкл, 0,675 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (41,7 мг, 49,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,82-5,85 (1H, м), 6,12 (2H, уш.с), 6,39 (1H, c), 6,92-6,95 (2H, м), 7,13-7,24 (3H, м), 7,30-7,32 (2H, м), 7,35-7,41 (1H, м), 7,51-7,54 (1H, м).

[Пример 145] 3-(3-(5-Феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(2-нитроэтил)-5-феноксипиридина (210 мг, 0,860 мМ), описанного в примере 145-1-4 получения, в метаноле (5 мл) добавляли метоксид лития (65 мг, 1,72 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии этого остатка в тетрагидрофуране (5 мл) и метиленхлориде (5 мл) в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (IV) (236 мкл, 2,15 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 50 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (15 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (240 мкл, 1,72 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа 15 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 1,1%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH⁺) 360,02(MH⁺)

Исходное вещество, 3-(2-нитроэтил)-5-феноксипиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 145-1-1 получения] метилового эфира 5-феноксиникотиновой кислоты

К раствору метилового эфира 5-гидроксиникотиновой кислоты (903 мг, 5,90 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) и N,N-диметилформамиде (10 мл) при 0°C добавляли хлорид дифенилиода (1,87 г, 5,90 мМ) и трет-бутоксид калия (662 мг, 5,90 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г, 82%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,93 (3H, c), 7,04-7,06 (2H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,83 (1H, дд, J=1,7, 2,9 Гц), 8,57 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,95 (1H, д, J=1,7 Гц).

[Пример 145-1-2 получения] (5-феноксипиридин-3-ил)-метанола

К суспензии литий-алюминий гидрида (689 мг, 14,5 мМ, чистота:80%) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C добавляли метиловый эфир 5-феноксиникотиновой кислоты (1,11 г, 4,84 мМ), описанный в примере 145-1-1 получения и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли воду (689 мкл), 5Н раствор гидроксида натрия (689 мкл) и затем к реакционной смеси при 0°C добавляли воду (2,07 мл) и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (756 мг, 78%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,77 (1H, т, J=5,9 Гц), 4,73 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,03-7,06 (2H, м), 7,15-7,19 (1H, м), 7,32-7,33 (1H, м), 7,36-7,40 (2H, м), 8,33-8,34 (2H, м).

[Пример 145-1-3 получения] 5-феноксипиридин-3-карбальдегида

К раствору (5-феноксипиридин-3-ил)-метанола (756 мг, 3,76 мМ), описанного в примере 145-1-2 получения, в метиленхлориде (20 мл) добавляли диоксид марганца (IV) (3,27 г, 37,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через слой целита, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1 затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (607 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,06-7,08 (2H, м), 7,22-7,26 (1H, м), 7,41-7,45 (2H, м), 7,64 (1H, дд, J=1,7, 2,9 Гц), 8,66 (1H, д, J=2,9 Гц), 8,79 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,1 (1H, c).

[Пример 145-1-4 получения] 3-(2-нитроэтил)-5-феноксипиридина

К раствору 5-феноксипиридин-3-карбальдегида (607 мг, 3,05 мМ), описанного в примере 145-1-3 получения, в уксусной кислоте (15 мл) добавляли нитрометан (826 мкл, 15,3 мМ) и ацетат аммония (470 мг, 6,10 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 3 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в диметилсульфоксиде (10 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли боргидрид натрия (182 мг, 4,58 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К охлаждаемой соответствующим образом реакционной смеси при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 28%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,34 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,65 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,05-7,07 (2H, м), 7,28-7,32 (1H, м), 7,38 (1H, c), 7,44-7,48 (2H, м), 8,23-8,24 (2H, м).

[Пример 146] 3-(3-(3-Пиридин-2-ил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (3-(пиридин-2-ил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (50 мг), описанного в примере 84-1-3 получения, и тетрагидрофурана (2 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (6,0 мг, 0,045 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (38 мкл, 0,27 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,7 мг, 14%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 344,24(MH⁺)

[Пример 147] 3-(3-Бифенил-3-илметилизоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси бифенил-3-илацетогидроксимоилхлорида (60 мг), описанного в примере 85-1-3 получения, и тетрагидрофурана (3 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (15 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (94 мкл, 0,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 62%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 343,18(MH⁺)

[Пример 148] 3-(3-(4-Феноксиметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-феноксиметилфенил)-ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,545 мМ), описанного в примере 86-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамин (46,3 мг, 0,348 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (104 мкл, 0,747 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 22%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 4,46 (2H, уш.с), 5,05 (2H, c), 5,25 (2H, уш.с), 5,91-5,93 (1H, м), 5,99 (1H, c), 6,97-6,99 (3H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,40-7,42 (2H, м), 7,47-7,49 (1H, м).

[Пример 149] 3-(3-(4-(3-Фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (4-(3-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (33 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 149-1-4 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (10 мг, 75 мкМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали при 50°C и в атмосфере азота в течение 2 часов 25 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 92%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,23 (2H, c), 5,80(2H, c), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, c), 6,39 (1H, c), 7,35 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,39 (1H, дд, J=4,6, 8,2 Гц), 7,43 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,66 (1H, дд, J=1,6, 8,4 Гц), 7,98 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц).

Исходное вещество, (4-(3-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 149-1-1 получения] 2-(4-бромбензилокси)-3-фторпиридина

К раствору (4-бромфенил)-метанол (1,56 г, 8,34 мМ) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли гидрид натрия (401 мг, 8,35 мМ, 50% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем в эту смесь добавляли 2-хлор-3-фторпиридин (967 мг, 7,35 мМ) в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 10 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,03 г, 98%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,13 (2H, c), 7,17 (1H, дд, J=4,4, 8,1 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 7,34 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,02 (1H, дд, J=2,0, 4,4 Гц).

[Пример 149-1-2 получения] 4-(3-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 2-(4-бромбензилокси)-3-фторпиридина (2,03 г, 7,20 мМ), описанного в примере 149-1-1 получения, в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (5,04 мл, 1,6 M раствор гексана, 7,92 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 45 минут. Затем к реакционной смеси при -78°C добавляли N,N-диметилформамид (725 мкл, 9,36 мМ) и перемешивали в течение 1 часа 10 минут, при этом повышая температуру до комнатной температуры. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (887 мг, 53%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,26 (2H, c), 7,17-7,26 (2H, м), 7,64 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,94 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,05 (1H, дд, J=1,8, 4,4 Гц), 10,0 (1H, c).

[Пример 149-1-3 получения] 3-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

К раствору 4-(3-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (887 мг, 3,84 мМ), описанного в примере 149-1-2 получения, в уксусной кислоте (20 мл) добавляли нитрометан (1,04 мл, 19,2 мМ) и ацетат аммония (592 мг, 7,68 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 4 часов 30 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в диметилсульфоксиде (20 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли боргидрид натрия (291 мг, 7,68 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К охлаждаемому соответствующим образом реакционному раствору при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (674 мг, 64%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,33 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,62 (2H, т, J=7,2 Гц), 5,15 (2H, c), 7,16 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,23-7,25 (2H, м), 7,41 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,00 (1H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).

[Пример 149-1-4 получения] (4-(3-фторпиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 3-фтор-2-(4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина (674 мг, 2,44 мМ), описанного в примере 149-1-3 получения, в метаноле (10 мл) добавляли метоксид лития (185 мг, 4,87 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии этого остатка в тетрагидрофуране (10 мл) и метиленхлориде (10 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (IV) (590 мкл, 5,37 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. К реакционной смеси при 0°C добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали, используя нейтральный силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (629 мг, 88%). Это соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,82 (2H, c), 5,17 (2H, c), 7,17 (1H, ддд, J=0,4, 4,8, 8,0 Гц), 7,23 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 7,32 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,64 (1H, c), 8,01 (1H, дд, J=1,7, 4,6 Гц).

[Пример 150] 3-(3-(3-Фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 2-(2-Фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (500 мг, 1,81 мМ), описанного в примере 87-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) в атмосфере азота добавляли метоксид лития (137 мг, 3,61 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли дихлорметан (15,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (7,00 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (656 мкл, 5,97 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли водный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата экстрагировали этилацетатом и этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (300 мг). К раствору этого неочищенного продукта (150 мг) и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,225 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (94,1 мкл, 0,675 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (35,0 мг, 39,7%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,90 (2H, c), 5,22 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,38 (1H, c), 7,04 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,15-7,23 (2H, м), 7,34-7,37 (1H, м), 7,52 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,85 (1H, т, J=8,0 Гц), 8,58 (1H, д, J=8,8 Гц).

[Пример 151] 3-(3-(4-(Тиазол-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (50 мг, 0,18 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н раствор гидроксида натрия (35,4 мкл, 0,18 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К суспензии этого твердого вещества в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли раствор 2-хлорметилтиазола (28,4 мг, 0,21 мМ), описанного в примере 88-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл), раствор перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацет. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (43,0 мг, 64%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,89 (2H, c), 5,41 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 7,01 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,77 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,83 (1H, д, J=3,2 Гц).

[Пример 152] 3-(3-(6-(3,4-Дифторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (90 мг, 73%) получали согласно способу, аналогичному способу примера 3, используя 3-этинилпиридин-2,6-диамин (40 мг, 0,30 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и (6-(3,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (140 мг, 0,45 мМ), описанный в примере 89-1-1 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,92 (2H, c), 5,31 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,40 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,28-7,34 (1H, м), 7,39-7,47 (1H, м), 7,48-7,56 (2H, м), 7,65-7,70 (1H, м), 8,14 (1H, c).

[Пример 153] 3-(3-(6-(2,4-Дифторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (62 мг, 67%) получали согласно способу, аналогичному способу примера 12, используя 3-этинилпиридин-2,6-диамин (30 мг, 0,23 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и (6-(2,4-дифторбензилокси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (110 мг, 0,34 мМ), описанный в примере 90-1-1 получения.

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,92 (2H, c), 5,34 (2H, c), 5,81 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,07-7,14 (1H, м), 7,25-7,33 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,56-7,64 (1H, м), 7,66 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 154] 3-(3-(6-(Пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (6-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (24 мг), описанного в примере 154-1-8 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (5,0 мг, 38 мкМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (13 мкл, 94 мкМ) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,2 мг, 58%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 4,53 (2H, c), 5,28 (2H, c), 5,50 (2H, c), 5,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,00 (1H, c), 6,85-6,91 (2H, м), 7,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,58-7,62 (2H, м), 8,14-8,16 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (6-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-ил)ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 154-1-1 получения] 6-бромпиридин-3-карбальдегида

К раствору 2,5-дибромпиридина (3,00 г, 12,7 мМ) в диэтиловом эфире (60 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (7,99 мл, 1,6 M раствор гексана, 12,7 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 50 минут. Затем к смеси добавляли N,N-диметилформамид (1,18 мл, 15,2 мМ) и перемешивали в течение 35 минут, при этом повышая температуру до комнатной температуры. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г, 66%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 7,69 (1H, дд, J=0,73, 8,2 Гц), 8,03 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 8,84 (1H, дд, J=0,73, 2,4 Гц), 10,1 (1H, c).

[Пример 154-1-2 получения] 2-бром-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридина

К раствору 6-бромпиридин-3-карбальдегида (5,0 г, 27 мМ), описанного в примере 154-1-1 получения, в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (3,0 мл, 54 мМ) и моногидрат п-толуолсульфокислоты (512 мг, 2,7 мМ) и кипятили в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов и 40 минут. К реакционной смеси добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,0 г, 97%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03-4,13 (4H, м), 5,83 (1H, c), 7,49-7,52 (1H, м), 7,64-7,67 (1H, м), 8,46 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 154-1-3 получения] 5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин-2-карбальдегида

К раствору 2-бром-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридина (4,77 г, 20,7 мМ), описанного в примере 154-1-2 получения, в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (14,3 мл, 1,6 M раствор гексана, 22,8 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 20 минут. Затем к реакционной смеси добавляли N,N-диметилформамид (1,92 мл, 24,8 мМ) и перемешивали в течение 15 минут, при этом повышая температуру до комнатной температуры. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,73 г, 47%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,07-4,16 (4H, м), 5,94 (1H, c), 7,98 (2H, c), 8,88 (1H, c), 10,1 (1H, c).

[Пример 154-1-4 получения] (5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин-2-ил)-метанола

К раствору 5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин-2-карбальдегида (1,73 г, 9,66 мМ), описанного в примере 154-1-3 получения, в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляли боргидрид натрия (731 мг, 19,3 мМ), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,37 г, 78%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,65 (1H, c), 4,05-4,16 (4H, м), 4,78 (2H, c), 5,87 (1H, c), 7,26-7,28 (1H, м), 7,80 (1H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 8,65 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 154-1-5 получения] 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридина

К раствору (5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин-2-ил)-метанола (1,37 г, 7,56 мМ), описанного в примере 154-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрид натрия (333 мг, 8,32 мМ, 60% в масле), раствор перемешивали при 0°C в течение 5 минут. Затем к реакционной смеси добавляли 2-фторпиридин (716 мкл, 8,32 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 45 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1 to 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,51 г, 77%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,04-4,15 (4H, м), 5,53 (2H, c), 5,87 (1H, c), 6,86-6,91 (2H, м), 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,58-7,63 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=2,0, 8,2 Гц), 8,14-8,16 (1H, м), 8,70 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 154-1-6 получения] 6-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-карбальдегида

К раствору 5-[1,3]диоксолан-2-ил-2-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридина (1,51 г, 5,85 мМ), описанного в примере 154-1-5 получения, в тетрагидрофуране (15 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли 5Н водный раствор хлороводородной кислоты (3 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут, и затем при 60°C еще в течение 1 часа 20 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли 5Н раствор гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (603 мг, 48%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,61 (2H, c), 6,90-6,94 (2H, м), 7,26-7,66 (2H, м), 8,12-8,14 (1H, м), 8,17 (1H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 9,05 (1H, д, J=1,7 Гц), 10,1 (1H, c).

[Пример 154-1-7 получения] 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридина

К раствору 6-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-карбальдегида (504 мг, 2,35 мМ), описанного в примере 154-1-6 получения, в уксусной кислоте (20 мл) добавляли нитрометан (635 мкл, 11,8 мМ) и ацетат аммония (363 мг, 4,71 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 4 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в диметилсульфоксиде (25 мл) и уксусной кислоте (2,5 мл) добавляли боргидрид натрия (178 мг, 4,71 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, 15%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,38 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,66 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,83 (2H, c), 6,90-6,96 (2H, м), 7,63-7,70 (2H, м), 7,78 (1H, дд, J=1,6, 8,0 Гц), 8,14 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц), 8,68 (1H, д, J=1,2 Гц).

[Пример 154-1-8 получения] (6-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-2-илоксиметил)-пиридина (93 мг, 0,36 мМ), описанного в примере 154-1-7 получения, в метаноле (5 мл) добавляли метоксид лития (27 мг, 0,72 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К суспензии этого остатка в тетрагидрофуране (3 мл) и метиленхлориде (3 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (IV) (87 мкл, 0,79 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 2 часов. При -78°C дополнительно добавляли тетрахлорид титана (IV) (50 мкл, 0,46 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К реакционной смеси при 0°C добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24 мг). Это соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 155] 3-(3-(5-(4-Фторфенокси-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (5-(4-фторфенокси)-тиофен-2-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (250 мг, 0,875 мМ), описанного в примере 91-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50,0 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляли триэтиламин (157 мкл, 1,27 мМ) при комнатной температуре и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1→3:1) с получением указанного в заголовке соединения (20,9 мг, 14,5%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,09 (2H, c), 5,82 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,14 (2H, уш.с), 6,44 (1H, c), 6,51 (1H, д, J=3,6 Гц), 6,75 (1H, д, J=3,6 Гц), 7,13-7,16 (2H, м), 7,19-7,25 (2H, м), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 156] 3-(3-(5-(4-Метилбензил)-тиофен-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (5-(4-метилбензил)-тиофен-2-ил)ацетогидроксимоилхлорида (250 мг, 0,894 мМ), описанного в примере 92-1-5 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50,0 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (157 мкл, 1,13 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (49,8 мг, 35,2%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,25 (3H, c), 4,01 (2H, c), 4,07 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,13 (2H, уш.с), 6,39 (1H, c), 6,69 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,78 (1H, д, J=3,2 Гц), 7,08-7,13 (4H, м), 8,09 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 157] 3-(3-(3-Фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (3-фтор-4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (170 мг, 0,554 мМ), описанного в примере 94-1-3 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (40,0 мг, 0,300 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (125 мкл, 0,900 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (59,0 мг, 48,0%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,90 (2H, c), 5,22 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (1H, уш.с), 6,38 (1H, c), 7,05 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,19-7,22 (2H, м), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,59-7,62 (1H, м), 7,76-7,81 (1H, м), 8,58 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 158] 3-(3-(2-Фтор-4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-феноксиметил)-пиридина (400 мг, 1,45 мМ), описанного в примере 95-1-3 получения, в метаноле (20,0 мл) добавляли метоксид лития (110 мг, 2,90 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и в остаток добавляли безводный дихлорметан (20,0 мл) и безводный тетрагидрофуран (10,0 мл). К реакционной смеси на бане со смесью сухой лед-этанол (-78°C) по каплям добавляли хлорид титана (IV) (510 мкл, 4,64 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 60 минут. К реакционной смеси на ледяной бане (0°C) добавляли воду, этилацетат и тетрагидрофуран и органический слой затем экстрагировали этилацетатом. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного продукта (360 мг). К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (40,0 мг, 0,300 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и этого неочищенного продукта (180 мг) в тетрагидрофуране (5,00 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (125 мкл, 0,900 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1→3:1) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу ацетонитрил:вода, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 мг, 1,72%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 392,19(MH⁺)

[Пример 159] 3-(3-(4-(2-Пиридин-2-ил-этил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси (4-(2-пиридин-2-илэтил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид гидрохлорида (780 мг, 2,51 мМ), описанного в примере 93-1-8 получения, и диметилформамида (10 мл) добавляли 3-этинилпиридин-2,6-диамин (96 мг, 0,721 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и триэтиламин (1,05 мл, 7,53 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и органический слой отделяли. Этот органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=4:6 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 30%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,00-3,10 (4H, м), 3,98 (2H, c), 4,46 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,99 (1H, c), 7,07 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,12 (1H, дд, J=6,0, 7,6 Гц), 7,15 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,48 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57 (1H, т, J=7,6 Гц), 8,56 (1H, д, J=6,0 Гц).

[Пример 160] 3-(3-(1-(3-Фторбензил)-1H-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

1-(3-фторбензил)-1H-пиррол-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (1,1 г) получали согласно способам, аналогичным способам примера 57-1-3 получения, используя 1-(3-фторбензил)-3-(2-нитроэтил)-1H-пиррол (1,7 г, 6,9 мМ), описанный в примере 160-1-1 получения. Указанное в заголовке соединение (4,7 мг, 4,3%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 12, используя 3-этинилпиридин-2,6-диамин (40 мг, 0,30 мМ), описанный в примере 13-1-3 получения, и вышеупомянутый 1-(3-фторбензил)-1H-пиррол-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид (400 мг, 1,5 мМ).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,71 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,77 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,0 Гц), 5,99 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,09 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 6,72 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,77 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,96-7,01 (1H, м), 7,02 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,06-7,12 (1H, м), 7,34-7,40 (1H, м), 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц).

Исходное вещество, 1-(3-фторбензил)-3-(2-нитроэтил)-1H-пиррол, синтезировали следующим образом.

[Пример 160-1-1 получения] 1-(3-фторбензил)-3-(2-нитроэтил)-1H-пиррола

Указанное в заголовке соединение (1,7 г, 48%) получали согласно способам, аналогичным способам примеров получения с 57-1-1 по 57-1-2, используя 1-(3-фторбензил)-1H-пиррол-3-карбальдегид (2,9 г, 14 мМ).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,00 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,67 (2H, т, J=6,8 Гц), 5,05 (2H, c), 5,94 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,68 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,75 (1H, дд, J=2,0, 2,0 Гц), 6,90-6,95 (1H, м), 6,98 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,06-7,12 (1H, м), 7,33-7,49 (1H, м).

[Пример 161] 3-(3-(6-Фенилсульфанилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору (6-фенилсульфанилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (100 мг, 0,359 мМ), описанного в примере 97-1-4 получения, и 3-этинилпиридин-2,6-диамина (15 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,40 мМ) и перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 58%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 4,51 (2H, c), 5,26 (2H, c), 5,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,97 (1H, c), 6,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, дд, J=2,4, 8,2 Гц), 7,40-7,43 (3H, м), 7,46 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,57-7,60 (2H, м), 8,39 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 162] 3-(3-(4-(3-Метоксибензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминoпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (30 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (21,2 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли раствор 3-метоксибензилхлорида (17,0 мг, 0,11 мМ) в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (34,4 мг, 81%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,75 (3H, c), 3,87 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,89 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,86-6,89 (1H, м), 6,95 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,98-7,02 (2H, м), 7,21 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,0, 8,4 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 163] 3-(3-(4-(6-Метоксипиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминoпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (30 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (21,2 мкл, 0,11 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли 2-хлорметил-6-метоксипиридин (20,0 мг, 0,13 мМ), описанный в примере 99-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл), смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26,1 мг, 61%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,85 (3H, c), 3,88 (2H, c), 5,06 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,75 (1H, дд, J=0,8, 8,4 Гц), 6,98 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,05-7,08 (1H, м), 7,20-7,24 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,69-7,74 (1H, м).

[Пример 164] 3-(3-(6-(Пиридин-3-илокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К смеси 5-(2-нитроэтил)-2-(пиридин-3-илокси)пиридина (157,0 мг, 0,64 мМ), описанного в примере 100-1-2 получения, и метанола (6 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид лития (48,7 мг, 1,28 мМ) и перемешивали в течение 1 часа. Затем Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси этого твердого вещества в дихлорметане (4 мл) и тетрагидрофуране (2 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли тетрахлорид титана (155,0 мкл, 1,41 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду, затем раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К смеси полученного остатка (30,7 мг), 3-этинилпиридин-2,6-диамина (15,4 мг, 0,12 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, тетрагидрофурана (1 мл) и диметилсульфоксида (1 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (32,4 мкл, 0,23 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем дополнительно очищали препаративной тонкослойной хроматографией (NH силикагель, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,6 мг, 9%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,52 (2H, уш.с), 5,28 (2H, уш.с), 5,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,01 (1H, c), 6,96 (1H, дд, J=0,4, 8,4 Гц), 7,34 (1H, ддд, J=0,8, 4,4, 8,4 Гц), 7,50-7,53 (1H, м), 7,66 (1H, дд, 2,4, 8,4 Гц), 8,10 (1H, дд, J=0,8, 2,4 Гц), 8,45 (1H, дд, J=1,2, 1,6, 4,8, 5,2 Гц), 8,50 (1H, д, J=2,8 Гц).

MS m/e (ESI) 361,05(MH⁺)

[Пример 165] 6-Метоксиметил-3-(3-(4-(5-метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (11 мг, 0,043 мМ), описанного в примере 46-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-илметил (6,5 мг, 0,035 мМ), описанный в примере 26-1-7 получения, и триэтиламин (9,6 мкл, 0,069 мМ) и перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (9,2 мг, 58%, чистота: 84%) в виде смеси с исходным веществом 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламином.

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,24 (3H, c), 3,46 (3H, c), 3,90 (2H, c), 4,02 (2H, c), 4,42(2H, c), 5,46 (2H, уш.с), 5,85-5,87 (2H, м), 6,23 (1H, c), 6,81 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,21 (4H, c), 7,71 (1H, д, J=7,9 Гц).

[Пример 166] 6-Метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 4-(5-(2-аминo-6-метоксиметилпиридин-3-ил)изоксазол-3-илметил)-фенола (50 мг, 0,16 мМ), описанного в примере 166-1-1 получения, в метаноле (1,5 мл) добавляли 1Н водный раствор гидроксида натрия (160 мкл, 0,16 мМ) и концентрировали при пониженном давлении. В полученный таким образом остаток при комнатной температуре добавляли N,N-диметилформамид (1,5 мл) и при той же температуре к реакционной смеси добавляли 2-пиколилхлорид (29 мг, 0,23 мМ; причем 2-пиколилхлорид получали путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия в гидрохлорид 2-пиколилхлорида). Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 100 минут. К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 52%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,46 (3H, c), 3,99 (2H, c), 4,41 (2H, c), 5,20 (2H, c), 5,43 (2H, уш.с), 6,22 (1H, c), 6,81 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,95-6,97 (2H, м), 7,19-7,24 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,69-7,73 (2H, м), 8,60 (1H, д, J=4,2 Гц).

Исходное вещество, 4-(5-(2-аминo-6-метоксиметилпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол, синтезировали следующим образом.

[Пример 166-1-1 получения] 4-(5-(2-амино-6-метоксиметилпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола

К смеси 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-6-метоксиметилпиридин-2-иламина (30 мг, 0,075 мМ), описанного в примере 26, и дихлорметана (1 мл) при -78°C добавляли трибромид бора (220 мкл, 1 M раствор дихлорметана, 0,22 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до -78°C, при той же температуре добавляли метанол и избыток удаляли трибромидом бора. Реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры, к реакционной смеси при комнатной температуре добавляли водный раствор ацетата натрия и нейтрализовывали, после чего добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 20%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,47 (3H, c), 3,98 (2H, c), 4,43 (2H, c), 5,50 (2H, уш.с), 6,22 (1H, c), 6,78-6,83 (3H, м), 7,13-7,16 (2H, м), 7,73 (1H, д, J=7,9 Гц)

[Пример 167] 6-метоксиметил-3-(3-(6-Феноксиксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (2-феноксиксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (93 мг, 0,36 мМ), описанного в примере 40-1-4 получения, и 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламина (32 мг, 0,20 мМ), описанного в примере 26-1-7 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли триэтиламин (55 мкл, 0,39 мМ) и перемешивали при 50°C в атмосфере азота в течение 5 часов 25 минут. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 71%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,35 (3H, c), 4,03 (2H, c), 4,33 (2H, c), 6,31 (2H, c), 6,73 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,83 (1H, c), 7,00 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 7,81 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,89 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,15 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 168] 3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-6-метоксиметилпиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг, 0,088 мМ), описанного в примере 62-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 3-этинил-6-метоксиметилпиридин-2-иламин (11 мг, 0,069 мМ), описанный в примере 26-1-7 получения, и триэтиламин (19 мкл, 0,014 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Затем этот продукт очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,5 мг, 27%).

MS m/e(ESI) 410,10(MH⁺)

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,46 (3H, c), 3,90 (2H, c), 4,03 (2H, c), 4,42 (2H, c), 5,46 (2H, уш.с), 5,98-5,99 (1H, м), 6,04-6,05 (1H, м), 6,24 (1H, c), 6,81 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,72 (1H, д, J=7,9 Гц).

[Пример 169] (6-амино-5-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-метанол

К смеси 4-бензилоксифенил-ацетогидроксимоилхлорида (9,8 мг, 0,043 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли (6-аминo-5-этинилпиридин-2-ил)-метанол (6,1 мг, 0,024 мМ, чистота: 57%), описанный в примере 169-1-2 получения, и триэтиламин (6,5 мкл, 0,047 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Затем этот продукт очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 мг, 36%).

MS m/e(ESI) 388,01(MH⁺)

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,00 (2H, c), 4,63 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,52 (2H, уш.с), 6,22 (1H, c), 6,63 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,93-6,97 (2H, м), 7,19-7,22 (2H, м), 7,30-7,44 (5H, м), 7,70 (1H, д, J=7,9 Гц).

Исходное вещество, (6-аминo-5-этинилпиридин-2-ил)-метанол, синтезировали следующим образом.

[Пример получения 169-1-1] 2-амино-6-гидроксиметилпиридин-3-карбальдегида

К смеси 2-аминo-6-метоксиметилпиридин-3-карбальдегида (57 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 26-1-6 получения, и дихлорметана (2 мл) при -78°C добавляли трибромид бора (1,0 мл, 1 M раствор дихлорметана, 1,0 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до -78°C, при той же температуре добавляли метанол и удаляли избыточный реагент. Реакционный раствор постепенно нагревали до комнатной температуры и нейтрализовывали путем добавления водного раствора аммиака (28%). К реакционному раствору добавляли воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 34%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,40 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,42 (1H, т, J=5,9 Гц), 6,86 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,52 (2H, уш.с), 8,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,81 (1H, c).

[Пример 169-1-2 получения] (6-амино-5-этинилпиридин-2-ил)-метанола

К смеси 2-аминo-6-гидроксиметилпиридин-3-карбальдегида (16 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 169-1-1 получения, и метанола (1,5 мл) при -10°C добавляли диметил-(1-диазо-2-оксопропил)фосфонат (30 мг, 0,16 мМ) и карбонат калия (23 мг, 0,17 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 10 минут и затем дополнительно при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси при той же температуре добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 47%, чистота: 57%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,41 (1H, c), 4,60 (2H, c), 5,12 (2H, уш.с), 6,56 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,7 Гц).

[Пример 170] 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-иламин

К раствору 4-бензилоксифенил-ацетогидроксимоилхлорида (63 мг, 0,23 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и 3-этинил-6-метилпиридин-2-иламина (20 мг, 0,15 мМ), описанного в примере 170-1-5 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (42 мкл, 0,30 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 34%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH⁺) 372,23(MH⁺)

Исходное вещество, 3-этинил-6-метилпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 170-1-1 получения] этилового эфира 2-амино-6-хлорникотиновой кислоты

В этанол (20 мл) на ледяной бане добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл) и 2-аминo-6-хлорникотиновую кислоту (6,3 г, 27 мМ, чистота: 75%), описанную в примере 26-1-1 получения, и перемешивали при 65°C в течение ночи. Реакционный раствор постепенно охлаждали, после чего добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации смеси. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (4,1 г, 74%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 4,34 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,1 Гц).

[Пример 170-1-2 получения] этилового эфира 2-амино-6-метилникотиновой кислоты

К раствору этилового эфира 2-аминo-6-хлорникотиновой кислоты (2,00 г, 7,78 мМ), описанного в примере 170-1-1 получения, в N-метилпирролидоне (20 мл) добавляли тетраметилолово (1,62 мл, 11,7 мМ) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (899 мг, 0,778 мМ) и перемешивали при 130°C в атмосфере азота в течение 5 часов 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) и затем дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, 48%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,38 (3H, т, J=7,1 Гц), 2,41 (3H, c), 4,33 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,49 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 170-1-3 получения] (2-амино-6-метилпиридин-3-ил)-метанола

К раствору литий-алюминий гидрида (706 мг, 14,9 мМ, чистота: 80%) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0°C добавляли этиловый эфир 2-аминo-6-метилникотиновой кислоты (670 мг, 3,72 мМ), описанный в примере 170-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси в следующем порядке добавляли воду (706 мкл), 5Н водный раствор гидроксида натрия (706 мкл) и при 0°C воду (2,12 мл), смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (379 мг, 74%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,38 (3H, c), 4,61 (2H, c), 5,08 (2H, c), 6,48 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,23 (1H, д, J=7,2 Гц).

[Пример 170-1-4 получения] 2-амино-6-метилпиридин-3-карбальдегида

К раствору (2-аминo-6-метилпиридин-3-ил)-метанола (379 мг, 2,74 мМ), описанного в примере 170-1-3 получения, в метиленхлориде (8 мл) при комнатной температуре добавляли диоксид марганца (IV) (1,19 мг, 13,7 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Реакционный раствор фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (328 мг, 88%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,44 (3H, c), 6,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,69 (1H, д, J=7,9 Гц), 9,80(1H, c).

[Пример 170-1-5 получения] 3-этинил-6-метилпиридин-2-иламина

К раствору диизопропиламина (439 мкл, 3,13 мМ) в тетрагидрофуране (5 мл) при -78°C в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (1,81 мл, 1,6 M раствор гексана, 2,89 мМ) и перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем к реакционной смеси при -78°C добавляли триметилсилилдиазометан (1,81 мл, 2 M раствор тетрагидрофурана, 3,62 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К реакционной смеси при -78°C добавляли 2-аминo-6-метилпиридин-3-карбальдегид (328 мг, 2,41 мМ), описанный в примере 170-1-4 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 25 минут, медленно повышая температуру до -30°C. К реакционной смеси при -78°C добавляли уксусную кислоту (414 мл, 7,23 мМ) и температуру медленно повышали, после чего добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (243 мг, 76%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,39 (3H, c), 3,38 (1H, c), 5,07 (2H, c), 6,49 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,47 (1H, д, J=7,7 Гц).

[Пример 171] 6-Метил-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинил-6-метилпиридин-2-иламина (20 мг, 0,15 мМ), описанного в примере 170-1-5 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре добавляли 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенилацетогидроксимоилхлорид (63 мг, 0,23 мМ), описанный в примере 2-1-5 получения, и триэтиламин (42 мкл, 0,30 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов 50 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) и затем дополнительно очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 32%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) (MH⁺) 373,19(MH⁺)

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,28 (3H, c), 4,00 (2H, c), 5,30 (2H, c), 6,17 (2H, c), 6,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,72 (1H, c), 6,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95-6,98 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,39 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,67-7,72 (1H, м), 7,75 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,14-8,15 (1H, м).

[Пример 172] 5-Хлор-3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина (10,0 мг, 0,03 мМ), описанного в примере 2, и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (3,7 мг, 0,03 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем эту смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и при комнатной температуре еще в течение 14 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 11%) в виде соли дитрифторуксусной кислоты.

¹H-ЯМР спектр (CD₃OD) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 5,34 (2H, c), 6,69 (1H, c), 6,93 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,99-7,02 (1H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,42 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,75-7,79 (1H, м), 7,96 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,12-8,17 (1H, м).

MS m/e (ESI) 393,03(MH⁺)

[Пример 173] 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-5-фторпиридин-2-иламин

К смеси 3-этинил-5-фторпиридин-2-иламина (129 мг, 0,95 мМ), описанного в примере 173-1-2 получения, и 4-бензилоксифенил ацетогидроксимоилхлорида (314 мг, 1,14 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (264 мкл, 1,90 мМ) и перемешивали при 55°C в течение 1 часа и затем при 60°C в течение часа. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 60%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,08 (2H, c), 6,24 (2H, уш.с), 6,90 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,24 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,28-7,45 (5H, м), 7,83-7,90 (1H, м), 8,10-8,12 (1H, м).

Исходное вещество, 3-этинил-5-фторпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 173-1-1 получения] 5-фтор-3-йодпиридин-2-иламина

К смеси 2-аминo-5-фторпиридина (2,0 г, 17,8 мМ) и диметилсульфоксида (50 мл) добавляли N-йодсукцинимид (4,8 г, 21,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В эту смесь добавляли требуемое количество уксусной кислоты и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем перемешивали при 55°C еще в течение 3 часов. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (751 мг, 18%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,99 (2H, уш.с), 8,05 (1H, дт, J=2,8, 8,0 Гц), 8,80-8,81 (1H, м).

[Пример 173-1-2 получения] 3-этинил-5-фторпиридин-2-иламина

К смеси 5-фтор-3-йодпиридин-2-иламина (751 мг, 3,16 мМ), описанного в примере 173-1-1 получения, триметилсилилацетилена (874 мкл, 6,32 мМ), йодида меди (I) (60,2 мг, 0,32 мМ), N,N-диизопропилэтиламина (1,07 мл, 6,32 мМ) и N-метилпирролидона (15 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (183 мг, 0,16 мМ) и перемешивали при 70°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле и затем колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (129 мг, 30%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,56 (1H, c), 6,13(2H, уш.с), 7,56 (1H, дд, J=3,2, 8,8 Гц), 7,97 (1H, д, J=3,2 Гц).

[Пример 174] 5-Фтор-3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К 4-(5-(2-аминo-5-фторпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенолу (20,0 мг, 0,07 мМ), описанному в примере 174-1-1 получения, добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (14,0 мкл, 0,07 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли раствор 2-хлорметил-5-фторпиридина (11,2 мг, 0,08 мМ), описанного в примере 41-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,7 мг, 89%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 5,16 (2H, c), 6,25 (2H, уш.с), 6,91 (1H, c), 7,00 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,26 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,57-7,63 (1H, м), 7,77 (1H, дт, J=2,8, 8,8 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 8,12 (1H, д, J=3,2 Гц), 8,58 (1H, д, J=3,6 Гц).

Исходное вещество, 4-(5-(2-аминo-5-фторпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол, синтезировали следующим образом.

[Пример 174-1-1 получения] 4-(5-(2-амино-5-фторпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола

К раствору 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-5-фторпиридин-2-иламина (180 мг, 0,48 мМ), описанного в примере 173, в трифторуксусной кислоте (5 мл) добавляли тиоанизол (225 мкл, 1,92 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. В этот реакционный раствор при 0°C добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2 ~ этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (134,0 мг, 98%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,91 (2H, c), 6,24 (2H, уш.с), 6,71 (2H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, c), 7,10 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,8, 9,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,8 Гц), 9,32 (1H, уш.с).

[Пример 175] 3-(3-(4-(4-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-5-фторпиридин-2-иламин

Тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (14,0 мкл, 0,07 мМ) добавляли в 4-(5-(2-аминo-5-фторпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (20,0 мг, 0,07 мМ), описанный в примере 174-1-1 получения и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Затем Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси этого твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли раствор 4-хлорметил-2-хлорметилпиридина (11,4 мг, 0,07 мМ), описанного в примере 51-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (24,3 мг, 84%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 5,18 (2H, c), 6,24 (2H, уш.с), 6,90 (1H, c), 7,01 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,26 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,50-7,54 (1H, м), 7,60-7,64 (1H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 8,11-8,13 (1H, м), 8,55-8,57 (1H, м).

[Пример 176] 5-(3-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 5-этинилпиридин-2-иламина (300 мг, 2,54 мМ), описанного в примере 28-1-3 получения, в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляли 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенилацетогидроксимоилхлорид (1,05 г, 3,81 мМ), описанный в примере 2-1-5 получения, и триэтиламин (566 мкл, 4,06 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов 40 минут. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) и дополнительно очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, 22%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 5,30 (2H, c), 6,47 (1H, дд, J=0,73, 8,6 Гц), 6,50 (2H, c), 6,55 (1H, c), 6,83 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,95-6,98 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,38 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,67-7,74 (2H, м), 8,14-8,16 (1H, м), 8,36 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 177] 5-(3-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 4-(5-(6-аминoпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (150 мг, 0,561 мМ), описанного в примере 177-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) и ацетоне (3 мл) добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (112 мкл, 0,561 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая светло-коричневую натриевую соль (в количестве 162 мг). Раствор 2-пиколилхлорида в тетрагидрофуране (полученный путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия (13 мкл, 62 мкМ) к раствору гидрохлорида 2-пиколилхлорида (10 мг, 62 мкМ) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (1 мл) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивания в течение 1 минуты и затем отделения слоя тетрагидрофурана) добавляли к раствору полученной выше натриевой соли (15 мг, 52 мкМ) в диметилсульфоксиде (2 мл) и перемешивали при 65°C в течение 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,4 мг, 24%).

¹H-ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 4,84 (2H, c), 5,20 (2H, c), 6,13 (1H, c), 6,55 (1H, дд, J=0,73, 8,6 Гц), 6,94-6,97 (2H, м), 7,19-7,24 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,71 (1H, дт, J=1,8, 7,7 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,42 (1H, дд, J=0,73, 2,4 Гц), 8,59-8,60 (1H, м).

Исходное вещество, 4-(5-(6-аминoпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол, синтезировали следующим образом.

[Пример 177-1-1 получения] 4-(5-(6-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола

К раствору 5-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина (270 мг, 0,755 мМ), описанного в примере 28, в трифторуксусной кислоте (5 мл) при 0°C добавляли тиоанизол (355 мкл, 3,02 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 20 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 74%).

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,84 (2H, c), 6,51 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,53 (1H, c), 6,57 (2H, c), 6,70 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,4, 8,8 Гц), 8,37 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,28 (1H, c).

[Пример 178] 5-(3-(4-(5-Метилфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-метилфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (38 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 46-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинилпиридин-2-иламин (15 мг, 0,13 мМ), описанный в примере 28-1-3 получения, и триэтиламин (35 мкл, 0,25 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и в систему при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту), после чего к смеси полученного целевого продукта и подвижной фазы добавляли триэтиламин, делая таким образом подвижную фазу основной, и элюат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (5,1 мг, 12%).

MS m/e(ESI) 346,05(MH⁺)

¹H-ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,17 (3H, c), 3,86 (2H, c), 3,94 (2H, c), 5,93 (1H, c), 5,96 (1H, c), 6,49-6,57 (4H, м), 7,17 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,75 (1H, д, J=7,1 Гц), 8,38 (1H, c).

[Пример 179] 5-(3-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору (2-бензилоксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (191 мг, 0,690 мМ), описанного в примере 12-1-5 получения, и 5-этинилпиридин-2-иламина (40,0 мг, 0,339 мМ), описанного в примере 28-1-3 получения, в тетрагидрофуране (7,00 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триэтиламин (142 мкл, 1,02 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1 затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (15,7 мг, 12,9%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,94 (2H, c), 5,33 (2H, c), 6,50 (1H, дд, J=0,8, 8,8 Гц), 6,53 (2H, уш.с), 6,61 (1H, c), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,39 (3H, м), 7,42-7,45 (2H, м), 7,65 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,75 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,38 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 180] 5-(3-(4-(Пиридин-4-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 4-(5-(6-аминoпиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (150 мг, 0,561 мМ), описанного в примере 177-1-1 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) и ацетоне (3 мл) при комнатной температуре добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (112 мкл, 0,561 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая светло-коричневую натриевую соль (в количестве 162 мг). Раствор 4-хлорметилпиридина в тетрагидрофуране (полученный путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия (21 мкл, 0,10 мМ) к раствору гидрохлорида 4-хлорметилпиридина (17 мг, 0,10 мМ) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (1 мл) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивания 1 минуты и затем отделения слоя тетрагидрофурана) добавляли к раствору полученной выше натриевой соли (15 мг, 52 мкМ) в диметилсульфоксиде (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и 15 минут и затем при 60°C еще в течение часа. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,2 мг, 23%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,88 (2H, c), 5,08 (2H, c), 6,13 (1H, c), 6,56 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,92 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (2H, д, J=5,5 Гц), 7,78 (1H, дд, J=2,4, 9,0 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,62 (2H, д, J=6,0 Гц).

[Пример 181] 5-(3-(6-Феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 5-этинилпиридин-2-иламина (30 мг, 0,25 мМ), описанного в примере 28-1-3 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли (2-феноксиксипиридин-5-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (100 мг, 0,381 мМ), описанного в примере 40-1-4 получения, и триэтиламин (70,8 мкл, 0,508 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 8 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг, 30%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 6,48 (1H, дд, J=0,73, 8,6 Гц), 6,52 (2H, c), 6,61 (1H, c), 6,97 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,08-7,10 (2H, м), 7,16-7,20 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,72-7,77 (2H, м), 8,11 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,37 (1H, дд, J=0,73, 2,4 Гц).

[Пример 182] 5-(3-(4-(5-Хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(5-хлорфуран-2-илметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг, 0,088 мМ), описанного в примере 62-1-6 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинилпиридин-2-иламин (8,0 мг, 0,068 мМ), описанный в примере 28-1-3 получения, и триэтиламин (19 мкл, 0,14 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и в эту систему при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг, 4,9%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 366,09(MH⁺)

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,93 (2H, c), 3,98 (2H, c), 6,24-6,25 (1H, м), 6,34-6,35 (1H, м), 6,71 (1H, c), 6,76 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,25 (2H, д, J=7,9 Гц), 8,00 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,42 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 183] 5-(3-(4-(4-Хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

В 4-(5-6-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (20,0 мг, 0,07 мМ), описанный в примере 177-1-1 получения, добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (14,9 мкл, 0,07 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси полученного выше твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли раствор 4-хлор-2-хлорметилпиридина (13,3 мг, 0,08 мМ), описанного в примере 51-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,2 мг, 25%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,89 (2H, c), 5,15 (2H, c), 6,47 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,50 (2H, уш.с), 6,53 (1H, c), 6,85 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,48 (1H, дд, J=2,4, 5,2 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,54 (1H, д, J=5,2 Гц).

[Пример 184] 5-(3-(4-(5-Фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

В 4-(5-(6-аминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (20,0 мг, 0,07 мМ), описанный в примере 177-1-1 получения, добавляли тетрагидрофуран (3 мл) и 5Н водный раствор гидроксида натрия (14,9 мкл, 0,07 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и получали твердое вещество белого цвета. К смеси полученного выше твердого вещества и N,N-диметилформамида (1 мл) добавляли 2-хлорметил-5-фторпиридин (12,0 мг, 0,08 мМ), описанный в примере 41-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и затем разделяли на воду и этилацетат. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,0 мг, 11%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,96 (2H, c), 4,73 (2H, уш.с), 5,16 (2H, c), 6,12 (1H, c), 6,52 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,20 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,42 (1H, дт, J=2,8, 8,4 Гц), 7,49-7,55 (1H, м), 7,75 (1H, м), 8,42-8,44 (2H, м).

[Пример 185] 5-(3-(6-(2-Фторфеноксикси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (6-(2-фторфеноксикси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (28 мг), описанного в примере 74-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинилпиридин-2-иламин (9,0 мг, 0,076 мМ), описанный в примере 28-1-3 получения, и триэтиламин (21 мкл, 0,15 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 17%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,73 (2H, уш.с), 6,14 (1H, c), 6,54 (1H, дд, J=0,7, 8,6 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,14-7,26 (4H, м), 7,63 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,76 (1H, дд, J=2,4, 8,6 Гц), 8,08 (1H, дд, J=0,6, 2,5 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 186] 5-(3-(6-(4-Фторфеноксикси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (6-(4-фторфеноксикси)-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (25 мг), описанного в примере 75-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинилпиридин-2-иламин (6,0 мг, 0,051 мМ), описанный в примере 28-1-3 получения, и триэтиламин (14 мкл, 0,10 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 мг, 19%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,72 (2H, уш.с), 6,15 (1H, c), 6,54 (1H, дд, J=0,7, 8,6 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,05-7,12 (4H, м), 7,62 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,77 (1H, дд, J=2,2, 8,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,45 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 187] 6-Метил-5-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (55 мг, 0,20 мМ), описанного в примере 2-1-5 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинил-6-метилпиридин-2-иламин (20 мг, 0,15 мМ), описанный в примере 187-1-2 получения, и триэтиламин (43 мкл, 0,31 мМ) и перемешивали в течение 2 часов при 50°C. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и в него при той же температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 61%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,52 (3H, c), 4,06 (2H, c), 4,64 (2H, уш.c), 5,36 (2H, c), 6,05 (1H, c), 6,40 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,79-6,81 (1H, м), 6,87-6,90 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,43 (2H, д, J=7,9 Гц), 7,56-7,60 (1H, м), 7,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,16-8,18 (1H, м).

Исходное вещество, 5-этинил-6-метилпиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 187-1-1 получения] 6-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина

К смеси 6-аминo-3-бром-2-метилпиридина (200 мг, 1,0 мМ), триметилсилилацетилена (0,22 мл, 1,6 мМ), йодида меди (I) (9,9 мг, 0,052 мМ) и 1,4-диоксана (1,5 мл) добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (73 мг, 0,10 мМ) и перемешивали в атмосфере азота в течение 3 часов и при 100°C в течение 30 минут. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре к реакционной смеси добавляли воду, этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 57%, чистота: 86%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,24 (9H, c), 2,50 (3H, c), 4,59 (2H, уш.c), 6,26 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,44 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 187-1-2 получения] 5-этинил-6-метилпиридин-2-иламина

К смеси 6-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридин-2-иламина (450 мг, 1,9 мМ), описанного в примере 187-1-1 получения, и метанола (5 мл) добавляли карбонат калия (390 мг, 2,8 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 88%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,52 (3H, c), 3,24 (1H, c), 4,58 (2H, уш.с), 6,29 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 188] 5-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-6-метилпиридин-2-иламин

К смеси 4-бензилоксифенилацетогидроксимоилхлорида (59 мг, 0,21 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли 5-этинил-6-метилпиридин-2-иламин (22 мг, 0,16 мМ), описанный в примере 187-1-2 получения, и триэтиламин (46 мкл, 0,33 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, при той же температуре добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 57%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,52 (3H, c), 3,99 (2H, c), 4,60 (2H, уш.с), 5,05 (2H, c), 6,04 (1H, c), 6,39-6,41 (1H, м), 6,92-6,96 (2H, м), 7,19-7,23 (2H, м), 7,30-7,44 (5H, м), 7,75 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 189] 3-(5-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламина (141 мг, 0,359 мМ), описанного в примере 189-1-2 получения, в N-метилпирролидоне (4 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (42 мг, 36 мкМ), муравьиную кислоту (20 мкл, 0,58 мМ) и N,N-диизопропилэтиламин (193 мкл, 1,08 мМ) и перемешивали в атмосфере азота в течение 5 часов и при 100°C в течение 35 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) и затем дополнительно очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, 6,5%).

MS m/e (ESI) (MH⁺) 359,24(MH⁺)

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,07 (2H, c), 5,21 (2H, c), 6,24 (1H, c), 6,25 (2H, c), 6,66 (1H, дд, J=4,9, 7,7 Гц), 6,96-7,00 (2H, м), 7,20-7,25 (3H, м), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,64 (1H, дд, J=1,7, 7,5 Гц), 7,72 (1H, дт, J=1,8, 7,7 Гц), 8,11 (1H, дд, J=1,7, 4,8 Гц), 8,59-8,61 (1H, м).

Исходное вещество, 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 189-1-1 получения] 4-(3-(2-амино-5-хлорпиридин-3-ил)-изоксазол-5-илметил)-фенола

К раствору 3-(5-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-3-ил)-5-хлорпиридин-2-иламина (304 мг, 0,776 мМ), описанного в примере 29-2-3 получения, в трифторуксусной кислоте (6 мл) при 0°C добавляли тиоанизол (364 мл, 3,10 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В эту реакционную смесь при 0°C добавляли гидрокарбонат натрия и воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (146 мг, 62%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,07 (2H, c), 6,74 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,98 (1H, c), 7,07 (2H, c), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,09 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,6 Гц), 9,36 (1H, c).

[Пример 189-1-2 получения] 5-хлор-3-(5-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламина

К раствору 4-(3-(2-аминo-5-хлорпиридин-3-ил)-изоксазол-5-илметил)-фенола (146 мг, 0,484 мМ), описанного в примере 189-1-1 получения, в тетрагидрофуране (4 мл) при комнатной температуре добавляли 5Н водный раствор гидроксида натрия (96,8 мкл, 0,484 мМ) и растворяли, подвергая ультразвуковой обработке в течение 1 минуты. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для получения натриевой соли. Раствор 2-пиколилхлорида в тетрагидрофуране (полученный путем добавления 5Н водного раствора гидроксида натрия (242 мкл, 1,21 мМ) к раствору гидрохлорида 2-пиколилхлорида (198 мг, 1,21 мкМ) в тетрагидрофуране (2 мл) и воды (2 мл), перемешивания в течение 1 минуты и последующего отделения слоя тетрагидрофурана) добавляли при комнатной температуре к раствору полученной выше натриевой соли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (141 мг, 74%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 5,22 (2H, c), 6,22 (1H, c), 6,25 (2H, c), 6,99 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,26-7,31 (1H, м), 7,54 (1H, д, J=6,4 Гц), 7,60 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,73 (1H, дт, J=1,8, 7,9 Гц), 8,07 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,61 (1H, д, J=4,9 Гц).

[Пример 190] 2-Метил-5-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин

К раствору 5-этинил-2-метилпиридина (10 мг, 85 мкМ), описанного в примере 190-1-1 получения, в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли 4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенилацетогидроксимоилхлорид (31 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 2-1-5 получения, и триэтиламин (18 мкл, 0,13 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 2 часов и 30 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,52 (3H, c), 4,05 (2H, c), 5,32 (2H, c), 6,85 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,96 (1H, c), 6,98 (1H, дд, J=5,1, 6,6 Гц), 7,33 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,39-7,43 (3H, м), 7,69-7,74 (1H, м), 8,10 (1H, дд, J=2,2, 8,1 Гц), 8,17 (1H, дд, J=2,0, 5,1 Гц), 8,91 (1H, д, J=2,2 Гц).

Исходное вещество, 5-этинил-2-метилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 190-1-1 получения] 5-этинил-2-метилпиридина

К раствору 5-бром-2-метилпиридина (1,00 г, 5,81 мМ) в N-метилпирролидоне (20 мл) добавляли триметилсилилацетилен (1,23 мл, 8,72 мМ), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (134 мг, 0,116 мМ), йодид меди (I) (44,3 мг, 0,232 мМ) и N,N-диизопропилэтиламин (2,02 мл,11,6 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 13 часов. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=5:1) для получения смеси (656 мг) 5-бром-2-метилпиридина и 2-метил-5-триметилсиланилэтинилпиридина. К раствору этой смеси (656 мг) в метаноле (10 мл) добавляли карбонат калия (956 мг, 6,92 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 25%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн):2,57 (3H, c), 3,17 (1H, c), 7,12 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,0, 8,1 Гц), 8,61 (1H, д, J=1,8 Гц).

[Пример 191] 3-(1-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин (20,0 мг, 0,125 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (5,50 г, 0,138 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в эту смесь добавляли 2-бензилокси-5-хлорметилпиридин (49,7 мг, 0,213 мМ), описанный в примере 191-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Эту смесь при комнатной температуре разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (31,3 мг, 70,1%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,30 (2H, c), 5,34 (2H, c), 5,61 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=4,8, 7,2 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,31-7,39 (3H, м), 7,42-7,44 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J=1,6, 7,2 Гц), 7,72 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,75 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,87 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,18 (1H, д, J=0,8 Гц), 8,20 (1H, д, J=2,8 Гц).

Исходное вещество, 2-бензилокси-5-хлорметилпиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 191-1-1 получения] (6-бензилоксипиридин-3-ил)-метанола

К раствору 6-бензилоксипиридин-3-карбальдегида (2,00 г, 9,38 мМ), описанного в примере 12-1-2 получения, в метаноле (20,0 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (426 мг, 11,3 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,84 г, 91,1%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,55 (2H, c), 5,39 (2H, c), 6,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,45 (5H, м), 7,63-7,66 (1H, м), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 191-1-2 получения] 2-бензилокси-5-хлорметилпиридина

К раствору (6-бензилоксипиридин-3-ил)-метанола (1,80 г, 8,36 мМ), описанного в примере 191-1-1 получения, в дихлорметане (4,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (732 мкл, 10,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,70 г, 87,0%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,60 (2H, c), 5,37 (2H, c), 6,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,31-7,46 (5H, м), 7,61-7,63 (1H, м), 8,11 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 192] 3-(1-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

2-(4-Хлорметилфеноксиксиметил)-пиридин получали согласно способам, аналогичным способам примера 199-1-1 получения и примера 199-1-2 получения, используя 4-(пиридин -2-илметокси)-бензальдегид, описанный в примере 203-1-1 получения.

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (20,0 мг, 0,125 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (5,50 мг, 0,138 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в вышеуказанную смесь добавляли 2-(4-хлорметилбензилокси)-пиридин (49,7 мг, 0,213 мМ), описанный в примере 30-1-1 получения, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (21,9 мг, 49,0%).

2-(4-Хлорметилфеноксиксиметил)-пиридин

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,56 (2H, c), 5,21 (2H, c), 6,95-6,99 (2H, м), 7,21-7,23 (1H, м), 7,29-7,32 (2H, м), 7,49-7,51 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,59-8,61 (1H, м).

Указанное в заголовке соединение

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,16 (2H, c), 5,26 (2H, c), 5,59 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=5,2, 7,2 Гц), 6,99-7,02 (2H, м), 7,26-7,29 (2H, м), 7,32-7,35 (1H, м), 7,46-7,50 (2H, м), 7,74 (1H, c), 7,80-7,84 (1H, м), 7,84-7,87 (1H, м), 8,13 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,55-8,58 (1H, м).

[Пример 193] 3-(1-(6-Феноксипиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (20,0 мг, 0,125 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (5,50 мг, 0,138 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в вышеуказанную смесь добавляли 5-хлорметил-2-феноксиксипиридин (49,7 мг, 0,226 мМ), описанный в примере 193-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор при комнатной температуре разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (25,0 мг, 58,2%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,34 (2H, c), 5,62 (2H, уш.с), 6,61 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,12 (2H, м), 7,19-7,23 (1H, м), 7,39-7,43 (2H, м), 7,48 (1H, дд, J=2,0, 7,2 Гц), 7,67 (1H, c), 7,83 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц), 7,87 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,8 Гц), 8,19 (1H, c).

Исходное вещество, 5-хлорметил-2-феноксиксипиридин, синтезировали следующим образом.

[Пример 193-1-1 получения] (6-феноксипиридин-3-ил)-метанола

К раствору 5-бром-2-феноксиксипиридина (1,02 г, 4,08 мМ), описанного в примере 40-1-1 получения, в диэтиловом эфире (30,0 мл) на бане со смесью сухой лед-этанол(-78°C) в атмосфере азота по каплям добавляли н-бутиллитий (2,55 M н-раствор гексана, 1,92 мл, 4,90 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Затем в него по каплям добавляли N,N-диметилформамид (378 мкл, 4,90 мМ) и перемешивали при -78°C в течение 10 минут. Затем добавляли боргидрид натрия (309 мг, 8,16 мМ) и метанол (15,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,93 г, 66,5%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,62 (2H, c), 6,88 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,13 (2H, м), 7,18-7,22 (1H, м), 7,37-7,41 (2H, м), 7,70-7,73 (1H, м), 8,12-8,13 (1H, м).

[Пример 193-1-2 получения] 5-хлорметил-2-феноксиксипиридина

К раствору (6-феноксиксипиридин-3-ил)-метанола (458 мг, 2,28 мМ), описанного в примере 193-1-1 получения, в дихлорметане (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота по каплям добавляли тионилхлорид (333 мкл, 4,56 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору при комнатной температуре добавляли водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (450 мг, 89,8%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,55 (2H, c), 6,91 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,12-7,15 (2H, м), 7,20-7,24 (1H, м), 7,38-7,43 (2H, м), 7,72-7,75 (1H, м), 8,17 (1H, д, 2,4 Гц).

[Пример 194] 3-(1-(4-Проп-2-инилоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (30 мг, 0,19 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, и тетрагидрофурана (1 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (12 мг, 0,24 мМ, 50% в масле), а затем добавляли N,N-диметилформамид (1 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего в эту смесь при 0°C добавляли 1-хлорметил-4-проп-2-инилоксиметилбензол (47 мг, 0,24 мМ), описанный в примере 194-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 62%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,47 (1H, т, J=2,4 Гц), 4,18 (2H, д, J=2,4 Гц), 4,56 (2H, уш.с), 4,61 (2H, c), 5,35 (2H, c), 6,70 (1H, дд, J=5,0, 7,4 Гц), 7,28 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,36-7,40 (3H, м), 7,58 (1H, д, J=0,7 Гц), 7,74 (1H, д, J=0,9 Гц), 8,01 (1H, дд, J=1,8, 4,9 Гц).

Исходное вещество, 1-хлорметил-4-проп-2-инилоксиметилбензол, синтезировали следующим образом.

[Пример получения 194-1-1] (4-проп-2-инилоксиметилфенил)-метанола

К смеси гидрида натрия (400 мг, 8,4 мМ, 50% в масле) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°C добавляли 1,4-бензолдиметанол (2,3 г, 17 мМ) и затем добавляли N,N-диметилформамид (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего к реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли пропаргилбромид (1,0 г, 8,4 мМ). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (860 мг, 58%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,64 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,47 (1H, т, J=2,4 Гц), 4,18 (2H, д, J=2,4 Гц), 4,62 (2H, c), 4,70 (2H, д, J=5,9 Гц), 7,37 (4H, c).

[Пример 194-1-2 получения] 1-хлорметил-4-проп-2-инилоксиметилбензола

Смесь (4-проп-2-инилоксиметилфенил)-метанола (190 мг, 1,1 мМ), описанного в примере 194-1-1 получения, трифенилфосфина (340 мг, 1,3 мМ) и четыреххлористого углерода (3 мл) перемешивали в течение 6 часов в колбе с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (этилацетат:гептан=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 84%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 2,47 (1H, т, J=2,4 Гц), 4,18 (2H, д, J=2,4 Гц), 4,59 (2H, c), 4,62 (2H, c), 7,35-7,40 (4H, м).

[Пример 195] 3-(1-(4-Циклопропилметоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(1-(4-бромбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (24 мг, 0,073 мМ), описанного в примере 195-1-1 получения, и 1,4-диоксана (1,5мл) при комнатной температуре добавляли воду (150 мкл), карбонат цезия (95 мг, 0,29 мМ), циклопропилметоксиметилтрифторборат натрия (19 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 195-2-2 получения, ацетат палладия (II) (1,6 мг, 0,0073 мМ) и (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (4,5 мг, 0,0073 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту), после чего к смеси полученного целевого продукта и подвижной фазы добавляли триэтиламин, таким образом делая подвижную фазу основной, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток фильтровали через NH силикагель (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 мг, 6,6%).

MS m/e(ESI) 335,30(MH⁺)

Исходное вещество, 3-(1-(4-бромбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин, синтезировали следующим образом.

[Пример 195-1-1 получения] 3-(1-(4-бромбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина

К смеси 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (150 мг, 0,94 мМ), описанного в примере 32-1-4 получения, и тетрагидрофурана (2 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (12 мг, 0,24 мМ, 50% в масле) и затем добавляли N,N-диметилформамид (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, после чего в эту смесь при 0°C добавляли 4-бромбензилбромид (260 мг, 1,0 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг, 86%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,55 (2H, уш.с), 5,30 (2H, c), 6,71 (1H, ддд, J=0,7, 4,9, 7,3 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (1H, дд, J=1,7, 7,3 Гц), 7,50 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,60 (1H, c), 7,75 (1H, c), 8,02 (1H, дд, J=1,7, 4,9 Гц).

Исходное вещество, циклопропилметоксиметилтрифторборат натрия, синтезировали следующим образом.

[Пример 195-2-1 получения] 2-(бромметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолана

К смеси триизопропилбората (20 г, 110 мМ), дибромметана (8,6 мл, 120 мМ) и тетрагидрофурана (150 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (2,6 M н-раствор гексана, 39 мл, 100 мМ) более 1,5 часов и затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 часов, после чего ее охлаждали до 0°C, добавляли к реакционной смеси метансульфокислоту (6,5 мл, 100 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°C, добавляли к реакционной смеси пинакол (12 г, 100 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении после чего полученный таким образом остаток перегоняли при пониженном давлении (74-76°C, 8 ммHг) с получением указанного в заголовке соединения (16 г).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 1,29 (12H, c), 2,59 (2H, c).

[Пример 195-2-2 получения] циклопропилметоксиметилтрифторбората натрия

К смеси гидрида натрия (430 мг, 12 мМ, 66% в масле) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°C добавляли циклопропилметанол (1,2 мл, 15 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли 2-бромметил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (2,0 г, 9,1 мМ), описанный в примере 195-2-1 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при 45°C еще в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°C, добавляли кислый фторид натрия (2,2 г, 36 мМ), затем при той же температуре к реакционной смеси по каплям добавляли воду (15 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. В таким образом полученный остаток добавляли ацетон (100 мл) и метанол (1 м), смесь нагревали и затем постепенно охлаждали примерно до 40°C и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,05-0,09 (2H, м), 0,35-0,40 (2H, м), 0,86-0,96 (1H, м), 2,46 (2H, кв, J=5,6 Гц), 3,00 (2H, д, J=6,8 Гц).

[Пример 196] 3-(1-(4-этоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(1-(4-бромбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (24 мг, 0,073 мМ), описанного в примере 195-1-1 получения, и 1,4-диоксана (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли воду (150 мкл), карбонат цезия (95 мг, 0,29 мМ), этоксиметилтрифторборат калия (18 мг, 0,11 мМ), описанный в примере 196-1-2 получения, ацетат палладия (II) (1,6 мг, 0,0073 мМ) и (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (4,5 мг, 0,0073 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат, затем смесь фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 17%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 309,29(MH⁺)

Исходное вещество, этоксиметилтрифторборат калия, синтезировали следующим образом.

[Пример 196-1-1 получения] трибутилэтоксиметилолова

К смеси диизопропиламина (2,1 мл, 15 мМ) и тетрагидрофурана (30 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (2,4 M н-раствор гексана, 5,0 мл, 12 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. В эту смесь при -78°C по каплям добавляли гидрид трибутил-олова (3,3 мл, 12 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Реакционный раствор охлаждали до -78°C, после чего в реакционнуюю смесь по каплям добавляли этоксиметилхлорид (1,1 мл, 12 мМ). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и в эту реакционную смесь добавляли диэтиловый эфир и водный раствор хлорида аммония и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего органический слой концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (гептан:диэтиловый эфир=30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 66%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,87-0,92 (15H, м), 1,16 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,26-1,35 (6H, м), 1,43-1,55 (6H, м), 3,36 (2H, кв, J=7,0 Гц), 3,74 (2H, т, J=6,5 Гц).

[Пример 196-1-2 получения] этоксиметилтрифторбората калия

К смеси трибутилэтоксиметилолова (1,0 г, 2,9 мМ), описанного в примере 196-1-1 получения, и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,5 M н-раствор гексана, 2,0 мл, 3,2 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К смеси триизопропилбората (0,73 мл, 3,2 мМ) и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C по каплям добавляли реакционную смесь, используя канюлю. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. В эту смесь при 0°C добавляли кислый фторид калия (1,3 г, 17 мМ) и затем по каплям добавляли воду (10 мл). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры, после чего реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывали диэтиловым эфиром (50 мл). В остаток добавляли ацетон (100 мл), затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно кристаллизовали из ацетонитрила с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 32%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 0,99 (3H, т, J=7,0 Гц), 2,42 (2H, кв, J=5,6 Гц), 3,18 (2H, кв, J=7,0 Гц).

[Пример 197] 3-(1-(4-Циклобутоксиметилбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

К смеси 3-(1-(4-бромбензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина (24 мг, 0,073 мМ), описанного в примере 195-1-1 получения, и 1,4-диоксана (1,5мл) при комнатной температуре добавляли воду (150 мкл), карбонат цезия (95 мг, 0,29 мМ), циклобутоксиметилтрифторборат калия (21 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 197-1-2 получения, ацетат палладия (II) (1,6 мг, 0,0073 мМ) и (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (4,5 мг, 0,0073 мМ) и перемешивали при 100°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой фильтрата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг, 16%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e(ESI) 335,19(MH⁺)

Исходное вещество, циклобутоксиметилтрифторборат калия, синтезировали следующим образом.

[Пример 197-1-1 получения] Трибутилциклобутоксиметилолово

К смеси гидрида натрия (250 мг, 7,0 мМ, 66% в масле) и тетрагидрофурана (20 мл) при 0°C добавляли циклобутанол (0,55 мл, 7,0 мМ) и N,N-диметилформамид (20 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. К реакционной смеси при 0°C по каплям добавляли трибутил-йодметил-олово (2,0 г, 4,6 мМ), описанное в примере 197-2-2 получения, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли гептан и воду и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 92%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,81-0,98 (15H, м), 1,26-1,35 (6H, м), 1,43-1,57 (7H, м), 1,65-1,70 (1H, м), 1,80-1,87 (2H, м), 2,14-2,21 (2H, м), 3,57 (2H, дд, J=7,3, 7,0 Гц), 3,68-3,76 (1H, м).

[Пример получения 197-1-2] циклобутоксиметилтрифторбората калия

К смеси трибутилциклобутоксиметил-олова (1,0 г, 2,7 мМ), описанного в примере 197-1-1 получения, и тетрагидрофурана (10 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (1,5 M н-раствор гексана, 1,7 мл, 2,7 мМ) и затем реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 60 минут. В эту смесь при -78°C по каплям добавляли раствор триизопропилбората (0,80 мл, 3,5 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси при 0°C добавляли кислый фторид калия (1,25 г, 16 мМ) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. В соединение при комнатной температуре по каплям добавляли воду (10 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре еще в течение 50 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток промывали диэтиловым эфиром. В остаток добавляли ацетон и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, 42%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 1,30-1,42 (1H, м), 1,48-1,58 (1H, м), 1,61-1,73 (2H, м), 1,99-2,08 (2H, м), 2,31 (2H, кв, J=5,6 Гц), 3,60 (1H, кв, J=6,8 Гц).

Исходное вещество, трибутил-йодметил-олово, синтезировали следующим образом.

[Пример 197-2-1 получения] тритрибутилйодметилоловометанола

К смеси диизопропиламина (62 мл, 0,44 М) и тетрагидрофурана (1000 мл) при -78°C по каплям добавляли н-бутиллитий (2,6 M н-раствор гексана, 100 мл, 0,26 М) и н-бутиллитий (1,6 M н-раствор гексана, 95 мл, 0,15 М) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. В эту смесь при -78°C по каплям добавляли гидрид трибутил-олова (100 мл, 0,37 М) и затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 60 минут. Реакционный раствор охлаждали до -78°C, после чего к реакционной смеси добавляли парафармальдегид (13 г, 0,15 М). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду, водный раствор хлорида аммония и диэтиловый эфир и отделяли органический слой. Органический слой сначала промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на нейтральном силикагеле (гептан:диэтиловый эфир=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (95 г, 80%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,88-0,94 (15H, м), 1,27-1,36 (6H, м), 1,49-1,55 (6H, м), 4,02 (2H, дд, J=1,8, 6,6 Гц).

[Пример 197-2-2 получения] трибутилйодметилолово

К смеси трифенилфосфина (70 г, 0,27 М) и тетрагидрофурана (500 мл) по каплям при 0°C добавляли смесь N-йодсукцинимида (60 г, 0,27 М) и тетрагидрофурана (500 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. В эту смесь по каплям при 0°C добавляли трибутилстаннилметанол (71 г, 0,22 М), описанный в примере 197-2-1 получения, и затем реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир и воду и отделяли органический слой. Органический слой сначала промывали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли гептан (400 мл) и фильтровали. Растворитель в фильтрате выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (heptane) с получением указанного в заголовке соединения (90 г, 94%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 0,91 (9H, т, J=7,2 Гц), 0,96-1,00 (6H, м), 1,28-1,37 (6H, м), 1,49-1,56 (6H, м), 1,94 (2H, т, J=8,9 Гц).

[Пример 198] 3-(1-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,171 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) добавляли гидрид натрия (7,52 мг, 0,188 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавляли 2-бензилокси-5-хлорметилпиридин (59,9 мг, 0,257 мМ), описанный в примере 191-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (27,4 мг, 43,0%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,09 (2H, уш.с), 5,26 (2H, c), 5,34 (2H, c), 5,44 (2H, уш.с), 5,77 (1H, дд, J=2,8, 8,0 Гц), 6,86 (1H, дд, J=2,0, 8,8 Гц), 7,14-7,16 (1H, м), 7,29-7,44 (5H, м), 7,57 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,68-7,71 (1H, м), 7,94 (1H, д, J=1,6 Гц), 8,17 (1H, c).

[Пример 199] 3-(1-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,171 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,52 мг, 0,188 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем в описанную выше смесь добавляли 2-(4-хлорметилфеноксиксиметил)-пиридин (59,9 мг, 0,257 мМ), описанный в примере 192, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор при комнатной температуре разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=2:1 затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 18,1%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,06 (2H, уш.с), 5,16 (2H, c), 5,21 (2H, c), 5,43(2H, уш.с), 5,77 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,99 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,32-7,35 (1H, м), 7,49 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,55 (1H, c), 7,80-7,84 (1H, м), 7,90 (1H, c), 8,56-8,57 (1H, м).

[Пример 200] 3-(1-(6-Феноксипиридин-3-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-(1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина (30,0 мг, 0,171 мМ), описанного в примере 36-1-2 получения, в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) на ледяной бане (0°C) в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (7,52 мг, 0,188 мМ, 60% в масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в описанную выше смесь добавляли 5-хлорметил-2-феноксиксипиридин (59,9 мг, 0,273 мМ), описанный в примере 193-1-2 получения, и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор при комнатной температуре разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (15,4 мг, 25,2%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,09 (2H, уш.с), 5,29 (2H, c), 5,44 (2H, уш.с), 5,77 (1H, дд, J=0,8, 8,0 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,10-7,23 (4H, м), 7,41 (2H, т, J=7,6 Гц), 7,59 (1H, c), 7,79 (1H, дд, J=2,0, 8,4 Гц), 7,96 (1H, c), 8,14 (1H, д, J=2,8 Гц).

[Пример 201] 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин

К раствору 3-этинилпиридина (50 мг, 0,485 мМ) и (4-бензилоксифенил)-ацетогидроксимоилхлорида (214 мг, 0,776 мМ), описанного в примере 1-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (270 мкл, 1,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 затем 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 48%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,05 (2H, c), 5,37 (1H, c), 6,93-6,97 (2H, м), 7,19-7,22 (2H, м), 7,30-7,44 (6H, м), 8,04-8,06 (1H, м), 8,63-8,65 (1H, м), 8,95-8,96 (1H, м).

[Пример 202] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин

К раствору 3-этинилпиридина (10 мг, 0,097 мМ) и (4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (42,9 мг, 0,155 мМ), описанного в примере 2-1-5 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (54,1 мкл, 0,388 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 затем 1:2, затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 24%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,09 (2H, c), 5,37 (2H, c), 6,38 (1H, c), 6,79-6,81 (1H, м), 6,87-6,90 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,40 (1H, м), 7,45 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 8,02-8,05 (1H, м), 8,16-8,18 (1H, м), 8,64-8,65 (1H, м), 8,956-8,959 (1H, м).

[Пример 203] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин

К раствору 3-этинилпиридина (50 мг, 0,485 мМ) и (4-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида (215 мг, 0,776 мМ), описанного в примере 203-1-4 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (270 мкл, 1,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 - 1:2, затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 43%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,20 (2H, c), 6,37 (1H, c), 7,47 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,24 (2H, м), 7,21 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,37-7,40 (1H, м),7,51-7,53 (1H, м), 7,69-7,73 (1H, м), 8,02-8,05 (1H, м), 8,59-8,60 (1H, м), 8,63-8,65 (1H, м), 8,95-8,96 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 203-1-1 получения] 4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида

К раствору 4-гидроксибензальдегида (20 г, 164 мМ) и 2-пиколилхлорида (27 г, 165 мМ) в N,N-диметилформамиде (250 мл) добавляли карбонат калия (68 г, 492 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29 г, 83%). Указанное в заголовке соединение использовали в следующей реакции без очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 5,31 (2H, c), 7,21-7,25 (2H, м), 7,35-7,39 (1H, м), 7,53-7,55 (1H, м), 7,83-7,90 (3H, м), 8,59-8,61 (1H, м), 9,88 (1H,s).

[Пример получения 203-1-2] 2-(4-((E)-нитровинил)-феноксиксиметил)-пиридин

Смесь 4-(пиридин-2-илметокси)-бензальдегида (29 г, 136 мМ), описанного в примере 203-1-1 получения, нитрометана (36,6 мл, 680 мМ), ацетата аммония (21 г, 272 мМ) и уксусной кислоты (300 мл) перемешивали при 100°C в течение 21 часа. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (33,9 г, 97%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,27 (2H, c), 7,04-7,06 (2H, м), 7,25-7,28 (1H, м), 7,49-7,54 (4H, м), 7,72-7,76 (1H, м), 7,96-7,99 (1H, м), 8,62-8,63 (1H, м).

[Пример 203-1-3 получения] 2-(4-(2-нитроэтил)-феноксиксиметил)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(4-((E)-нитровинил)-феноксиксиметил)-пиридина (33,9 г, 132 мМ), описанного в примере 203-1-2 получения, в уксусной кислоте (34 мл) и диметилсульфоксида (576 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (7,99 г, 211 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток повторно кристаллизовали из гептана и этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (6,81 г, 20%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,26-3,30 (2H, м), 4,57-4,61 (2H, м), 5,51 (2H, c), 6,97 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,41-7,44 (1H, м), 7,89-7,91 (1H, м), 7,96-8,00 (1H, м), 8,77-8,78 (1H, м).

[Пример 203-1-4 получения] (4-(пиридин-2-илметокси)-фенил)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-(2-нитроэтил)-феноксиксиметил)-пиридина (3 г, 11,6 мМ), описанного в примере 203-1-3 получения, в метаноле (36 мл) добавляли метоксид лития (881 мг, 23,2 мМ) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли и остаток разбавляли метиленхлоридом (46 мл) и тетрагидрофураном (23 мл). Смесь охлаждали до -78°C, после чего в полученную суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (4,08 мл, 37,1 мМ). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Тонкий органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,98 г).

Полученное соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 204] 3-(3-(2-Фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (38,4 мг, 0,325 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,509 мМ), описанного в примере 204-1-8 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (97,2 мкл, 0,697 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 - 1:2, затем 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 24%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,09 (2H, c), 5,37 (2H, c), 5,43(2H, уш.с), 6,32 (1H, c), 6,70-6,73 (1H, м), 6,80-6,82 (1H, м), 6,88-6,92 (1H, м), 7,19-7,30 (3H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 7,70-7,73 (1H, м), 8,13-8,18 (2H, м).

Исходное вещество, (2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 204-1-1 получения] 2-(4-бром-2-фтор-фенил)-[1,3]диоксолана

Смесь 4-бром-2-фторбензальдегида (10 г, 49,3 мМ), этиленгликоля (27,5 мл, 493 мМ), камфорсульфокислоты (115 мг, 0,493 мМ) и толуола (250 мл) перемешивали в течение 5 часов в колбе с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли в нее насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,5 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03-4,09 (2H, м), 4,10-4,16 (2H, м), 6,03 (1H, c), 7,25-7,28 (1H, м), 7,30-7,32 (1H, м), 7,40-7,44 (1H, м).

[Пример 204-1-2 получения] 4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторбензальдегида

К раствору 2-(4-бром-2-фторфенил)-[1,3]диоксолана (12,5 г, 50,7 мМ), описанного в примере 204-1-1 получения, в тетрагидрофуране (600 мл) по каплям добавляли н-бутиллитий (28,5 мл, 2,67 M раствор гексана, 76,1 мМ) в течение более 15 минут. Смесь перемешивали при -78°C в течение 5 минут, после чего в этот реакционный раствор добавляли раствор N-формилморфолина (5,61 мл, 55,8 мМ) в ТГФ и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2,5 часов. В эту смесь добавляли воду и этилацетат, затем смесь разделяли. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (9,99 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 204-1-3 получения] (4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторфенил)-метанола

К раствору 4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторбензальдегида (10 г, 50,9 мМ), описанного в примере 204-1-2 получения, в метаноле (200 мл) добавляли боргидрид натрия (2,12 г, 56 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,44 г, 24%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,80 (1H, уш.с), 4,03-4,17 (4H, м), 6,21 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,08 (1H, c), 7,09-7,19 (1H, м), 7,38-7,54 (2H, м).

[Пример 204-1-4 получения] 2-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторбензилокси)-пиридина

К раствору (4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторфенил)-метанола (2,44 г, 12,3 мМ), описанного в примере 204-1-3 получения, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрид натрия (537 мг, 14,8 мМ, 60% в масле) и охлаждали до 0°C, после чего в эту суспензию добавляли 2-фторпиридин (1,27 мл, 14,8 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г, 64%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,05-4,17 (4H, м), 5,38 (2H, c), 6,09 (1H, c), 6,79-6,83 (1H, м), 6,88-6,91 (1H, м), 7,16-7,25 (2H, м), 7,50-7,54 (1H, м), 7,56-7,62 (1H, м), 8,14-8,16 (1H, м).

[Пример 204-1-5 получения] 2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида

К раствору 2-(4-[1,3]диоксолан-2-ил-3-фторбензилокси)-пиридина (2,17 г, 7,88 мМ), описанного в примере 204-1-4 получения, в метаноле (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли 5Н хлороводородную кислоту (8,43 мл, 8,43 мМ). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,81 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,46 (2H, c), 6,82-6,94 (3H, м), 7,29-7,34 (1H, м), 7,59-7,65 (1H, м), 7,85-7,89 (1H, м), 8,14-8,17 (1H, м), 10,35 (1H, c).

[Пример 204-1-6 получения] 2-(3-фтор-4-(E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина

Смесь 2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензальдегида (1,81 г 7,81 мМ), описанного в примере 204-1-5 получения, нитрометана (2,12 мл, 39,1 мМ), ацетата аммония (1,2 г, 15,6 мМ) и уксусной кислоты (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (980 мг, 46%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 5,44 (2H, c), 6,84-6,87 (1H, c), 6,91-6,94 (1H, м), 7,24-7,32 (3H, м), 7,48-7,52 (1H, м), 7,61-7,65 (1H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 8,14-8,16 (1H, м).

[Пример 204-1-7 получения] 2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина

В охлаждаемый соответствующим образом раствор 2-(3-фтор-4-(E)-2-нитровинил)-бензилокси)-пиридина (980 мг, 3,57 мМ), описанного в примере 204-1-6 получения, в уксусной кислоте (1 мл) и диметилсульфоксида (17 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (203 мг, 5,36 мМ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (960 мг).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,34-3,39 (2H, м), 4,60-4,67 (2H, м), 5,36 (2H, c), 6,80-6,83 (1H, м), 6,89-6,92 (1H, м), 7,17-7,21 (3H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 8,15-8,17 (1H, м).

[Пример 204-1-8 получения] (2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил) ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(3-фтор-4-(2-нитроэтил)-бензилокси)-пиридина (960 мг, 3,47 мМ), описанного в примере 204-1-7 получения, в метаноле (20 мл) добавляли метоксид лития (264 мг, 6,94 мМ) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (15 мл) и тетрагидрофураном (5 мл). Смесь охлаждали до -78°C, после чего в эту суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,22 мл, 11,1 мМ). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (890 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

[Пример 205] 3-(3-(4-Бензилсульфонилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (4-фенилсульфанилметилфенил) ацетогидроксимоилхлорида (197 мг, 0,677 мМ), описанного в примере 205-1-6 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (147 мкл, 1,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (29 мг, 18%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,11 (2H, c), 5,38 (2H, уш.с), 6,22 (1H, c), 6,70-6,73 (1H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,22-7,31 (7H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 8,14-8,15 (1H, м).

Исходное вещество, (4-бензилфенилсульфанилфенил) ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 205-1-1 получения] 2-(4-бензилсульфонилфенил)-[1,3]диоксолана

К раствору 2-(4-бромфенил)-1,3-диоксана (5 г, 0,677 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (14,9 мл, 2,64 M раствор гексана, 39,2 мМ) и перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси при -78°C по каплям добавляли бензилдисульфид (5,91 г, 24 мМ) и перемешивали в течение 5 часов. Смесь нагревали до 0°C и разделяли на этилацетат и воду слой. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 18%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,90-4,04 (4H,m), 4,26 (2H, c), 5,67 (1H, c), 7,23-7,37 (9H, м).

[Пример 205-1-2 получения] 4-бензилсульфонилбензальдегида

К раствору 2-(4-бензилсульфанилфенил)-[1,3]диоксолана (1,06 г, 3,89 мМ), описанного в примере 205-1-1 получения, в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1Н хлороводородную кислоту (4,16 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали до 0°C и нейтрализовывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (840 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,40 (2H, c), 7,26-7,28 (1H,m), 7,31-7,35 (2H, м), 7,43-7,45 (2H, м), 7,51-7,53 (2H, м), 7,79-7,81 (2H, м), 9,90 (1H, c).

[Пример 205-1-3 получения] 1-бензилсульфонил-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 4-бензилсульфанилбензальдегида (840 мг 3,68 мМ), описанного в примере 205-1-2 получения, нитрометана (997 мкл, 18,4 мМ), ацетата аммония (567 мг, 7,36 мМ) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (950 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,37 (2H, c), 7,23-7,34 (3H, м), 7,40-7,45 (4H, м), 7,76-7,81 (2H, м), 8,08 (1H, д, J=14 Гц), 8,20 (1H, д, J=14 Гц).

[Пример 205-1-4 получения] 1-бензилсульфонил-4-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 1-бензилсульфанил-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (950 мг, 3,5 мМ), описанного в примере 205-1-3 получения, в уксусной кислоте (0,6 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли боргидрид натрия (212 мг, 5,6 мМ), при этом температуру внутри смеси поддерживали равной 30°C или ниже, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали ледяной водой, добавляли воду и перемешивали еще в течение 30 минут. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (936 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,15-3,18 (2H, м), 4,21 (2H, c), 4,80-4,83 (2H, м), 7,18-7,35 (9H, м).

[Пример 205-1-5 получения] (4-бензилфенилсульфанилфенил)ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бензилсульфанил-4-(2-нитроэтил)-бензола (936 мг, 3,42 мМ), описанного в примере 205-1-4 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (260 мг, 6,84 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Систему охлаждали до -78°C, после чего в полученную суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (825 мкл, 7,52 мМ). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,77 (2H, c), 4,23 (2H, c), 7,16-7,38 (9H, м), 11,7 (1H, c).

[Пример 206] 3-(3-(4-Фенилсульфанилметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (4-фенилсульфанилметилфенил) ацетогидроксимоилхлорида (197 мг, 0,677 мМ), описанного в примере 206-1-6 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (147 мкл, 1,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 26%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 4,11 (2H, c), 5,42 (2H, уш.с), 6,23 (1H, c), 6,69-6,73 (1H, м), 7,16-7,35 (9H, м), 7,69-7,71 (1H, м), 8,13-8,15 (1H, м).

Исходное вещество, (4-фенилсульфанилметилфенил)ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 206-1-1 получения] 4-фенилсульфанилметил-бензойная кислота

Смесь 4-(бромметил)бензойной кислоты (10 г, 46,5 мМ), тиофеноксида натрия (6,15 г, 46,5 мМ) и этанола (100 мл) перемешивали в течение 1,5 часов в колбе с обратным холодильником. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 1Н хлороводородной кислотой. Полученный таким образом осадок собирали, разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,31 (2H, c), 7,16-7,20 (1H, м), 7,26-7,34 (4H, м), 7,45-7,47 (2H, м), 7,84-7,86 (2H, м), 12,9 (1H, уш.с).

[Пример 206-1-2 получения] (4-фенилсульфанилметилфенил)-метанола

К суспензии литий-алюминий гидрида (1,95 г, 51,3 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли раствор 4-фенилсульфанилметилбензойной кислоты (5 г, 20,5 мМ), описанной в примере 206-1-1 получения, в тетрагидрофуране и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали ледяной водой, при этом воду добавляли осторожно. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат объединяли. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,22 (2H, c), 4,45 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,13 (1H, т, J=5,6 Гц), 7,16-7,34 (9H, м).

[Пример 206-1-3 получения] 4-фенилсульфанилметилбензальдегида

К раствору (4-фенилсульфанилметилфенил)-метанола (1 г, 4,34 мМ), описанного в примере 206-1-2 получения, в хлороформе (10 мл) добавляли диоксид марганца (3,77 г, 43,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Диоксид марганца удаляли фильтрованием через слой целита и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (990 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,34 (2H, c), 7,16-7,20 (1H, м), 7,27-7,35 (4H, м), 7,56 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,0 Гц), 9,95 (1H, c).

[Пример 206-1-4 получения] 1-((E)-2-нитровинил)-4-фенилсульфанилметил)-бензола

Смесь 4-фенилсульфанилметилбензальдегида (990 мг, 4,34 мМ), описанного в примере 206-1-3 получения, нитрометана (1,18 мл, 21,7 мМ), ацетата аммония (669 мг, 8,68 мМ) и уксусной кислоты (5 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,29 (2H, c), 7,16-7,20 (1H, м), 7,27-7,35 (4H, м), 7,44 (2H, д, J=6,8 Гц), 7,77 (2H, д, J=6,8 Гц), 8,08 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,18(1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 206-1-5 получения] 1-(2-нитроэтил)-4-фенилсульфанилметилбензола

К раствору 1-((E)-2-нитровинил)-4-фенилсульфанилметил)-бензола (1,15 г, 4,24 мМ), описанного в примере 206-1-4 получения, в уксусной кислоте (0,6 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли боргидрид натрия (257 мг, 6,78 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали ледяной водой и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,17-3,20 (2H, м), 4,21 (2H, c), 4,80-4,84 (2H, м), 7,15-7,20 (3H, м), 7,27-7,33 (6H, м).

[Пример 206-1-6 получения] (4-фенилсульфанилметилфенил)ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-(2-нитроэтил)-4-фенилсульфанилметил-бензола (1,1 г, 4,03 мМ), описанного в примере 206-1-5 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (306 мг, 8,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Систему охлаждали до -78°C, после чего в полученную суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (972 мкл, 8,87 мМ). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,78 (2H, c), 4,23 (2H, c), 7,15-7,19 (3H, м), 7,27-7,34 (6H, м), 11,7 (1H, c).

[Пример 207] 3-(3-(4-бромбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и 4-бромфенил ацетогидроксимоилхлорида (168 мг, 0,677 мМ), описанного в примере 207-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (147 мкл, 1,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 to 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 24%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,02 (2H, c), 5,42 (2H, уш.с), 6,24 (1H, c), 6,70-6,74 (1H, м), 7,16-7,18 (2H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 7,70-7,72 (1H, м), 8,14-8,16(1H, м).

Исходное вещество, 4-бромфенил ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 207-1-1 получения] 1-бром-4-((E)-2-нитровинил)-бензола

Смесь 4-бромбензальдегида (16,8 г, 91 мМ), нитрометана (24,6 мл, 455 мМ), ацетата аммония (14 г, 182 мМ) и уксусной кислоты (160 мл) перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Продукт, выпавший таким образом в осадок, охлаждали, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,71 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 8,13(1H, д, J=13,6 Гц), 8,27 (1H, д, J=13,6 Гц).

[Пример 207-1-2 получения] 1-бром-4-(2-нитроэтил)-бензола

К раствору 1-бром-4-((E)-2-нитровинил)-бензола (1 г, 4,37 мМ), описанного в примере 207-1-1 получения, в уксусной кислоте (0,6 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли боргидрид натрия (265 мг, 6,99 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали ледяной водой и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (948 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,20 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,85 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,25 (2H, д, J=8,2 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,2 Гц).

[Пример 207-1-3 получения] 4-бромфенилацетогидроксимоилхлорида

К раствору 1-бром-4-(2-нитроэтил)-бензола (948 мг, 4,12 мМ), описанного в примере 207-1-2 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (313 мг, 8,24 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Систему охлаждали до -78°C, после чего в эту суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (994 мкл, 9,06 мМ). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (990 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,82 (2H, c), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (2H, д, J=8,4 Гц), 11,8 (1H, c).

[Пример 208] 3-(3-(5-(4-Фторбензил)-фуран-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (50 мг, 0,423 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил)ацетогидроксимоилхлорида (181 мг, 0,677 мМ), описанного в примере 208-1-5 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (147 мкл, 1,06 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:4 до 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 6%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,91 (2H, c), 4,04 (2H, c), 5,39 (2H, уш.с), 5,93 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,07 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,30 (1H, c), 6,72-6,75 (1H, м), 6,96-7,01 (2H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,66-7,68 (1H, м), 8,15-8,17 (1H, м).

Исходное вещество, (5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил) ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 208-1-1 получения] 2-(5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил)-[1,3]диоксолана

К раствору 2-(1,3-диоксолан-2-илфурана (5 г, 35,7 мМ) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (15,6 мл, 2,64 M раствор гексана, 41,1 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В эту смесь по каплям добавляли раствор 4-фторбензилбромида (6,9 г, 36,5 мМ) в тетрагидрофуране и перемешивали при -78°C еще в течение часа. Смесь нагревали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гептан=1:10 to 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 51%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,86-3,90 (2H, м), 3,96-4,00 (4H, м), 5,78 (1H, c), 6,07 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,42 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,12-7,16 (2H, м), 7,25-7,29 (2H, м).

[Пример 208-1-2 получения] 5-(4-фторбензил)-фуран-2-карбальдегида

К раствору 2-(5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил)-[1,3]диоксолана (4,51 г, 18,2 мМ), описанного в примере 208-1-1 получения, в метаноле (45 мл) добавляли раствор (45 мл) лимонной кислоты (12,2 г, 63,7 мМ) и интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,51 г, 51%). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,11 (2H, c), 6,47-6,48 (1H, м), 7,15-7,19 (2H, м), 7,30-7,34 (2H, м), 7,47-7,48 (1H, м), 9,49 (1H, c).

[Пример 208-1-3 получения] 2-(4-фторбензил)-5-((E)-2-нитровинил)-фурана

Смесь 5-(4-фторбензил)-фуран-2-карбальдегида (1 г, 4,89 мМ), описанного в примере 208-1-2 получения, нитрометана (1,32 мл, 24,5 мМ), ацетата аммония (754 мг, 9,78 мМ) и уксусной кислоты (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,21 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,08 (2H, c), 6,42 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,08-7,19 (2H, м), 7,22 (1H, д, J=3,4 Гц), 7,29-7,37 (2H, м), 7,64 (1H, д, J=13,2 Гц), 7,96 (1H, д, J=13,2 Гц).

[Пример 208-1-4 получения] 2-(4-фторбензил)-5-(2-нитроэтил)-фурана

К раствору 2-(4-фторбензил)-5-((E)-2-нитровинил)-фурана (1,21 г, 4,89 мМ), описанного в примере 208-1-3 получения, в уксусной кислоте (0,6 мл) и диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли боргидрид натрия (296 мг, 7,82 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь охлаждали ледяной водой и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,20-3,24 (2H, м), 3,91 (2H, c), 4,77-4,80 (2H, м), 6,00 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,10 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,08-7,15 (2H, м), 7,23-7,28 (2H, м).

[Пример 208-1-5 получения] (5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил)ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-фторбензил)-5-(2-нитроэтил)-фурана (1,14 г, 4,57 мМ), описанного в примере 208-1-4 получения, в метаноле (12 мл) добавляли метоксид лития (347 мг, 9,14 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении, воду в остатке азеотропно отгоняли, используя толуол, и полученный остаток разбавляли метиленхлоридом (16 мл) и тетрагидрофураном (8 мл). Систему охлаждали до -78°C, после чего в полученную суспензию по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (1,1 мл, 10,1 мМ). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Эту смесь охлаждали до -78°C и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (940 мг). Указанное в заголовке соединение использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,82 (2H, c), 3,93 (2H, c), 6,03 (1H, д, J=3,0 Гц), 6,20 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,11-7,15 (2H, м), 7,23-7,27 (2H, м), 11,8 (1H, c).

[Пример 209] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

К раствору 3-этинилпиридин-2-иламина (45 мг, 0,38 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, и (4-(пиридин-2-илокси)бензол)-ацетогидроксимоилхлорида (200 мг, 0,76 мМ), описанного в примере 209-1-4 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (139 мг, 1,4 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли NH силикагель, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, который адсорбировали на NH силикагеле, очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 30%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,05 (2H, c), 6,28 (2H, уш.с), 6,68-6,72 (1H, м), 6,87 (1H, c), 7,00-7,03 (1H, м), 7,06-7,14 (3H, м), 7,37 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,81-87 (1H, м), 7,87-7,91 (1H, м), 8,08-8,11 (1H, м), 8,11-8,14 (1H, м).

Исходное вещество, (4-(пиридин-2-илокси)бензол)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 209-1-1 получения] 4-(пиридин-2-илокси)-бензальдегида

К раствору 4-гидроксибензальдегида (10 г, 82 мМ) и 2-фторпиридина (8,0 г, 82 мМ) в N,N-диметилформамиде (100 мл) добавляли гидрид натрия (3,3 г, 82 мМ, 60% в масле) и перемешивали при 120°C в течение 30 минут, затем при 140°C в течение 45 минут и затем при 160°C еще в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой (три раза) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (9,3 г, 57%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,15-7,20 (1H, м), 7,20-7,25 (1H, м), 7,33 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,40-8,00 (3H, м), 8,20-8,24 (1H, м), 9,98 (1H, c).

[Пример 209-1-2 получения] 2-(4-((E)-2-нитровинил)-феноксикси)-пиридина

Смесь 4-(пиридин-2-илокси)-бензальдегида (9,3 г, 47 мМ), описанного в примере 209-1-1 получения, нитрометана (14 г, 230 мМ), ацетата аммония (11 г, 140 мМ) и уксусной кислоты (50 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа и 30 минут. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры и для осаждения твердого вещества добавляли воду. Твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (9,9 г, 87%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,11-7,14 (1H, м), 7,18-7,25 (3H, м), 7,89-7,94 (3H, м), 8,13-8,24 (3H, м).

[Пример 209-1-3 получения] 2-(4-(2-нитроэтил)-феноксикси)-пиридина

К раствору 2-4-((E)-2-нитровинил)-фенокси)-пиридина (9,9 г, 41 мМ), описанного в примере 209-1-2 получения, уксусной кислоты (2,5 г) и диметилсульфоксида (60 мл) добавляли боргидрид натрия (770 мг, 20 мМ), при этом температуру поддерживали равной 30°C или ниже, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Этот реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду, при этом температуру поддерживали равной 30°C или ниже. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 45%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,24 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,87 (2H, т, J=7,2 Гц), 6,99-7,20 (1H, м), 7,07 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,09-7,14 (1H, м), 7,31 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,12-8,16 (1H, м).

[Пример 209-1-4 получения] (4-(пиридин-2-илокси)бензол)-ацетогидроксимоилхлорида

К раствору 2-(4-(2-нитроэтил)-феноксикси)-пиридина (2,0 г, 8,2 мМ), описанного в примере 209-1-3 получения, в метаноле (30 мл) добавляли метоксид лития (470 мг, 12 мМ) и эту смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли толуол и растворитель выпаривали при пониженном давлении. К раствору этого остатка в метиленхлориде (40 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавляли тетрахлорид титана (IV) (2,3 мл, 21 мМ), при этом перемешивая раствор при -76°C. Суспензию перемешивали при 0°C в течение 15 минут и затем при комнатной температуре еще в течение 20 минут. Смесь выливали на ледяную воду и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли этилацетат и отделяли органический слой, промывали водным раствором хлорида натрия (один раз), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 98%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,84 (2H, c), 7,01-7,05 (1H, м), 7,07-7,15 (3H, м), 7,29 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,82-7,88 (1H, м), 8,13-8,16 (1H, м), 11,75 (1H, c).

[Пример 210] 3-(3-(6-Бензилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

Смесь 3-этинилпиридин-2-иламина (30 мг, 0,25 мМ), описанного в примере 1-2-3 получения, 2-(6-бензилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (88 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 210-1-7 получения, триэтиламина (77 мг, 0,76 мМ) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при 50°C в течение 25 минут. Полученный реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду слой. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1, 1:1, этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 мг, 5,3%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,03 (2H, c), 4,06 (2H, c), 6,26 (2H, уш.с), 6,69 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 6,84 (1H, c), 7,15-7,22 (1H, м), 7,22-7,30 (5H, м), 7,65 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 7,86 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,08 (1H, дд, J=2,4, 4,8 Гц), 8,48 (1H, д, J=2,4 Гц).

Исходное вещество, (6-бензил-пиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорид, синтезировали следующим образом.

[Пример 210-1-1 получения] 6-бромпиридин-3-карбальдегида

К раствору 2,5-дибромпиридина (25 г, 110 мМ) в диэтиловом эфире (500 мл) при -76°C по каплям добавляли н-бутиллитий (2,67 M н-раствор гексана, 45 мл, 120 мМ) и перемешивали в течение 25 минут. В этот раствор при -76°C по каплям добавляли N,N-диметилформамид (9,0 мл, 120 мМ). После добавления реакционный раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, 41%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 7,89-7,92 (1H, м), 8,15-8,19 (1H, м), 8,89-8,92 (1H, м), 10,09 (1H, c).

[Пример 210-1-2 получения] 2-бром-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридина

Смесь 6-бромпиридин-3-карбальдегида (8,0 г, 43 мМ), описанного в примере 210-1-1 получения, этиленгликоля (5,3 г, 86 мМ), п-толуолсульфоксилоты (820 мг, 4,3 мМ) и толуола (110 мл) перемешивали в течение 40 минут в колбе с обратным холодильником. (Воду, получаемую в этой реакции, удаляли при помощи ловушки Дина-Старка) Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и пропускали через стеклянный фильтр с NH силикагелем (элюировали этилацетатом). Элюат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,8 г, 59%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,93-4,11 (4H, м), 5,84 (1H, c), 7,68-7,72 (1H, м), 7,77-7,82 (1H, м), 8,44-8,47 (1H, м).

[Пример 210-1-3 получения] 2-бензил-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридина

К суспензии цинка (5,0 г, 77 мМ, высокореактивный металл Риеке, 100 мл суспензия в тетрагидрофуране) и тетрагидрофурана (300 мл) при 0°C по каплям добавляли бензилбромид (7,9 мл, 66 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. В эту суспензию добавляли бис(трифенилфосфин)никеля (II) хлорид (5,8 г, 8,8 мМ) и 2-бром-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин (11 г, 49 мМ), описанный в примере получения 210-1-2, и перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 часов. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1, 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (7,3 г, 62%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,92-4,06 (4H, м), 4,10 (2H, c), 5,78 (1H, c), 7,16-7,22 (1H, м), 7,25-7,32 (5H, м), 7,74 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,55 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 210-1-4 получения] 6-бензил-пиридин-3-карбальдегида

2-Бензил-5-[1,3]диоксолан-2-ил-пиридин (7,3 г, 30 мМ), описанный в примере 210-1-3 получения, и 2Н хлороводородную кислоту (100 мл) перемешивали при 100°C в течение 15 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и 5Н раствор гидроксида натрия (40 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 79%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,20 (2H, c), 7,18-7,25 (1H, м), 7,26-7,32 (4H, м), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,97-9,01 (1H, м), 10,06 (1H, c).

[Пример 210-1-5 получения] 2-бензил-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина

Смесь 6-бензилпиридин-3-карбальдегида (4,7 г, 24 мМ), описанного в примере 210-1-4 получения, нитрометана (7,3 г, 120 мМ), ацетата аммония (5,6 г, 72 мМ) и уксусной кислоты (40 мл) перемешивали при 100°C в течение 90 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой промывалинасыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 21%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,11 (2H, c), 7,14-7,21 (1H, м), 7,23-7,29 (4H, м), 7,38 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,12 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,18 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,26 (1H, д, J=13,6 Гц), 8,87 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 210-1-6 получения] 2-бензил-5-(2-нитроэтил)-пиридина

К смеси 2-бензил-5-((E)-2-нитровинил)-пиридина (1,2 г, 5,0 мМ), описанного в примере получения 210-1-5, уксусной кислоты (300 мг, 5,0 мМ) и диметилсульфоксида (10 мл) добавляли боргидрид натрия (94 мг, 2,5 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и пропускали через стеклянный фильтр с NH силикагелем (элюировали этилацетатом). Элюат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 22%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,19 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,04 (2H, c), 4,86 (2H, т, J=6,8 Гц), 7,16-7,30 (6H, м), 7,62 (1H, дд, J=2,4, 8,0 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,4 Гц).

[Пример 210-1-7 получения] (6-бензилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида

К 2-бензил-5-(2-нитроэтил)-пиридину (260 мг, 1,1 мМ), описанному в примере 210-1-6 получения, и метанолу (5 мл) добавляли метоксид лития (81 мг, 2,1 мМ) и концентрировали при пониженном давлении. К суспензии остатка в метиленхлориде (5 мл) и тетрагидрофуране (2,5 мл) при -76°С по каплям добавляли тетрахлорид титана (IV) (0,38 мл, 3,4 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Этот реакционный раствор добавляли на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Водный слой снова экстрагировали этилацетатом (четыре раза). Органические слои объединяли, промывали водным раствором хлорида натрия (один раз), сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли тетрагидрофуран. Нерастворимые вещества, полученные таким образом, отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 63%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,83 (2H, c), 4,07 (2H, c), 7,17-7,22 (1H, м), 7,25-7,30 (5H, м), 7,60 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,0 Гц), 11,77 (1H, c).

[Пример 211] 3-(3-(2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (43,2 мг, 0,325 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (2-фтор-4-(пиридин-2-илоксиметил)-фенил)ацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,509 мМ), описанного в примере 204-1-8 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (97,2 мкл, 0,697 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (73 мг, 37%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 4,05 (2H, c), 4,49 (2H, уш.с), 5,26 (2H, уш.с), 5,37 (2H, c), 5,91-5,94 (1H, м), 6,06 (1H, c), 6,81-6,83 (1H, м), 6,89-6,92 (1H, м), 7,18-7,29 (3H, м), 7,48-7,51 (1H, м), 7,58-7,62 (1H, м), 8,16-8,18 (1H, м).

[Пример 212] 3-(4-(5-(2,6-Диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-феноксиксиметил)-бензонитрил

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (100 мг, 0,36 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в метаноле (6,3 мл) добавляли 2Н водный раствор гидроксида натрия (180 мкл, 0,36 мМ). Эту смесь концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли N,N-диметилформамид (1,3 мл) и 3-бромметил-бензонитрил (58 мг, 0,29 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 15 минут. Этот реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:2, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 17%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 5,14 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,98 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,76-7,82 (2H, м), 7,91(1H, c).

[Пример 213] Метиловый эфир 3-(4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-феноксиксиметил)-бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение (48 мг, 16%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 212, используя 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (200 мг, 0,71 мМ), описанный в примере 18-1-1 получения, и метиловый эфир 3-бромметил бензойной кислоты (160 мг, 0,71 мМ).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,86 (3H, c), 3,88 (2H, c), 5,17 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,97 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 8,0 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1H, c).

[Пример 214] 3-(3-(4-(3-Этинилбензилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (150 мг, 0,53 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, (3-этинилфенил)-метанола (91 мг, 0,69 мМ), описанного в примере 214-1-2 получения, и трифенилфосфина (180 мг, 0,69 мМ) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (300 мг, 0,69 мМ, 40% раствор толуола) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляли NH силикагель и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, который адсорбировался на NH силикагеле, очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=2:1, затем 1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 51%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,88 (2H, c), 4,20 (1H, c), 5,09 (2H, c), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,96 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,22 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,38-7,54 (5H, м).

Исходное вещество, (3-Этинилфенил)-метанол, синтезировали следующим образом.

[Пример 214-1-1 получения] 1-бром-3-метоксиметоксиметилбензола

К раствору 3-бромбензилового спирта (10г, 54 мМ) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (2,3 г, 98 мМ, 60% в масле). Затем в эту суспензию добавляли хлорметилметиловый эфир (5,2 г, 64 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 15 минут. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=8:1) с получением указанного в заголовке соединения (10 г, 83%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,30 (3H, c), 4,53 (2H, c), 4,66 (2H, c), 7,30-7,38 (2H, м), 7,47-7,51 (1H, м), 7,54 (1H, м).

[Пример 214-1-2 получения] (3-этинилфенил)-метанола

К смеси 1-бром-3-метоксиметоксиметилбензола (3,0 г, 13 мМ), описанного в примере 214-1-1 получения, триметилсилилацетилена (2,6 г, 26 мМ), N,N-диизопропилэтиламина (3,4 г, 26 мМ), йодида меди (I) (500 мг, 2,6 мМ) и 1-метил-2-пирролидона (30 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,5 г, 1,3 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 15 минут. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=8:1) для получения смеси (3-метоксиметоксиметилфенилэтинил)-триметилсилана и 1-бром-3-метоксиметоксиметилбензола (3,0 г смеси, включающей приблизительно 30% (3-метоксиметоксиметилфенилэтинил)-триметилсилан). К раствору этой смеси в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (2 мл, 1 M раствор тетрагидрофурана) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан:этилацетат=20:1) для получения 1-этинил-3-метоксиметоксиметилбензола (470 мг). К раствору 1-этинил-3-метоксиметоксиметилбензола (470 мг, 2,6 мМ) в метаноле (10 мл) добавляли 5Н хлороводородную кислоту и перемешивали при 70°C в течение 25 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, 20%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,15 (1H, c), 4,49 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,25 (1H, т, J=6,0 Гц), 7,31-7,35 (3H, м), 7,40-7,42 (1H, м).

[Пример 215] 3-(3-(4-(6-Хлорпиразин-2-илокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенола (50 мг, 0,18 мМ), описанного в примере 18-1-1 получения, в метаноле (1,5 мл) добавляли 2Н раствор гидроксида натрия (89 мкл) и концентрировали при пониженном давлении. В остаток добавляли 2,6-дихлорпиразин (28 мг, 0,19 мМ) и N,N-диметилформамид (0,75 мл) и перемешивали при 100°C в течение 10 минут. Реакционный раствор разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 67%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 4,01 (2H, c), 5,82 (2H, уш.с), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,12 (2H, уш.с), 6,44 (1H, c), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,50 (1H, c), 8,53 (1H, c).

[Пример 216] 3-(3-(4-Бензилсульфонилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (4-бензилфенилсульфанилфенил)ацетогидроксимоилхлорида (176 мг, 0,602 мМ), описанного в примере 205-1-5 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (131 мкл, 0,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 55%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 4,10 (2H, c), 4,47 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,92 (1H, д, J=8,2 Гц), 5,96 (1H, c), 7,17 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23-7,29 (7H, м), 7,47 (1H, д, J=8,2 Гц).

[Пример 217] 3-(3-(4-Фенилсульфанилметилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (4-фенилсульфанилметилфенил)ацетогидроксимоилхлорида (176 мг, 0,602 мМ), описанного в примере 206-1-6 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (131 мкл, 0,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (98 мг, 67%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,98 (2H, c), 4,11 (2H, c), 4,46 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,97 (1H, c), 7,18-7,32 (9H, м), 7,47 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 218] 3-(3-(4-(3-Метил-2-бут-2-енилокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (15 мг, 23%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 212, используя 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (50 мг, 0,18 мМ), описанный в примере 18-1-1 получения, и 1-бром-3-метил-бут-2-ен (32 мг, 0,21 мМ).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 1,69 (3H, c), 1,73 (3H, c), 3,87 (2H, c), 4,48 (2H, д, J=6,4 Гц), 5,41 (1H, т, J=6,4 Гц), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,34 (1H, c), 6,86 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц).

[Пример 219] 3-(3-(4-Проп-2-инилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение (38 мг, 66%) получали согласно способам, аналогичным способам примера 212, используя 4-(5-(2,6-диаминопиридин-3-ил)-изоксазол-3-илметил)-фенол (50 мг, 0,18 мМ), описанный в примере 18-1-1 получения, и пропаргилбромид (32 мг, 0,27 мМ).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,54 (1H, т, J=2,0 Гц), 3,89 (2H, c), 4,76 (2H, д, J=2,0 Гц), 5,79 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,10 (2H, уш.с), 6,35 (1H, c), 6,93 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,23 (2H, д, J=8,8 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 220] 3-(3-(4-бромбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и 4-бромфенилацетогидроксимоилхлорида (150 мг, 0,602 мМ), описанного в примере 207-1-3 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (131 мкл, 0,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 66%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 4,48 (2H, уш.с), 5,26 (2H, уш.с), 5,92 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,97 (1H, c), 7,15-7,13 (2H, м), 7,44-7,46 (2H, м), 7,48 (1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 221] 3-(3-(5-(4-Фторбензил)-фуран-2-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (50 мг, 0,376 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (5-(4-фторбензил)-фуран-2-ил)ацетогидроксимоилхлорида (161 мг, 0,602 мМ), описанного в примере 208-1-5 получения, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли триэтиламин (131 мкл, 0,94 мМ) и перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Смесь разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:гептан=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 33%).

¹H ЯМР спектр (CDCl₃) δ (ч/млн): 3,91 (2H, c), 3,99 (2H, c), 4,49 (2H, уш.с), 5,25 (2H, уш.с), 5,92 (1H, д, J=2,8 Гц), 5,95 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,04 (1H, c), 6,06 (1H, д, J=2,8 Гц), 6,96-7,01 (2H, м), 7,17-7,21 (2H, м), 7,45(1H, д, J=8,4 Гц).

[Пример 222] 3-(3-(4-(Пиридин-2-илокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (45 мг, 0,34 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и (4-(пиридин-2-илокси)бензол)-ацетогидроксимоилхлорида (300 мг, 1,1 мМ), описанного в примере 209-1-4 получения, в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли триэтиламине (120 мг, 1,1 мМ) и перемешивали при 60°C в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли NH силикагель и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт, который адсорбировался на NH силикагеле, очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (гептан:этилацетат=1:1, затем этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 14%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,97 (2H, c), 5,82 (2H, уш.с), 5,84 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,42 (1H, c), 6,99-7,03 (1H, м), 7,05-7,13 (3H, м), 7,34 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,53 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,81-7,86 (1H, м), 8,12-8,14 (1H, м).

[Пример 223] 3-(3-(6-Бензил-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

К раствору 3-этинилпиридин-2,6-диамина (20 мг, 0,15 мМ), описанного в примере 13-1-3 получения, и 2-(6-бензилпиридин-3-ил)-ацетогидроксимоилхлорида (79 мг, 0,30 мМ), описанного в примере 210-1-7 получения, в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (46 мг, 0,45 мМ) и перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли на этилацетат и воду. Органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат, затем этилацетат:метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 80%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,95 (2H, c), 4,05 (2H, c), 5,80 (2H, уш.с), 5,82 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,11 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 7,15-7,30 (6H, м), 7,50 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,62 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 224: 3-(3-(6-Бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-N⁶-метилпиридин-2,6-диамин

К смеси 3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина (50 мг, 0,13 мМ), описанного в примере 25, и N,N-диметилформамида (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли водный раствор формальдегида (14 мг, 0,17 мМ, содержание: 37%), α-пиколинборан (17 мг, 0,16 мМ) и уксусную кислоту (50 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) для получения неочищенного продукта и затем очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (диэтиловый эфир:гексан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, 4,4%).

1H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 2,76 (3H, д, J=4,2 Гц), 3,91 (2H, c), 5,33 (2H, c), 5,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,87 (2H, уш.с), 6,40 (1H, c), 6,68 (1H, уш.с), 6,85 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,31-7,33 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,42-7,44 (2H, м), 7,52 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,1, 8,3 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,6 Гц).

[Пример 225] 2-(6-Амино-5-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламинo)-этанол

К смеси 3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина (40 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 25, и N,N-диметилформамида (0,5 мл) при комнатной температуре добавляли 2-гидроксиацетальдегид (7,7 мг, 0,13 мМ), α-пиколинборан (14 мг, 0,13 мМ) и уксусную кислоту (40 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение 100 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) для получения неочищенного продукта и затем очищали колоночной хроматографией на NH силикагеле (этилацетат:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 10%).

1H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,31-3,34 (2H, м), 3,48-3,51 (2H, м), 3,91 (2H, c), 5,33 (2H, c), 5,86 (2H, уш.с), 5,89 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,39 (1H, c), 6,72 (1H, уш.с), 6,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,35-7,39 (2H, м), 7,42-7,44 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,66 (1H, дд, J=2,6, 8,6 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц).

[Пример 226] N-(6-Амино-5-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-ил)-2-метоксиацетамид

К смеси 3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина (40 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 25, и дихлорметана (1 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (22 мкл, 0,16 мМ) и метоксиацетилхлорид (15 мг, 0,14 мМ) и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Твердое вещество, выпавшее в осадок в реакционной смеси, отфильтровывали. В полученное таким образом твердое вещество добавляли тетрагидрофуран и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,4 мг, 7%).

¹H ЯМР спектр (ДМСО-d₆) δ (ч/млн): 3,37 (3H, м), 3,98 (2H, c), 4,05 (2H, c), 5,33 (2H, c), 6,23 (2H, уш.с), 6,73 (1H, c), 6,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29-7,33 (1H, м), 7,35-7,44 (5H, м), 7,68 (1H, дд, J=2,6, 8,4 Гц), 7,91 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,16 (1H, д, J=2,4 Гц), 9,50 (1H, уш.с).

[Пример 227] Этиловый эфир (6-амино-5-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламинo)-уксусной кислоты

К смеси 3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина (40 мг, 0,11 мМ), описанного в примере 25, и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли полимерную пену этилового эфира глиоксиловой кислоты (16 мг, 0,16 мМ), α-пиколин-боран (14 мг, 0,13 мМ) и уксусную кислоту (40 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего органический слой концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, 8%) в виде соли трифторуксусной кислоты.

MS m/e (ESI) 460,51(MH⁺)

[Пример 228] (3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-ил)-диметиламин

К смеси 3-(3-(4-Бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина (50 мг, 0,14 мМ), описанного в примере 1, и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли водный раствор формальдегида (34 мг, 0,42 мМ, содержание: 37%), α-пиколинборан (37 мг, 0,35 мМ) и уксусную кислоту (50 мкл) и перемешивали при той же температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (50 мкл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный таким образом остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (используя подвижную фазу, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 21%) в виде трифторацетата.

MS m/e (ESI) 386,30(MH⁺)

Соединения (I) настоящего изобретения или их соли демонстрируют отличную активность по ингибированию процесса транспорта GPI-заякоренных белков, основанную на ингибировании биосинтеза GPI грибка, активности против Candida и активности против Aspergillus, и также являются исключительными в терминах их физических свойств, безопасности и метаболической стабильности, что делает их исключительно полезными в качестве профилактических или терапевтических агентов против грибковых инфекций.

Примеры фармакологического тестирования

Для демонстрации применимости соединений (I) по настоящему изобретению противогрибковую активность соединений (I) по настоящему изобретению оценивали на основе измерения 1) активности против Candida и против Aspergillus и 2) активности в экспериментальной системной мышиной модели инфекции Candida.

1. Активность против Candida и активность против Aspergillus

(1) Приготовление грибковой суспензии

Для штамма C. albicans CAF2-1 грибковую суспензию из стационарной культуры, культивируемой при 30°C в течение 48 часов в культуральной среде Сабуро с жидкой декстрозой (SDB), разбавляли средой RPMI1640 для доведения концентрации грибковой суспензии до 1,2×10³ клеток/мл. Что касается штамма A. fumigiatus Tsukuba, штамм, хранившийся при -80°C, разбавляли средой RPMI1640, доводя концентрацию грибковой суспензии до 4,5×10³ клеток/мл.

(2) Приготовление планшеты с разбавленным агентом

Используя 96-ти луночную планшету с U-образным дном, готовили 8 образцов/планшету (A-H) растворов с разбавленным образцом. Во 2-й - 12-й ряды вносили по 10 мкл раствора диметилсульфоксида. Взвешенный образец разбавляли в диметилсульфоксиде для получения раствора с концентрацией 2,5 мг/мл, 20 мкл этого раствора добавляли в первый ряд подготовленной планшеты и на планшете выполняли 12 этапов двукратных разбавлений (10 мкл раствора +10 мкл раствора диметилсульфоксида). Этот раствор с разбавленным образцом вносили в количестве 1 мкл в 96-ти луночную планшету с плоским дном для измерения MIC, чтобы приготовить планшету с разбавленным образцом.

(3) Инокуляция грибковой суспензии и культуры

Грибковую суспензию, приготовленную по пукту (1), использовали в количестве 99 мкл/лунку для внесения в 96 луночную планшету с плоским дном, содержащую 1 мкл/лунку тестируемого разбавления соединения, приготовленного по пункту (2), и стационарную культуру аэробно культивировали при 35°C в течение 42-48 часов.

(4) измерение MIC

Минимальную концентрацию, которая явно ингибировала рост грибка по сравнению с контролем при визуальном осмотре, определяли в качестве минимальной концентрации ингибирования (MIC).

Нижеследующие представленные соединения, полученные в примерах, измеряли на активность против Candida и активность против Aspergillus, используя способ измерения, описанный в пункте 1. В результате, как показано в таблицах 1-6, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают явной активностью против Candida и против Aspergillus.

Таблица 1
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
1	0,20	0,20	21	1,56	0,78
2	0,05	0,20	22	0,20	0,39
3	0,10	0,78	23	0,78	1,56
4	0,20	0,39	24	0,39	0,78
5	0,39	0,39	25	0,20	0,20
6	0,39	0,39	26	0,78	0,78
7	1,56	0,20	27	0,20	0,39
8	1,56	0,78	28	>25	0,39
9	0,20	0,39	29	0,39	0,20
10	0,39	0,78	30	0,10	0,20
11	0,10	0,39	31	0,20	0,39
12	0,10	0,10	32	0,20	0,78
13	0,20	0,10	33	0,39	0,78
14	0,39	0,39	34	0,78	0,39
15	0,20	0,39	35	0,20	1,56
16	0,39	0,39	36	0,39	0,78
17	0,78	0,20	37	0,39	1,56
18	1,56	0,78	38	0,78	1,56
19	0,78	0,39	39	3,13	3,13
20	0,78	0,20	40	0,39	0,39

Таблица 2
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
41	0,39	0,20	61	0,20	0,39
42	0,78	1,56	62	0,20	0,20
43	0,20	0,39	63	0,78	0,78
44	1,56	1,56	64	0,20	0,78
45	0,39	0,20	65	0,39	0,78
46	0,05	0,20	66	0,10	0,78
47	0,20	0,39	67	1,56	0,78
48	0,39	0,20	68	0,10	0,39
49	0,05	0,39	69	0,10	0,20
50	0,78	1,56	70	1,56	0,39
51	0,10	0,39	71	0,20	0,39
52	0,39	0,39	72	6,25	12,5
53	0,20	0,20	73	0,10	0,39
54	0,10	0,39	74	0,10	0,20
55	0,05	0,10	75	0,78	0,20
56	1,56	>25	76	1,56	1,56
57	0,05	0,20	77	0,20	0,39
58	0,78	0,10	78	0,78	1,56
59	0,39	0,39	79	1,56	6,25
60	0,20	1,56	80	0,20	0,78

Таблица 3
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
81	0,20	0,39	101	1,56	1,56
82	0,20	0,39	102	0,20	0,39
83	0,20	0,20	103	1,56	0,78
84	3,13	>25	104	0,78	0,78
85	1,56	3,13	105	0,20	0,20
86	0,05	0,20	106	0,78	0,20
87	0,20	0,78	107	0,78	0,78
88	0,20	0,20	108	1,56	3,13
89	0,39	0,20	109	0,39	0,78
90	1,56	0,39	110	0,78	0,78
91	0,20	0,10	111	0,39	0,78
92	0,39	0,39	112	0,78	0,39
93	0,20	1,56	113	0,10	0,20
94	0,78	0,39	114	6,25	6,25
95	0,39	1,56	115	0,10	0,20
96	3,13	0,78	116	0,78	0,20
97	0,39	0,20	117	1,56	0,78
98	0,39	0,39	118	0,78	3,13
99	3,13	0,78	119	0,39	0,78
100	3,13	6,25	120	0,39	0,20

Таблица 4
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
121	0,39	0,78	141	0,39	0,20
122	1,56	0,78	142	0,39	0,39
123	0,20	0,39	143	0,39	0,78
124	0,20	0,39	144	0,39	0,20
125	0,10	0,39	145	6,25	12,5
126	1,56	0,39	146	6,25	>25
127	0,78	1,56	147	1,56	1,56
128	0,20	0,39	148	0,20	0,20
129	0,20	0,20	149	6,25	1,56
130	1,56	0,20	150	0,39	0,78
131	0,20	0,20	151	0,78	0,39
132	3,13	3,13	152	0,78	0,39
133	0,20	0,39	153	1,56	0,39
134	0,39	0,78	154	0,78	1,56
135	0,78	0,39	155	0,10	0,10
136	0,20	0,20	156	0,20	0,20
137	0,78	1,56	157	3,13	0,78
138	0,78	0,78	158	1,56	3,13
139	1,56	>25	159	0,78	3,13
140	0,20	0,78	160	0,39	0,78

Таблица 5
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
161	0,39	0,39	181	1,56	0,39
162	0,78	0,39	182	>25	0,20
163	3,13	1,56	183	0,20	0,78
164	6,25	6,25	184	>25	0,39
165	0,78	1,56	185	0,78	0,78
166	0,39	0,78	186	3,13	0,78
167	1,56	0,78	187	1,56	0,78
168	0,78	0,78	188	1,56	0,78
169	0,39	0,39	189	0,05	0,20
170	0,78	0,39	190	0,78	0,78
171	0,20	0,39	191	0,20	0,39
172	6,25	12,5	192	0,39	1,56
173	1,56	0,78	193	0,78	0,78
174	6,25	1,56	194	1,56	3,13
175	0,78	1,56	195	0,39	0,78
176	0,20	0,20	196	6,25	6,25
177	0,39	0,78	197	3,13	1,56
178	0,39	0,20	198	0,78	1,56
179	0,78	0,39	199	3,13	6,25
180	0,39	1,56	200	3,13	3,13

Таблица 6
Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)	Пример №	Активность против Candida (мкг/мл)	Активность против Aspergillus (мкг/мл)
201	0,78	0,39	215	0,39	0,78
202	0,05	0,20	216	0,39	0,39
203	0,20	1,56	217	0,10	0,20
204	0,20	0,39	218	0,20	0,10
205	0,39	0,78	219	3,13	3,13
206	0,10	0,39	220	6,25	6,25
207	25	6,25	221	1,56	0,39
208	6,25	0,78	222	0,39	0,39
209	0,20	0,39	223	0,39	0,39
210	0,10	0,20	224	0,39	0,20
211	0,39	0,39	225	0,78	3,13
212	0,78	0,78	226	0,39	0,39
213	6,25	1,56	227	1,56	1,56
214	0,39	0,39	228	0,78	0,78

Экспериментадьная системная мышиная модель инфекции Candida

(1) Подготовка грибкового инокулянта

Статичную культуру штамма C.albicans Е81022 культивировали при 30°С в течение 48 часов в агаровой среде Сабуро с декстрозой (SDA), восстановленные грибковые клетки суспендировали в стерилизованном физиологическом растворе. Путем подсчета количества грибковых клеток на цитометрической планшете суспензию разбавляли до 2×10⁷ клеток/мл стерилизованным физиологическим раствором для проведения инокуляции грибка.

(2) Инфецирование

Грибковый инокулят использовали в количествах 0,2 мл для инокуляции (4×10⁶ клеток/мышь) в хвостовую вену самкам мышей ICR 4,5-5,5 недельного возраста.

(3) Обработка

Через 0,5-1 часа после инокуляции грибка 0,2 мл раствора, содержащего агент (растворенного или суспендированного в стирилизованном физиологическом растворе, содержащем 6,5% диметилсульфоксида и 3,5% твин 80), вводили в желудок, используя пероральный зонд, 3 раза каждые 4 часа. Концентрация агента составляла 2,5 мг/кг, и количество животных в одной группе было равно 5.

(4) Оценка эффекта

Защитный эффект определяли анализируя соотношение жизнь/смерть в течение 14 дней после инфекции и вычисляли среднее количество дней выживания.

В результате, как показано в таблицах 7 и 8, мыши с введенными соединениями по настоящему изобретению оставались живыми в течение более длительного времени по сравнению с необработанной группой, и было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению проявляют активность in vivo против Candida.

Таблица 7
Пример №	Среднее количество дней выживания
	Необработанная группа (контроль)	2,5 мг/кг	10 мг/кг
1	4,0	12,2	14,0
2	4,0	13,2	14,0
9	3,4	12,8	14,0
11	2,6	8,2	13,6
12	2,6	10,8	14,0
13	6,0	13,8	14,0
14	4,0	13,4	14,0
15	2,6	10,8	12,6
16	4,0	4,8	12,8
17	4,0	8,2	13,0
24	2,6	7,4	14,0
25	2,6	12,2	-
27	2,6	3,0	10,0
29	3,2	-	11,4
30	6,0	13,0	-
31	6,0	-	13,0
32	6,0	10,2	12,2
33	6,0	2,4	8,4
36	6,0	9,4	14,0
37	6,0	5,4	14,0
38	6,0	4,8	10,0
40	4,0	11,6	14,0
41	4,0	11,4	11,8

Таблица 8
Пример №	Среднее количество дней выживания
	Необработанная группа (контроль)	2,5 мг/кг	10 мг/кг
43	3,2	10,6	14,0
45	3,2	10,6	10,8
51	4,0	13,5	14,0
52	4,0	10,6	13,4
54	2,8	13,0	13,6
55	2,8	13,8	14,0
58	2,8	3,8	12,0
62	1,4	10,2	-
73	2,2	4,4	12,6
102	3,2	13,2	13,0
104	3,2	8,2	13,2
105	3,2	5,4	12,8
109	2,8	11,0	11,8
110	2,8	12,0	-
111	2,8	13,6	-
112	4,0	-	12,2
113	2,8	13,0	14,0
115	2,8	10,8	13,2
116	2,8	4,6	12,6
120	2,8	3,2	13,4
131	1,4	12,6	12,8
133	2,2	7,0	13,4
135	2,2	11,0	13,4
151	2,4	7,0	14,0
155	2,4	10,4	13,0
166	2,8	3,4	12,4
171	2,8	8,4	12,6
176	4,2	12,6	13,4
192	1,0	3,2	9,4
202	1,0	2,4	10,0

Промышленная применимость

Согласно настоящему изобретению соединение (I) по настоящему изобретению или его соль 1) действует против появления, прогрессирования и персистирования инфекций путем ингибирования биосинтеза грибкового GPI, таким образом ингибируя экспрессию белков клеточной стенки и блокируя сборку клеточной стенки, препятствуя прикреплению к клеткам так, что патогены не могут стать патогенными, и 2) являются исключительными в терминах их физических свойств, безопасными и метаболически стабильными и исключительно полезными в качестве профилактического и терапевтического агента против грибковых инфекций.

1. Соединение, представленное приведенной ниже формулой (I), или его соль:

где R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ представляет собой C_1-6алкильную группу, гидрокси-С_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксикарбонил-С_1-6алкильную группу), R¹²-(CO)-NH- (где R¹² представляет собой C_1-6алкильную группу или С_1-6алкокси-C_1-6алкильную группу), C_1-6алкильную группу, гидрокси-С_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или С_1-6алкокси-С_1-6алкильную группу;
R² представляет собой атом водорода, С_1-6алкильную группу, аминогруппу или ди-С_1-6алкиламиногруппу;
один из Х и Y представляет собой атом азота, в то время как другой представляет собой атом азота или атом кислорода;
кольцо А представляет 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь 1 или 2 атома галогена;
Z представляет собой одинарную связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -СН₂О-, -ОСН₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или
-SCH₂-;
R³ представляет собой атом водорода или атом галогена, или C_1-6алкильную группу, С_3-8циклоалкильную группу, С_6-10арильную группу, 5- или 6-членную гетероарильную группу, где эти группы могут иметь 1 или 2 заместителей, выбранных из группы а заместителей: и
[группа α заместителей]
группа α заместителей представляет группу, состоящую из атома галогена, цианогруппы, C_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксигруппы, C_1-6алкоксикарбонильной группы, С_3-8циклоалкильной группы, С_2-6алкенильной группы и С_3-6алкинильной группы;
R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;
за исключением соединений, в которых все из R¹, R² и R⁴ представляют собой атом водорода в то же время, когда Z представляет собой одинарную связь или R³ представляет собой атом водорода.

2. Соединение по п.1 или его соль, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I):
,
представляет собой часть структуры, выбранную из группы, состоящей из:
, ,
и ;

3. Соединение по п.1 или его соль, в котором один из Х и Y представляет собой атом азота, а другой представляет собой атом кислорода.

4. Соединение по п.3 или его соль, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I):

представляет собой часть структуры, представленную приведенной ниже формулой (III):

или часть структуры, представленную приведенной ниже формулой (IV):

5. Соединение по п.1 или его соль, в котором оба Х и Y представляют собой атомы азота.

6. Соединение по п.5 или его соль, в котором часть структуры, представленная формулой (II):

в соединении, представленном формулой (I):

представляет часть структуры, представленную приведенной ниже формулой (V):

или часть структуры, представленную приведенной ниже формулой (VI):

7. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль, в котором R² представляет собой аминогруппу.

8. Соединение по п.7 или его соль, в котором R¹ представляет собой атом водорода, аминогруппу или С_1-6алкокси-С_1-6алкильную группу.

9. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль, в котором R¹ представляет аминогруппу и R² представляет собой атом водорода.

10. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль, в котором кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо, бензольное кольцо, фурановое кольцо, тиофеновое кольцо или пиррольное кольцо.

11. Соединение по п.10 или его соль, в котором кольцо А представляет собой пиридиновое кольцо или бензольное кольцо.

12. Соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль, в котором Z представляет собой атом кислорода, -СН₂О- или -OCH₂-.

13. Соединение и его фармацевтически приемлемая соль, причем соединение выбирают из группы, состоящей из:
3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5 -ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(5-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-3-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-ил амина;
3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-ил амина;
3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-фениламинометилбензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(1-бензил-1Н-пиррол-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(6-(3-фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(6-(4-фторфенокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
5-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-бутоксиметил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(1-(4-бензилоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамина;
3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил) пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламина;
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина; и
3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамина.

14. Соединение, представляющее собой 3-(3-(4-бензилоксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

15. Соединение, представляющее собой 3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

16. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

17. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

18. Соединение, представляющее собой 3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

19. Соединение, представляющее собой
3-(1-(4-(пиридин-2-илоксиметил)-бензил)-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

20. Соединение, представляющее собой
3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

21. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, включающая соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль.

22. Лекарственное средство, обладающее противогрибковой активностью, включающее соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль.

23. Противогрибковый агент, включающий в качестве активного компонента соединение по любому одному из пп.1-6 или его соль.

24. Способ профилактики и/или лечения грибковой инфекции, включающий введение фармакологически эффективной дозы соединения по любому одному из пп.1-6 или его соли.

25. Применение соединения по любому одному из пп.1-6 или его соли для получения противогрибкового агента.

26. Соединение, представляющее собой
3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-ил амин:

или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

28. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-бутоксиметил-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

29. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-феноксибензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

31. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

32. Соединение, представляющее собой
3-(1-(4-бензилоксибензил)-1Н-пиразол-4-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

33. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

34. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2-иламин

или его фармацевтически приемлемую соль.

35. Соединение, представляющее собой
3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)-бензил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.

36. Соединение, представляющее собой
3-(3-(6-(4-фторбензилокси)-пиридин-3-илметил)-изоксазол-5-ил)-пиридин-2,6-диамин

или его фармацевтически приемлемую соль.