Лечение пролиферативных заболеваний производными эпотилона и излучением

Изобретение относится к медицине, в частности к лечению пролиферативного заболевания, особенно заболевания, связанного с солидной опухолью. Для этого вводят пациенту эффективное количество эпотилона В формулы I,

в которой остаток А представляет собой О, R означает водород или метил и Z означает О.

Дополнительно одновременно или последовательно, в любом порядке, воздействуют дозами ионизирующего излучения. Выбор конкретного производного эпотилона в сочетании с излучением обеспечивает синергетический эффект в отношении подавления опухолевой ткани. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, в частности к фармацевтическим композициям для применения в комбинации с ионизирующим излучением для задержки развития или лечения пролиферативного заболевания, в особенности заболевания, связанного с солидной опухолью.

В настоящее время показано, что некоторые производные эпотилона эффективны при использовании в комбинации с ионизирующим излучением для задержки развития или лечения пролиферативного заболевания, в особенности заболевания, связанного с солидной опухолью.

В соответствии с этим изобретение представляет способ задержки развития или лечения пролиферативного заболевания, в особенности заболевания, связанного с солидной опухолью, у пациента, нуждающегося в данном лечении, которое заключается в том, что пациенту вводят эффективное количество представленного в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли производного эпотилона формулы 1,

в которой остаток А представляет собой О или группу NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает О или связь, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в комбинации с ионизирующим излучением.

Соединение формулы I, в которой А представляет собой О, R означает водород и Z означает О, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в которой А представляет собой О, R означает метил и Z означает О, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в которой А представляет собой О, R означает водород и Z означает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в которой А представляет собой О, R означает метил и Z означает связь, известно как эпотилон D.

Кроме того, изобретение представляет применение соединения формулы 1 (или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарственного сложного эфира) для получения лекарственного средства для применения в комбинации с ионизирующим излучением при лечении пролиферативного заболевания.

В следующем аспекте изобретение представляет применение производного эпотилона формулы 1 (или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарственного сложного эфира) в комбинации с ионизирующим излучением для лечения пролиферативного заболевания, в особенности солидной опухоли.

В еще одном аспекте изобретение представляет производное эпотилона формулы 1 (или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарственный сложный эфир) как активный ингредиент для применения в комбинации с ионизирующим излучением для лечения пролиферативного заболевания, в особенности солидной опухоли.

В еще одном из следующих аспектов изобретение представляет упаковку, включающую производное эпотилона формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль, или пролекарственный сложный эфир) вместе с инструкциями по применению в комбинации с ионизирующим излучением для лечения пролиферативного заболевания, в особенности солидной опухоли.

Выше и во всем настоящем описании следующие термины имеют значения, приведенные ниже:

Термин "низший" в отношении выше- и нижеизложенного в связи с органическими радикалами или соединениями определяет, соответственно, соединение или радикал, которые могут быть разветвленными или неразветвленными и содержат до и включая 7, предпочтительно до и включая 4 атома углерода.

Низшая алкильная группа является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода. Низший алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил или изобутил.

Термин "задержка развития", как используют в данном контексте, означает применение комбинации у пациентов с ранней фазой пролиферативного заболевания, которое предполагают лечить.

Термин "заболевание, связанное с солидной опухолью", как используют в данном контексте, включает, но без ограничения перечисленным, глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак толстой кишки и в целом желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легкого, в особенности мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак простаты и саркому Капоши. В одном предпочтительном варианте осуществления опухолевое заболевание, которое предполагают лечить, является глиомой, раком простаты или раком щитовидной железы. Настоящая комбинация ингибирует рост солидных опухолей, а также жидких новообразований. Кроме того, в зависимости от типа опухоли и конкретной используемой комбинации можно получить уменьшение объема опухоли. Комбинации, описанные в данном контексте, подходят также для предупреждения метастатического распространения опухолей и роста или развития микрометастазов.

Термин "комбинация" относится к введению количества производного эпотилона формулы I в сочетании с применением количества ионизирующего излучения, чтобы иметь синергический эффект, который не был бы получен, если бы производное эпотилона формулы I вводили без раздельного, одновременного или последовательного применения ионизирующего излучения. При этом применение ионизирующего излучения может быть постоянным, последующим или единичным. Иными словами, эффект, который не был бы получен, если бы применяли ионизирующее излучение без раздельного, одновременного или последовательного введения производного эпотилона формулы I, которое может быть непрерывным, последовательным или единичным.

Предпочтительно, когда термин "комбинация" относится к введению количества производного эпотилона формулы I в сочетании с применением количества ионизирующего излучения, чтобы иметь синергический антипролиферативный эффект и/или клоногенный эффект уничтожения клеток, который не был бы получен, если бы

a) производное эпотилона формулы I вводили без предварительного, одновременного или последующего применения ионизирующего излучения, при этом введение может быть непрерывным, последовательным или единичным;

b) использовали ионизирующее излучение без предварительного, одновременного или последующего применения производного эпотилона формулы I, при этом применение может быть непрерывным, последовательным или единичным.

Термин "ионизирующее излучение" в отношении выше и нижеизложенного означает ионизирующее излучение, которое осуществляют в виде либо электромагнитных лучей (таких как рентгеновские лучи и γ-лучи), либо частиц (таких как α- и β-частицы). Ионизирующее излучение предусмотрено, но без ограничения перечисленным, в радиотерапии и известно в уровне техники (см. Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, 248-275 (под ред. Devita et al., 4-е изд., т.1, 1993).

Производные эпотилона формулы I, в которой А представляет собой О или группу NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает О или связь, и способы получения данных производных эпотилона, в частности, в общем и конкретно, раскрыты в патентах и патентных заявках WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае, в особенности в пунктах формулы, относящихся к соединениям, и конечных продуктах используемых примеров, таким образом, объект конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы введены в настоящую заявку в виде ссылки на данные публикации. Аналогичным образом включены соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например, сольваты и полиморфы, которые описаны в данном контексте.

Превращение эпотилона В в соответствующий пактам раскрыто на схеме 21 (стр.31, 32) и в примере 3 заявки 99/02514 (стр.48-50). Превращение соединения формулы I, которое отлично от эпотилона В, в соответствующий пактам можно осуществить аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, в которой RN означает низший алкил, могут быть получены методами, известными в области техники, такими как реакция восстановительного алкилирования, начиная от производного эпотилона, в котором RN означает водород.

Производные эпотилона формулы I, особенно эпотилон В, могут быть введены в виде части фармацевтических композиций, которые описаны в заявке WO 99/39694.

Комбинацию, которая включает (а) представленное в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли производное эпотилона формулы I, в которой остаток А представляет собой О или группу NRN, где RN означает водород или низший алкил, R означает водород или низший алкил и Z означает О или связь, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и (b) ионизирующее излучение, будут называть далее предложенной в изобретении комбинацией.

Природа пролиферативных заболеваний, например, заболеваний, связанных с солидными опухолями, многофакторна. При известных условиях можно комбинировать лекарственные препараты с различными механизмами действия. Однако, только предположение какой-либо комбинации лекарственных препаратов, имеющих различные образы действий, необязательно приведет к получению комбинаций с благоприятными эффектами.

В предложенной в изобретении комбинации производные эпотилона формулы I и фармацевтически приемлемые соли и пролекарственные производные предпочтительно используют в форме фармацевтических препаратов, которые включают соответствующее терапевтически эффективное количество активного ингредиента, необязательно вместе с или в смеси с неорганическими или органическими, твердыми или жидкими фармацевтически приемлемыми носителями, которые пригодны для применения.

В предпочтительном варианте осуществления каждый пациент получает дозы ионизирующего излучения, тогда как производное эпотилона формулы I вводят один раз в неделю внутривенно в течение трех недель, после чего следует одна неделя без введения. Каждый четырехнедельный период считают одним циклом. День 1 каждого цикла определяют как день введения производного эпотилона формулы I и применения ионизирующего излучения. Эффективность лечения можно определить в данных исследованиях, например, через 18 или 24 недели посредством радиологической оценки опухолей каждые 6 недель.

В альтернативном варианте осуществления ионизирующее излучение применяют как предварительное лечение, т.е. перед тем, как начать лечение предложенной в изобретении комбинацией; монотерапию ионизирующим излучением проводят пациенту в течение определенного периода времени, например, проведение ежедневной монотерапии ионизирующим излучением в течение двух или трех дней или недель.

В другом предпочтительном варианте осуществления производное эпотилона формулы I вводят один раз в неделю внутривенно в течение трех недель, после чего следует одна неделя без введения. Каждый четырехнедельный период считают одним циклом. Эффективность лечения можно определить в данных исследованиях, например, через 18 или 24 недели посредством радиологической оценки опухолей каждые 6 недель.

Фармацевтические композиции производных эпотилона могут быть, например, композициями для энтерального, такого как оральное, ректальное, аэрозольное ингаляционное или назальное, введения, композициями для парентерального, такого как внутривенное или подкожное, введения или композициями для чрескожного введения (например, пассивного или ионтофоретического), либо композициями для наружного применения.

Предпочтительно, когда фармацевтические композиции производных эпотилона адаптированы для перорального применения.

Представленные в изобретении фармацевтические композиции можно получить по существу известным образом, и те, которые подходят для энтерального, такого как пероральный или ректальный, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), в том числе человеку, включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного элемента фармакологически активной комбинации в виде монокомпонента или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального применения.

Новая фармацевтическая композиция включает, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60%, активных ингредиентов. Фармацевтические препараты для комбинированной терапии для энтерального и парентерального введения представляют собой, например, препараты в унифицированных дозированных формах, такие как таблетки с покрытием сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории и, кроме того, ампулы. Если не указано иначе, их получают в сущности известным образом, например, обычными способами смешивания, грануляции, покрытия сахаром, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что не требуется, чтобы унифицированное содержание компонента комбинации, включенного в индивидуальную дозу каждой дозированной формы, составляло эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться введением множества дозированных элементов.

При приготовлении композиций для пероральной дозированной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители или носители, такие как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие компоненты, связующие агенты, рыхлители и т.п. в случае пероральных твердых препаратов, таких как, например, порошки, капсулы и таблетки, причем твердые пероральные препараты предпочтительны относительно жидких препаратов. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную дозированную унифицированную форму, в таком случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации предложенной в изобретении комбинации можно ввести одновременно или последовательно и в любом порядке, и компоненты могут быть введены раздельно или в виде фиксированной комбинации. Например, представленный в изобретении способ задержки развития или лечения пролиферативного заболевания может включать (i) введение первого компонента комбинации и (ii) введение второго компонента комбинации, причем введение компонента комбинации может быть одновременным или последовательным в любом порядке, в совместно терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например, в ежедневных или еженедельных дозах, соответствующих количествам, описанным в данном контексте. Индивидуальные компоненты комбинации предложенной в изобретении комбинации могут быть введены раздельно в различное время в период курса терапии или одновременно. Кроме того, термин "введение" охватывает также применение пролекарства производного эпотилона формулы I, которое превращается in vivo в сам компонент комбинации. Вследствие этого настоящее изобретение следует понимать, как охватывающее все данные схемы одновременного или чередующегося лечения, и термин "введение" следует понимать соответственно.

Дозы ионизирующего излучения и производного эпотилона формулы I друг относительно друга находятся в соотношении, которое является синергическим.

Если теплокровное животное является человеком, доза соединения формулы I лежит предпочтительно в интервале от приблизительно 0,25 до 75, предпочтительно от 0,5 до 50, например, 2,5 мг/м² один раз в неделю в течение от двух до четырех, например, трех недель с последующим перерывом в течение 6-8 дней в случае взрослого пациента. В одном варианте осуществления изобретения эпотилон В вводят в соответствии со схемой лечения, представленной в патенте US 6302838, описание которого включено в данном контексте в виде ссылки.

Конкретный способ введения и доза соединения формулы I могут быть выбраны лечащим врачом, принимающим во внимание индивидуальные особенности пациента, в частности, возраст, массу тела, образ жизни, уровень активности и т.п.

Доза производного эпотилона формулы I может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия активного ингредиента, метод введения, эффективность и продолжительность действия ионизирующего излучения и/или пол, возраст, масса тела и индивидуальное состояние пациента, которого лечат.

Доза ионизирующего излучения может зависеть от различных факторов, таких как эффективность и продолжительность действия ионизирующего излучения, метод применения, область применения, эффективность и продолжительность действия производного эпотилона формулы I и/или пол, возраст, масса тела и индивидуальное состояние пациента, которого лечат. Дозу ионизирующего излучения, как правило, определяют на основе поглощенной дозы, времени и фракции излучения, и ее должен внимательно определить лечащий врач.

Солеобразующие группы в соединении формулы I представляют собой группы или радикалы, имеющие основные или кислотные свойства. Соединения, имеющие по меньшей мере одну основную группу или по меньшей мере один основной радикал, например, свободную аминную группу, пиразиниловый радикал или пиридиловый радикал, могут образовывать кислотно-аддитивные соли, например, с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота, или с подходящими карбоновыми или сульфоновыми кислотами, например, алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами, такими как трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, гидроксималеиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота или щавелевая кислота, либо аминокислотами, такими как аргинин или лизин, ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная кислота, 2-феноксибензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, ароматическими-алифатическими карбоновые кислоты, такими как миндальная кислота или коричная кислота, гетероароматическими карбоновыми кислоты, такими как никотиновая кислота или изоникотиновая кислота, алифатическими сульфоновыми кислотами, такими как метан-, этан- или 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, или ароматическими сульфоновыми кислотами, например, бензол-, п-толуол- или нафталин-2-сульфоновой кислотой. Когда присутствуют различные основные группы, могут быть образованы моно- или поли-кислотно-аддитивные соли.

В целях выделения или очистки, а также в случае соединений, которые далее применяют как промежуточные продукты, возможно также использовать фармацевтически неприемлемые соли. Однако для терапевтических целей используют только фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, и, вследствие этого, данные соли являются предпочтительными.

В соединении формулы I предпочтительно, когда А представляет собой О. R означает низший алкил, например этил, или, что наиболее предпочтительно, метил. Z предпочтительно означает О.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения комбинация включает эпотилон В и ионизирующее излучение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного с пролиферативным заболеванием, заключающемуся в том, что животному вводят предложенную в изобретении комбинацию, компоненты которой могут также находиться в форме их фармацевтически приемлемых солей, таким образом, что она совместно терапевтически эффективна в отношении пролиферативного заболевания.

Более того, настоящее изобретение относится к использованию предложенной в изобретении комбинации для задержки развития или лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства для задержки развития или лечения пролиферативного заболевания.

В одном из вариантов осуществления изобретения вместе с предложенной в изобретении комбинацией применяют агент против диареи с целью предупреждения, контроля или устранения диареи, которая иногда связана с введением эпотилонов, особенно эпотилона В. Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу предупреждения или контроля диареи, связанной с введением производного эпотилона формулы I, который заключается в том, что пациенту, проходящему лечение предложенной в изобретении комбинацией, вводят эффективное количества агента против диареи. Агенты против диареи и протоколы их применения известны компетентным специалистам в области техники. Агенты против диареи, подходящие для применения в предложенных в изобретении способах и композициях, включают, но без ограничения перечисленным, природные опиоиды, такие как настойка опия, успокаивающие средства и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифсноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид (например, доступный как Сандостатин^™), антагонисты мотилина и традиционные лекарственные средства против диареи, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его.

Пример 1

Пролиферацию опухолевых клеток оценивают с помощью колориметрического анализа с использованием МТТ-подобного alamarBtue, который основан на детекции метаболической активности. Для определения клоногенной выживаемости число посеянных на чашки одиночных клеток доводят до получения приблизительно 100 колоний/чашку при заданной обработке. Через 24 часа обработки различными лекарственными препаратами клетки облучают, а затем позволяют им расти в течение 8-10 дней перед фиксацией в метанол/уксусной кислоте (75%/25%) и окрашивают кристаллическим фиолетовым. Подсчитывают только колонии, имеющие больше чем 50 клеток/колонию. Определяют эффективность посева (РЕ) необработанных клеток и вычисляют как РЕ (%)=(отмеченные колонии/число высеянных клеток)×100. Выживающую фракцию (SF) при данной обработке определяют как SF=(отмеченные колонии)/(число высеянных клеток × РЕ/100). Клоногонные анализы проводят по меньшей мере дважды, и отсутствие границ ошибки обусловлено минимальными стандартными отклонениями. Облучение клеточных культур осуществляют при КТ (комнатной температуре) в чашках для культур тканей (100×100 mm) или в 96-луночных планшетах при использовании рентгеновской установки Pantak Therapax 3300 кВ при 0,7 Гй/мин. Дозиметрический контроль проводят с помощью дозиметра Vigilant.

Начальные анализы пролиферации проводят, чтобы установить интервал доз эпотилона В для применения при комбинированном лечении вместе с ионизирующим излучением. Явный антипролиферативный ответ на дозу через 72 часа в отношении двух клеточных линий (трансформированной E1A/ras p53-/-MEF; клеточной линии аденокарциномы толстой кишки человека SW480) наблюдают в субнаномолекулярном и низконаномолекулярном интервале концентраций эпотилона В. Клетки SW480 человека проявляют более высокую чувствительность к эпотилону В, чем генетические определенные трансформированные онкогеном МЕF (см. приложение эпотилон В-1). Комбинированное лечение эпотилоном В и ионизирующим излучением (5 Гй) показывает по меньшей мере аддитивный антипролиферативный эффект в отношении данных двух клеточных линий (см. приложение эпотилон В-2, показано на репрезентативной концентрации эпотилона В). Для данного варианта комбинированного лечения клетки предварительно обрабатывают в течение 24 часов эпотилоном В перед облучением.

Основываясь на данных результатах, проводят клоногенные анализы выживаемости с эпотилоном В в комбинации с ионизирующим излучением. Клоногенный анализ основан на вырастании компактных клонов из одиночных клеток, которые высевают с низкой густотой в чашках Петри. Можно количественно определить и сравнить клепальный рост в различных условиях обработки.

В приложении эпотилон В-3 суммируют клоногенную выживаемость, полученную с SW480 и трансформированными E1A/ras МЕР при обработке ионизирующим излучением и эпотилоном В в виде монообработки и в комбинации. Аналогично данным анализа пролиферации клетки SW480 являются более чувствительными к эпотилону В, чем МЕF, и комбинированная обработка снова показывает по меньшей мере аддитивный эффект на обеих клеточных линиях (интервал доз для эпотилона В различен для SW480 и МЕF, как показано на соответствующих графиках). Основываясь на данных результатах, эффективность комбинированной обработки следует тестировать in vivo, используя модели аллотрансплантатов/ксенотрансплантатов опухолей.

Основываясь на том, что представляющий интерес профиль эпотилона В является антипролиферативным также в отношении (некоторых) опухолевых клеточных линий, устойчивых к паклитакселу, сравнивают эффект эпотилона В и паклитакесла в комбинации с ионизирующим излучением в отношении данных двух клеточных линий. Показано, что клеточная линия рака толстой кишки человека SW480 устойчива к паклитакселу (дозы до 500 нМ, см. приложение 4а).

Тем не менее паклитаксел и эпотилон В снижают пролиферативную активность при применении в виде монокомпонента и в комбинации с ионизирующим излучением в клеточной линии мышиной фибросаркомы до сравнимой величины (в низконаномолекулярном интервале, см. приложение 4b).

Эффект комбинированного лечения эпотилоном В/ИО (ионизирующим излучением) и паклитакселом/ИО сравнивают также в клоногенном анализе выживаемости клеток. Обе клеточные линии демонстрируют по меньшей мере аддитивный эффект комбинированного лечения эпотилоном В/ИО и паклитакселом/ИО соответственно, но в паклитаксел-устойчивой клеточной линии SW480 только при очень высоких концентрациях паклитакесла (см. приложение эпотилон В-5).

Устойчивость к паклитакселу зачастую обусловлена сверхэкспрессией МЛУ (множественно лекарственно устойчивого) гликопротеина Р в опухолевых клетках, ингибируемой реверсирующим МЛУ агентом верапамилом. Вследствие этого эксперименты по пролиферации проводят с разными вариантами обработки на клетках SW480, предварительно обработанных верапамилом. Низкие дозы верапамила (5 мкг/мл, добавленные за 30 мин до обработки паклитакселом) ресенсибилизируют клетки SW480 в отношении низких доз паклитаксела как монопрепарата и в отношении варианта комбинированной обработки с ионизирующим излучением, показывая, что сверхэкспрессия МЛУ гликопротеина Р ответственна за эффект устойчивости к паклитакселу в данной клеточной линии (см. приложение эпотилон В-6). Верапамил в данной концентрации сам по себе не обладает антипролиферативным эффектом и оказывает только слабое воздействие в ответ на эпотилон В (не показано). В настоящее время уровень МЛУ гликопротеина Р исследуют непосредственно на клетках SW480 с помощью иммуноблоттинга.

В целом данные результаты показывают, что оба препарата - эпотилон В и паклитаксел обладают по меньшей мере аддитивным антипролиферативным эффектом и клоногенным эффектом уничтожения клеток в комбинации с ионизирующим излучением. Эпотилон В сохраняет полную активность в виде монопрепарата и в комбинации с ионизирующим излучением на устойчивой к паклитакселу клеточной линии аденокарциномы толстой кишки человека SW480. Таким образом, эпотилон мог бы стать перспективной альтернативой при устойчивых к пакситакселу опухолях (например, колоректальных опухолях) для схемы комбинированного лечения при использовании ИО и ингибиторов микротрубочек. В экспериментальном плане следующие стадии будут включать тестирование in vivo эпотилона В/ИО на моделях аллотрансплантатов/ксенотрансплантатов опухолей мышей.

1. Способ лечения пролиферативного заболевания у пациента, нуждающегося в таком лечении, предусматривающий введение (а) производного эпотилона формулы I

в которой остаток А представляет собой О, R означает водород или метил и Z означает О, в комбинации с (b) ионизирующим излучением.

2. Способ по п.1, согласно которому пациентом является теплокровное животное, пораженное пролиферативным заболеванием, причем животному вводят комбинацию по п.1 таким образом, чтобы при совместном введении обеспечить терапевтическую эффективность в отношении пролиферативного заболевания.

3. Способ по п.1 или 2, который заключается в том, что предназначенное для применения в комбинации с ионизирующим излучением соединение формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель вводят в таком количестве, которое при совместном применении терапевтически эффективно в отношении пролиферативного заболевания.

4. Способ по п.1 или 2, предназначенный для задержки развития пролиферативного заболевания у пациента, нуждающегося в данном лечении.

5. Способ по п.1 или 2, предназначенный для лечения пролиферативного заболевания.

6. Применение соединения формулы I по п.1 для получения лекарственного средства для применения в комбинации с ионизирующим излучением с целью задержки развития или лечения пролиферативного заболевания.

7. Способ по п.1, в котором пролиферативное заболевание представляет собой солидную опухоль.

8. Комбинация для предупреждения или лечения пролиферативного заболевания, включающая эпотилон В и ионизирующее излучение, которое проводят одновременно или последовательно в любом порядке.