Сополимеры n-виниламидов с ненасыщенными эфирами сорбозы

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к сополимерам N-виниламидов. Сополимер в соответствии с данным изобретением характеризуется общей формулой: An-Bm, где А - N-виниламидный остаток, В - винилсахаридный остаток и где n=100 - m мол.%; m=10,0-35,0 мол.%. В качестве винилсахаридного остатка берут (мет)акрилоилсорбозу, кротоноилсорбозу. В качестве N-виниламидных остатков используют N-винилформамид, N-винилпирролидон, N-метилвиниламид. Получают сополимеры в присутствии радикального инициатора - динитрила азо-изомасляной кислоты, затем гидролизуют в водном растворе муравьиной кислоты. Водорастворимые сополимеры в соответствии с изобретением обладают низкой токсичностью, имеют высокий уровень иммуностимулирующей активности. 2 табл.

 

Изобретение относится к химии высокомолекулярных соединений, в частности к сополимерам N-виниламидов (ВА), предназначенным для использования в качестве основы для создания эффективных лекарственных средств.

Известно, что поли-N-виниламиды широко используются в медицине, биотехнологии и технике (Кирш Ю.Э. Поли-N-винилпирролидон и другие N-виниламиды. М.: Наука, 1998. 251 с.).

Синтез и поиск иммуностимуляторов является актуальной задачей в связи с широким распространением заболеваний, связанных с иммунодефицитным состоянием.

Известны сополимеры N-метакрилоилглюкозамина и N-винилацетамидов (Панарин Е.Ф., Ершов А.Ю., Иванова Н.П., Ефремова О.Н. ЖПХ. 1999. Т.72, вып.11. С.1872-1875). Однако известные сополимеры либо вообще не проявляют иммуностимулирующих свойств, либо характеризуются очень низким их уровнем.

Использование в качестве винилсахаридной компоненты в вышеуказанных сополимерах 3-O-метакрилоил-Д-глюкозы также не способствует увеличению иммуностимулирующих свойств (Панарин Е.Ф., Ершов А.Ю., Иванова Н.П. ЖПХ. 2000, Т.73. вып.12. С.1998-2001).

Технической задачей настоящего изобретения является увеличение иммуностимулирующих свойств сополимеров N-виниламидов.

Задача решена сополимерами N-виниламидов с ненасыщенными эфирами сорбозы общей формулы:

Anm, где

А - N-виниламидный остаток,

В - винилсахаридный остаток,

n и m - молекулярные %%,

с характеристической вязкостью от 0,15 до 0,45 дл/г,

n=100 - m мол.%; m=10,0-35,0 мол.%;

при этом в качестве винилсахаридного остатка берут (мет)акрилоилсорбозу, кротоноилсорбозу, а в качестве N-виниламидного остатка - N-винилпирролидон, N-винилформамид, N-метилвиниламид.

Информационный поиск показал отсутствие каких-либо опубликованных документов, в которых была бы описана совокупность существенных признаков технического решения, полностью совпадающего с заявляемым нами. Таким образом, мы можем утверждать, что заявленное изобретение характеризуется таким признаком охраноспособности, как новизна и существенные отличия.

В ходе поиска не удалось найти сведений о сополимерах N-виниламидов с ненасыщенными эфирами сорбозы. При этом найденный иммуностимулирующий эффект заявленных сополимеров существенно превышал уровень активности сополимеров N-виниламидов с ненасыщенными эфирами глюкозы. Найденный нами впервые эффект является неочевидным и не вытекает из существующего уровня техники. Это подтверждает соответствие заявляемого изобретения такому признаку охраноспособности, как изобретательский уровень.

Схема синтеза заявляемых сополимеров такова:

1. Диацетонсорбозу синтезируют по известному методу (Методы химии углеводов / Пер. с англ. Под ред. Н.К.Кочеткова. Мир, 1967. 165 с.) и очищают перекристаллизацией из гексана, т.пл. 77-78°С.

2. (Мет)акрилоилдиацетонсорбозу и кротоноилдиацетонсорбозу получают также известным способом (Klein J., Herzog D., Hajibegli A. // Makromol. Chem. Rapid Commun / 1985. V.6. N 10. P.675-678).

3. Сополимеризацию (мет)акрилоилдиацетонсорбозы и кротоноилдиацетонсорбозы с N-винилпирролидоном и N-винилформамидом проводят в растворе ДМФА (диметилформамида) в присутствии радикальных инициаторов. Условия сополимеризации представлены ниже в таблице 1. Сополимеры выделяют осаждением из реакционной среды в диэтиловый эфир.

4. Сополимеры N-винилформамида с (мет)акрилоилсорбозой и кротоноилсорбозой получают гидролизом в 80% муравьиной кислоте при 60°С сополимеров N-винилформамида и (мет)акрилоил- и кротоноилдиацетонсорбозы, очищают и лиофилизуют.

5. Сополимеры N-винилпирролидона и N-метилвиниламида с (мет)акрилоилсорбозой и кротоноилсорбозой получают гидролизом сополимеров (мет)акрилоил- и кротоноилдиацетонсорбозы с N-винилпирролидоном и N-метилвиниламидом.

Состав полученных сополимеров определяют методом протонной ЯМР-спектроскопии. Молекулярная масса характеризовалась характеристической вязкостью при 25°С.

У полученных сополимеров прежде всего определяют острую токсичность. Полимеры вводились внутрибрюшинно. Полимеры оказались малотоксичными, поэтому не удалось определить LD50. Иммуностимулирующую активность заявляемых сополимеров оценивают по их влиянию на образование антителообразующих клеток (K.N.Jerne, F.F.Nordin, Sci., V.140, 405 (1963)). Данные биологических испытаний приведены далее в таблице 2.

Для подтверждения соответствия заявленного решения условию патентоспособности промышленная применимость приводим примеры конкретной реализации изобретения, которыми не исчерпывается сущность изобретения.

Пример 1. Синтез сополимера N-винилформамида и акрилоилсорбозы.

0,3 г N-винилформамида и 0,7 г акрилоилдиацетонсорбозы (соотношение мономеров в мол.% 70:30) растворяют в 5,7 мл диметилформамида. Концентрация мономеров 15 вес.%. В раствор добавляют 0,01 г радикального инициатора - динитрила азо-изомасляной кислоты. Раствор помещают в ампулу, продувают аргоном, запаивают и нагревают в термостате при 60°С в течение суток. Образовавшийся сополимер выделяют осаждением в серный эфир. Гидролиз полученного сополимера проводят в 80% водном растворе муравьиной кислоты при 60°С в течение 4 ч. Диализованный раствор сополимера лиофилизуют. Выход составляет 69%. Соотношение звеньев N-винилформамида и акрилоилсорбозы в мол.% равно 65:35. Характеристическая вязкость, измеренная в 0,1М растворе ацетата натрия, 0,40 дл/г.

Примеры 2-10 выполнены в условиях примера 1. Все данные приведены в таблице 1.

Примечания к таблице 1:

1. В строках 8-10 для сравнения приведены данные для известных сополимеров N-виниламидов (ВА) - (N-BMA, N-ВФА и ВП) и (мет)акрилоилглюкозы.

2. В колонках 2 и 3 приведены соотношения N-виниламидов и (мет)акрилоилсорбозы в полимеризующейся смеси.

3. В колонках 5 и 6 приведены соотношения N-винилформамида, N-метилвиниламида и N-винилпирролидона и (мет)акрилоилсорбозы в целевом сополимере.

Используют следующие сокращения: ВФА - N-винилформамид; (М)АДАС и (К)ДАС - (мет)акрилоилдиацетонсорбоза и кротоноилдиацетонсорбоза; СПЛ - сополимер; N-BMA - N-метилвиниламид; ВП - N-винилпирролидон; АС - акрилоилсорбоза; МС - метакрилоилсорбоза; КС - кротоноилсорбоза; АГ - акрилоилглюкоза; МГ - метакрилоилглюкоза; КИО - отношение числа антителообразующих клеток (АОК) на 106 клеток селезенки в опыте к числу АОК на 106 клеток селезенки в контрольной группе животных.

Методика биологических исследований

Биологические исследования проводили на гибридных мышах - самцах линии BALB/C разводки питомника Рапполово. Исследовались различные дозы введения полимеров: 25 мг/кг и 10 мг/кг веса животных. Подопытным мышам (по 8 животных в каждой группе) вводили исследуемый полимер и эритроциты барана (ЭБ) в дозах 5×108 в 0,5 мл физиологического раствора, контрольной группе мышей только ЭБ в той же дозе. На 5-е сутки после иммунизации мыши забивались, извлекалась селезенка, взвешивалась и гомогенизировалась в среде 199.

Гомогенат пропускался через капроновое сито и помещался в холодильник на 30 минут. В пробирке с подогретой на водяной бане при 50°С агарозной средой (1,5 мл агарозы 14% и 15 мл среды 199) быстро добавлялось по 0,05 мл 10% взвеси ЭБ и 0,05 мл взвеси клеток селезенки и полученной смесью заливались чашки Петри. Чашки инкубировались 1,5 ч в термостате при температуре 37°С. После инкубации в каждую чашку добавлялся комплемент в разведении 1:4 и чашки снова инкубировались в термостате в течение 1 ч. В каждой чашке подсчитывались зоны гемолиза с последующим пересчетом количества АОК на 106 ядерных клеток селезенки, а также на селезенку. Подсчитывались также клеточность селезенки и коэффициент иммунного ответа (КИО) как отношение числа АОК на 106 клеток селезенки в опыте к числу АОК на 106 клеток селезенки в контрольной группе животных. Статистическая обработка результатов исследований проводилась при помощи t - критерия Стьюдента.

Все данные приведены в таблице 2.

Таблица 2
Влияние заявляемых сополимеров на антителогенез при внутрибрюшинном (в/б) введении
№№ п/п Полимер [η]ацNa25, дл/г Доза, мг/кг Число АОК ×106 ядерных клеток селезенки Клеточность селезенки ×107 Число АОК на селезенку ×102 КИО/доза мг/кг
1 2 3 4 5 6 7 8
1 ВФА:АС 65:35 мол.% 0,40 25 156,8±20,1 20,5±2,4 351,6±88,9 1,3
10 165,6±22,9 16,4±2,5 282,3±66,4 1,3
к (ЭБ) 123,8±18,7 18,3±3,2 225,4±70,8
2 ВФА:АС 80:20 мол.% 0,35 25 168,0±11,1* 20,7±1,8 366,9±36,3* 2,0
10 232,7±16,5 18,3±1,2 422,1±40,4* 2,8
к (ЭБ) 81,9±10,0 17,9±3,2 159,9±26,7
3 ВФА:АС 90:10 мол.% 0,32 25 426,7±51,4 19,4±2,1 820,8±129,5 1,3
10 403,7±33,1 19,9±3,4 754,9±83,3 1,2
к (ЭБ) 328,2±35,6 21,2±2,2 641,5±88,2
4 ВФА:АС 95:5 мол.% 0,45 25 151,1±7,3* 26,8±6,3 408,0±143,0 0,74
10 167,8±12,4 27,9±5,8 437,0±32,0 0,82
к (ЭБ) 203,8±8,5 30,4±4,9 615,0±67,0
5 ВП:МС 85:15 мол.% 0,20 25 89,3±8,4 8,8±3,4 82±2,5 1,2
10 157,4±17,0 16,8±6,3 190±9,8 2,1
к (ЭБ) 75,3±10,8 7,5±1,1 117±22
6 ВМА:МС 80:20 мол.% 0,25 25 353,6±51,8* 19,5±1,2 668,9±141,3 1,8
10 213,8±23,0 23,4±2,2 464,6±39,6 1,1
к (ЭБ) 197,8±27,9 27,6±3,4 533,5±124,9
7 ВП:КС
85:15 мол.%
0,15 25 327,9*±11,9 17,3*±5,3 564±1,7 2,5
10 203,1*±5,4 17,3±3,7 352±8,4 1,6
к (ЭБ) 148,7±21,9 20,8±2,5 127±4,4
8 ВМА:АГ 75:25 мол.% 0,30 25 70,2±5,7* 21,2±1,8 147,8±16,5* 0,57
10 157,2±6,9* 17,0±1,1* 269,4±23,9 1,28
к (ЭБ) 122,6±11,8 22,5±1,8 268,4±37,7
9 ВФА:АГ 85:15 мол.% 0,25 25 249,5±20,4 27,6±7,1 709±24,2 0,87
10 203,3±39,2 21,1±7,0 489±23,8 0,71
к (ЭБ) 287,1±29,4 38,4±13,3 941±14,0
10 ВП:МГ
80:20 мол.%
0,35 25 177,1±19,7 28,8±8,2 539±25,9 1,0
10 120,2±25,6 30,3±14,4 313±14,5 0,7
к (ЭБ) 169,7±10,7 26,5±1,4 433±0,3

Данные, указанные в заявочном описании, подтверждают решение поставленной задачи. Видно, что выход за пределы, заявленные в описании, значительно снижает КИО.

Таким образом, данные химические соединения могут быть использованы в качестве основы для создания эффективных лекарственных средств.

Сополимеры N-виниламидов с ненасыщенными эфирами сорбозы общей формулы:
An-Bm,
где А - N-виниламидный остаток;
В - винилсахаридный остаток;
n и m - содержание А и В, мол.%;
n=100 - m мол.%;
m=10,0-35,0 мол.%,
с характеристической вязкостью от 0,15 до 0,45 дл/г,
при этом в качестве винилсахаридного остатка берут (мет)акрилоилсорбозу, кротоноилсорбозу, а в качестве N-виниламидного остатка берут N-винилформамид, N-винилпирролидон, N-метилвиниламид.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к новым азот- и кислородсодержащим сетчатым сополимерам 1-винил-1,2,4-триазола с дивиниловым эфиром диэтиленгликоля, которые могут быть использованы для сорбции золота, серебра, платины, палладия из кислых растворов.

Изобретение относится к области высокомолекулярных соединений, а именно к новым азот- и серосодержащим сетчатым сополимерам 1-винил-1,2,4-триазола с дивинилсульфидом, которые могут быть использованы для извлечения золота, серебра и платины из кислых растворов.

Изобретение относится к двухкомпонентной полимеризуемой композиции, содержащей в одном компоненте комплекс органоборана и амина, включающий триалкилборан, и одно или несколько соединений, содержащих, по меньшей мере, один гетероциклический фрагмент с раскрывающимся циклом, а во втором компоненте катализатор в виде кислоты Льюиса, способный инициировать полимеризацию соединений, содержащих гетероциклическую функциональность с раскрывающимся циклом, и соединения, способные участвовать в свободно-радикальной полимеризации, причем гетероциклический фрагмент с раскрывающимся циклом представляет собой замещенное трехчленное кольцо с атомом кислорода в качестве гетероатома.

Изобретение относится к химии полимеров, точнее к комплексам гомо- и сополимеров N-винилкапролактама с фуллереном С60 , а также к способу получения этих комплексов. .

Изобретение относится к новым водорастворимым сополимерам винилформамида и N-винил-N'-алкилимидазолиния, являющимся кондиционерами для волос, а также к средству для обработки волос, содержащему указанный сополимер и обладающему улучшенными кондиционирующими свойствами.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно сополимеру 1,2-диметил-5-винилпиридинийметилсульфата(1,2-ДМ-5-ВПМС), N-винилпирролидона (N-ВП) и акриламида (АА), который может использоваться в качестве катионного флокулянта для ускорения процессов сгущения и фильтрации суспензий, очистки промышленных оборотных и сточных вод.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно сополимеру 1,2-диметил-5-винилпиридинийметилсульфата (1,2-ДМ-5-ВПМС), N-винилпирролидона (N-ВП) и винилацетата (ВАц), который может использоваться в качестве катионного флокулянта для ускорения процессов сгущения и фильтрации суспензий, очистки промышленных оборотных и сточных вод.

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно сополимеру 1,2-диметил-5-винилпиридинийметилсульфата (1,2-ДМ-5-ВПМС) и N-винилпирролидона (N-ВП), который может использоваться в качестве катионного флокулянта для ускорения процессов сгущения и фильтрации суспензий, очистки промышленных оборотных и сточных вод.

Изобретение относится к противомикробному продукту, имеющему, по крайней мере, одну поверхность и нековалентно присоединенный, по крайней мере, к части указанной поверхности противомикробный полимер, который является линейным и/или разветвленным полимером, содержащим атомы азота, модифицированным полимером полимера-предшественника, где указанный полимер-предшественник выбран из группы полимеров, имеющих следующие общие формулы от I до III и их сополимеров: где R1 и R2 независимо выбраны из линейной или разветвленной (C1-С6 ) углеводородной цепи; х находится в диапазоне от 0 до 1; или где указанный полимер-предшественник выбран из группы, состоящей из полимеров, имеющих следующие общие формулы IIa, IIb, IIIa и IIIb, где n представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 6; R4 выбран из прямой связи и линейной или разветвленной (С1-С6) углеводородной цепи; R5 выбран из водорода и линейной или разветвленной (С1-С6) углеводородной цепи; R6 выбран из прямой связи и линейной или разветвленной (C1 -С6) углеводородной цепи; и Аr7 является азотосодержащей гетероароматической группой; и где указанный полимер-предшественник модифицирован таким образом, что, по крайней мере, часть указанных атомов азота замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из линейных или разветвленных С1 -С20-алкилов, и, по крайней мере, часть атомов азота в указанном полимере-предшественнике является кватернизованной, причем степень замещения указанных кватернизованных атомов азота составляет от 10 до 100%

Изобретение относится к частицам с дезодорирующим действием

Изобретение относится к сополимеру N,N-диаллиламиноэтановой кислоты (ДАУ) с винилацетатом (ВА) формулы: где 0.1 m 0.9; 0.1 n 0.9; z=100в качестве полиэлектролита диаллильной природы

Изобретение относится к ионогенным полиэлектролитам диаллильной природы. Описан сополимер N,N-диаллиламинобутандиовой кислоты (ДААсК) с винилацетатом (BA) формулы, представленной ниже, где 0.1≤m≤0.9; 0.1≤n≤0.9; z=80-150, в качестве полиэлектролита диаллильной природы. Формула: Технический результат - получение полиэлектролитов с высокой молекулярной массой полимеров и сополимеров диаллильной природы, обладающих высокими комплексообразующими свойствами, в молекуле которых содержатся как отрицательно заряженные, так и положительно заряженные функциональные группы, с регулируемым кислотно-основным и гидрофильно-гидрофобным балансом, который может быть использован в качестве флокулянтов, коагулянтов, структураторов почв, пролонгаторов лекарственных средств. 1 ил. ,1 табл., 4 пр.
Наверх