Способ получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов

Изобретение относится к способу получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов формулы I, являющихся NHE-1 ингибиторами, где R1 водород, R2 алкил с 1-6 С-атомами, R3 и R4 водород, в котором а) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают с получением амина формулы III, и b) соединение формулы III в орто-положении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и с) в соединении формулы IV с помощью подходящего нуклеофила или элементоорганического соединения, например боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, заменяют галоген-заместитель заместителем R2, и d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и е) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизуют с получением карбоновой кислоты, и g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I; и промежуточным соединениям формулы Х и формулы XI, которые являются промежуточными в синтезе соединений формулы I. Техническим результатом является возможность получения соединения формулы I из коммерчески доступного сырья и более высокий выход целевого продукта. 3 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-пентафторсульфанилбензоилгуанидинов формулы I. Соединения формулы I являются NHE1-ингибиторами и могут применяться, например, для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

В заявке DE 10222192 описаны пентафторсульфанилбензоилгуанидины в качестве NHE1-ингибиторов. Однако описанный там способ получения этих соединений протекает с низким выходом и требует таких реактивов и условий реакции, которые не подходят для производства в большом масштабе или сопряжены с большими техническими затратами.

Авторами было обнаружено, что указанных недостатков можно избежать путем нового эффективного синтеза, который исходит из коммерчески доступного 4-нитрофенилпентафторида серы.

Настоящее изобретение относится тем самым к способу получения соединений формулы I

в которой означают:

R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -O_p-(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃ или -(SO_m)_q-(CH₂)_r-(CF₂)_s-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH₂-CF₃;

m ноль, 1 или 2

n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;

R2 водород,-(SO_h)_z-(CH₂)_k-(CF₂)_l-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами C, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

h ноль, 1 или 2;

z ноль или 1;

k ноль, 1, 2, 3 или 4;

l ноль или 1;

или

R2 -(CH₂)t-фенил или -O-фенил,

которые незамещены или замещены 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -O_u-(CH₂)_v-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C и -SO₂CH₃;

t ноль, 1, 2, 3 или 4;

u ноль или 1;

v ноль, 1, 2 или 3;

или

R2 -(CH₂)_w-гетероарил,

который незамещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -O_x-(CH₂)_y-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C и алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C, -SO₂CH₃;

w ноль, 1, 2, 3 или 4;

x ноль или 1;

y ноль, 1, 2 или 3;

R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;

а также их соли;

отличающийся тем, что, как показано на схеме 1,

Схема 1

a) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают до амина формулы III, и

b) соединение формулы III в орто-положении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и

c) в соединении формулы IV галоген-заместитель заменяют на заместитель R2 с помощью подходящего нуклеофильного или элементоорганического соединения, например боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, и

d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и

e) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и

f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизизуют до карбоновой кислоты, и

g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I,

причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII

R1-R4 определены как в формуле I и

X и Y независимо друг от друга означают F, Cl, Br или I.

В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH₂-CF₃ или -SO_m-(CH₂)_r-CF₃, причем R10 и R11 независимо друг от друга являются водородом, алкилом с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH₂-CF₃ и причем m равно нулю, 1 или 2 и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R2 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -SO_h-(CH₂)_k-CF₃, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1, фенил или -O-фенил, которые незамещены или замещены как указано, особенно предпочтительны соединения, в которых R2 означает водород или метил.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы I, в которых R3 и R4 представляют собой водород.

При получении соединений формулы I сначала на стадии a (схема 1) соединения формулы II преобразуют в соединения формулы III по методам, известным для восстановления ароматических нитросоединений в ароматические амины. Такие методы описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 821-828, и цитированной там литературе.

Затем (стадия b) соединения формулы III растворяют в органическом растворителе A и подвергают взаимодействию с галогенирующим агентом, например с агентом бромирования. При этом температура реакции составляет обычно от -30 до +150°C, предпочтительно от 0 до 40°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 10 мин до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Для окончательного завершения полученную реакционную смесь можно затем профильтровать через слой силикагеля, промыть дополнительно органическим растворителем A и после удаления растворителя очистить продукт в вакууме обычными методами очистки, такими как перекристаллизация, перегонка или хроматография.

Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы II в 1000 мл органического растворителя A. Например, используют на 1 моль галогенируемого соединения формулы II от 0,8 до 1,2 эквивалента агента галогенирования.

Под термином "галогенирующий агент" понимаются, например, элементарные галогены, галоген-аминовые комплексы, циклические и нециклические N-галогенированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевины, как они описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 619-628 и цитированной литературе, или в M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 и цитированной литературе, как, например, N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, HBr в H₂SO₄ или 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион, причем последний может переносить 2 атома брома на молекулу. Под термином "агент бромирования" понимаются, например, элементарный бром, бром-аминовые комплексы, циклические и нециклические N-бромированные амиды и имиды карбоновых кислот, а также мочевины, какие описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 622-624 и цитированной там литературе, или в: M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707 и цитированной там литературе, например, N-бромсукцинимид, HBr в H₂SO₄ или 1,3-дибром-5,5-диметил-имидазолидин-2,4-дион, причем последний может переносить 2 атома брома на молекулу.

Под термином "органический растворитель A" понимаются предпочтительно апротонные растворители, как например, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан, пентан, гексан, гептан, октан, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или ацетонитрил.

Возможно образующийся в реакции HX может быть уловлен органическими или неорганическими основаниями.

На этапе c соединения формулы IV растворяют затем в органическом растворителе B и посредством нуклеофильного соединения R2- или элементоорганического соединения, который содержит заместители R2, преобразуют в соединения формулы V. При этом можно работать с добавлением основания A и добавлять катализирующую соль А металла.

При этом температура реакции составляет вообще от -20 до +150°C, предпочтительно от 30 до 100°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 0,5 до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Для завершения полученную реакционную смесь можно затем профильтровать через слой силикагеля, дополнительно промыть органическим растворителем B, и после удаления растворителя в вакууме очистить продукт обычными методами очистки, такими, как перекристаллизация, хроматография, например, на силикагеле, перегонка или перегонка с водяным паром.

Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы IV в 1000 мл органического растворителя B. Например, на 1 моль исходного соединения формулы IV используют от 0,8 до 3 эквивалентов нуклеофила R2- или элементоорганического соединения, который содержит заместители R2.

Под термином "нуклеофильное соединение R2-" понимают соединения, которые образуются при депротонировании соединения R2-H сильными основаниями, как например, алкил- или ариллитиевые соединения, магнийорганические соединения, алкоголяты или диизопропиламид лития.

Под "элементоорганическими соединениями, которые содержат заместитель R2" понимаются, например, литийорганические соединения R2-Li, магнийорганические соединения R2-Mg-Hal, при Hal=Cl, Br, I, борорганические соединения, как R2-B(OH)₂, R2-замещенный сложный эфир борной кислоты, как например,

R2-замещенный ангидрид борной кислоты, как например,

или цинкорганические соединения R2-Zn-Z, с Z=Cl, Br, I.

Под термином "основание A" понимаются основания, какие применяются в качестве вспомогательных оснований при реакциях перекрестного сочетания, и названные, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263-303 и в цитированной там литературе, например, Na2CO3, Cs2CO3, KOH, NaOH, K3PO4, N(этил)3.

Под термином "органический растворитель B" понимают протонные или апротонные растворители, как диэтиловый эфир, диметоксиэтан, ТГФ, спирты, вода или их смеси. В одном варианте осуществления предпочтительны смеси с водой.

Под термином "катализирующая соль А металла" понимаются, в том числе, катализаторы на основе Pd и Ni, какие применяются для реакции Suzuki и Negishi и описаны, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или в M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или в S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 или G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10099, или в G.C. Fu et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13662 и соответственно в цитированной там литературе, в том числе добавленные лиганды, как Pd(OAc)2, PdCl2(dppf) или Pd2(dba)3.

Затем на этапе d соединения формулы V переводят в соединения формулы VI путем диазотирования-галогенирования с помощью агента диазотирования-галогенирования, например, с агентом диазотирования-бромирования, какой описан для других ароматических аминов для обмена аминогруппы на галогеновую группу, например, в M.B. Smith and J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 935-936, или в R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 678-679 и цитированной там литературе, например, путем реакции Sandmeyer или Gattermann. Предпочтителен способ M. Doyle et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 2426 или S. Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 1065.

На этапе e соединения формулы VI в растворителе C подвергают взаимодействию с агентом цианирования, например, при добавлении катализирующей соли В металла. Температура реакции составляет обычно от 20 до 200°C, предпочтительно от 80 до 150°C. Продолжительность реакции составляет обычно от 1 ч до 20 ч, в зависимости от состава смеси и выбранного интервала температур. Полученные реакционные смеси можно профильтровать с отсасыванием через слой силикагеля или кизельгура и обработать фильтрат путем экстракции воды. После выпаривания растворителя в вакууме соединение формулы VII очищают обычными способами очистки, как перекристаллизация, хроматография на силикагеле, перегонка или перегонка с водяным паром.

Например, растворяют от 0,1 до 10 моль соединения формулы VI в 1000 мл органического растворителя C. Например, на 1 моль преобразуемого соединения формулы VI используют от 1 до 10 экв. агента цианирования.

Под термином "агент цианирования" понимаются, например, цианиды щелочных металлов или Zn(CN)2, самостоятельно или в смеси с металлическим цинком, предпочтительно в виде цинковой пыли.

Под термином "органический растворитель C" понимаются предпочтительно апротонные полярные растворители, как например, ДМФ, диметилацетамид, NMP, ДМСО.

Под термином "катализирующая соль В металла" понимаются, в частности, катализаторы на основе Pd и Ni, какие используются в реакции Suzuki и описаны, например, в: A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, или в M. Lamaire et al., Chem. Rev. 2002, 102, 1359-1469, или в S.P. Stanforth, Tetrahedron 1998, 54, 263 и цитированной там литературе, например, PdCl₂(dppf), Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃.

Затем на этапе f полученные соединения формулы VII гидролизуют до карбоновых кислот формулы VIII, например, в присутствии основания. Это можно проводить способами, известными специалисту для гидролиза ароматических нитрилов, какие описаны, например, в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1986-1987 или в: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 1179-1180 и цитированной там литературе.

Затем на этапе g карбоновые кислоты формулы VIII переводят в ацилгуанидины формулы IX. Для этого карбоновые кислоты переводят в активированные производные кислоты, как галогениды карбоновых кислот, предпочтительно хлориды карбоновых кислот, сложные эфиры, предпочтительно метиловый эфир, фениловый эфир, фенилтиоэфир, метилтиоэфир, 2-пиридилтиоэфир, или азотный гетероцикл, предпочтительно 1-имидазолил. Сложный эфир и азотные гетероциклы получают предпочтительно известным специалисту путем исходя из хлорангидридов карбоновых кислот, которые, в свою очередь, могут быть получены известным способом исходя из карбоновых кислот, например, с помощью тионилхлорида.

Наряду с хлорангидридами карбоновых кислот можно также известным путем получить другие активированные производные кислот исходя непосредственно из бензойных кислот, как метиловый эфир путем обработки газообразным HCl в метаноле, имидазолид путем обработки карбонилдиимидазолом, смешанные ангидриды - обработкой Cl-COOC₂H₅ или тозилхлоридом в присутствии триэтиламинина в инертном растворителе, а также путем активирования бензойной кислоты дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или O-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборатом ("TOTU”). Ряд подходящих способов получения активированных производных карбоновых кислот приведен в литературных источниках: M.B. Smith and J. March, Marchґs Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 506-516 или в: R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999, 1941-1949.

Взаимодействие активированных производных карбоновых кислот с гуанидином проходит предпочтительно по известному способу в протонном или апротонном полярном, но инертном органическом растворителе, либо со свободным гуанидиновым основанием или с гуанидинхлоридом в присутствии основания. При этом при взаимодействии метилового эфира бензойной кислоты с гуанидином хорошо показали себя метанол, изопропанол или ТГФ при температурах от 20°C до температуры кипения этих растворителей. В большинстве реакций производных карбоновых кислот с бессолевым гуанидином работают предпочтительно в апротонных инертных растворителях, как ТГФ, биметоксиэтан, диоксан. Также при реакциях с гуанидином может применяться и вода при использовании основания, как например, NaOH, в качестве растворителя.

Если в качестве производного карбоновой кислоты применяется хлорид карбоновой кислоты, работают предпочтительно при добавлении акцептора кислот, например, в виде избыточного гуанидина, для связывания галоидоводородной кислоты.

Для получения соединений формулы I, в которых R2 является водородом, синтез можно проводить без этапов b и c.

Чтобы получить соединения формулы I с R2=-(SOh)_z-(CH₂)_k-(CF₂)_l-CF₃, где h равно 1 или 2, синтезируют вышеуказанные соединения, в которых R2 является -(SO_h)_z-(CH₂)_k-(CF₂)_l-CF₃ при h, равном нулю, и затем общеизвестными реакциями окисления переводят в желаемые соединения формулы I.

Окончательное завершение реакционной смеси может проводиться по любой из стадии a), b), c), d), e), f) и g) или по двум или более стадиям. Однако синтез соединений формулы I по способу согласно изобретению может также проводиться в две или более следующих друг за другом стадий без выделения соединений III, IV, V, VI, VII или VIII, получаемых на отдельных стадиях, причем доводка не должна обязательно проводиться после каждой стадии. Окончательное завершение и, при желании, очистка продуктов проводится обычными методами, как экстракция, разделение путем регулирования pH, хроматография или кристаллизация, и обычной сушкой.

Исходные соединения формулы II являются коммерчески доступными или могут быть получены по или аналогично описанному в литературе и известному специалисту способу, например, как описано: в: Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 5660. В исходных соединениях функциональные группы могут присутствовать в защищенной форме или в виде предшественников и затем в соединениях формулы I, полученных по способу согласно изобретению, переводятся в желаемые группы. Соответствующие методики защитных групп специалисту известны. Например, в соединениях формулы II, в которых R1 означает NH₂, группа NH₂ находится в защищенной ацетильной, трифторацетильной или тритильной группой форме, а затем защиту удаляют.

Другой аспект изобретения относится к новым соединениям формул V, VI, VII и VIII.

V

VIVIIVIII IX

Изобретение относится тем самым к 4-пентафторсульфанил-замещенным соединениям формулы X

в которой означают

R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -O_p-(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃ или-(SO_m)_q-(CH₂)_r-(CF₂)_s-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH₂-CF₃;

m ноль, 1 или 2

n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;

R6 -(SO_h)_z-(CH₂)_k-(CF₂)_l-CF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами C, в котором 1, 2, 3 или 4 атома водорода могут быть замещены атомами фтора;

h ноль, 1 или 2;

z ноль или 1;

k ноль, 1, 2, 3 или 4;

l ноль или 1;

или

R6 -(CH₂)_t-фенил или -O-фенил,

которые незамещены или замещены 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -O_u-(CH₂)_v-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C и -SO₂CH₃;

t ноль, 1, 2, 3 или 4;

u ноль или 1;

v ноль, 1, 2 или 3;

или

R6 -(CH₂)_w-гетероарил,

который незамещен или замещен 1, 2 или 3 остатками, выбранными из группы, состоящей из -O_x-(CH₂)_y-CF₃, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C и алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами C, -SO₂CH₃;

w ноль, 1, 2, 3 или 4;

x ноль или 1;

y ноль, 1, 2 или 3;

R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;

а также их соли.

В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH₂-CF₃ или -SO_m-(CH₂)_r-CF₃, причем R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH2-CF3, и причем m равно нулю, 1 или 2, и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R6 означает водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -SO_h-(CH₂)_k-CF₃, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1, фенил или -O-фенил, которые незамещены или замещены как указано; особенно предпочтительны соединения, в которых R6 представляет собой водород или метил, например водород. В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R6 означает F, Cl, Br или I, в частности Br.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы X, в которых R3 и R4 означают водород.

Изобретение относится также к 4-пентафторсульфанил-замещенным соединениям формулы XI

в которой означают

R1 водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами C, NR10R11, -O_p-(CH₂)_n-(CF₂)_o-CF₃ или-(SO_m)_q-(CH₂)_r-(CF₂)_s-CF₃;

R10 и R11 независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C

или -CH₂-CF₃;

m ноль, 1 или 2

n, o, p, q, r и s независимо друг от друга ноль или 1;

R2 водород, F, Cl, Br, I, -(SO_h)_z-(CH₂)_k-(CF₂)_l-CF₃ или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами C;

h ноль, 1 или 2;

z ноль или 1;

k ноль, 1, 2, 3 или 4;

l ноль или 1;

R3 и R4 независимо друг от друга водород или F;

R7 CN;

а также их соли.

В одном варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R1 означает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C, метокси, этокси, NR10R11, -O-CH₂-CF₃ или -SO_m-(CH₂)_r-CF₃, причем R10 и R11 независимо друг от друга означают водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами C или -CH₂-CF₃, и причем m равно нулю, 1 или 2, и r равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R1 означает водород или метил.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R2 означает водород, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами

C или -SO_h-(CH₂)_k-CF₃, причем h равно нулю, 1 или 2, и k равно нулю или 1; особенно предпочтительны соединения, в которых R2 означает водород или метил, например водород. В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R2 означает F, Cl, Br или I, в частности Br.

В другом варианте осуществления предпочтительны соединения формулы XI, в которых R3 и R4 означают водород.

Если заместители R1, R2, R3, R4 и R6 имеют один или несколько центров асимметрии, то они могут, независимо друг от друга, иметь как S, так и R конфигурацию. Соединения могут находиться в виде оптических изомеров, как диастереомеры, в виде рацематов или в виде их смесей в любых соотношениях.

Настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений формулы I.

Алкильные остатки могут быть линейными или разветвленными. Это справедливо также, когда они имеют заместителей, или в качестве заместителей входят в другие остатки, например в фторалкильные остатки или алкоксильные остатки. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил (=1-метилэтил), н-бутил, изобутил (=2-метилпропил), фтор-бутил (=1-метилпропил), трет-бутил (=1,1-диметилэтил), н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил и гексил. Предпочтительными алкильными остатками являются метил, этил, н-пропил и изопропил. В алкильных остатках один или несколько, например, 1, 2, 3, 4 или 5, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Примерами таких фторалкильных остатков являются трифторметил, 2,2,2-трифторэтил и пентафторэтил. Замещенные алкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Примерами циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. В циклоалкильных остатках один или несколько, например 1, 2, 3, или 4, атомов водорода могут быть замещены атомами фтора. Замещенные циклоалкильные остатки могут быть замещены в любых положениях.

Фенильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками. Если фенильный остаток замещен, он имеет предпочтительно один или два одинаковых или разных заместителя. Это справедливо также для замещенных фенильных остатков в группах, как, например, фенилалкил или фенилокси. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3 или положении 4. Дважды замещенный фенил может быть замещен в положении 2,3, положении 2,4, положении 2,5, положении 2,6, положении 3,4 или положении 3,5. В трижды замещенных фенильных остатках заместители могут находиться в положении 2,3,4, положении 2,3,5, положении 2,4,5, положении 2,4,6, положении 2,3,6 или положении 3,4,5.

Гетероарильные остатки являются ароматическими циклическими соединениями, в которых один или несколько кольцевых атомов являются атомами кислорода, атомами серы или атомами азота, например, 1, 2 или 3 атомами азота, 1 или 2 атомами кислорода, 1 или 2 атомами серы, или комбинацией различных гетороатомов. Гетероарильные остатки могут быть присоединены во всех положениях, например в положении 1, положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. Гетероарильные остатки могут быть незамещенными или одно- или многократно, например однократно, двукратно или трехкратно, замещены одинаковыми или разными остатками. Это справедливо также для гетероарильных остатков, как, например, в гетероарилалкильном остатке. Гетероарил означает, например, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил.

К гетероарильным остаткам относятся, в частности, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил или -5-ил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-хиноксалинил, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил. Кроме того, они включают соответствующие N-оксиды этих соединений, то есть, например, 1-окси-2-, 3- или 4-пиридил.

Особенно предпочтительными гетероароматическими соединениями являются 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2 или 3-пиразинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил и 3- или 4-пиридазинил.

Соединения формулы I быть выделены в форме их солей. А их получают обычным способом путем взаимодействия с кислотами или основаниями. При этом в качестве кислотно-аддитивных солей рассматриваются, например, галогениды, в частности гидрохлориды, гидробромиды, лактаты, сульфаты, цитраты, тартраты, ацетаты, фосфаты, метилсульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, адипинаты, фумараты, глюконаты, глутаматы, глицерофосфаты, малеинаты, бензоаты, оксалаты и памоаты и трифторацетаты, в случае получения активных веществ - предпочтительно фармацевтически приемлемые соли. Если соединения содержат кислотную группу, они могут образовывать соли с основаниями, например соли щелочных металлов, предпочтительно соли натрия или калия, или соли аммония, например, как соли с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Они могут присутствовать в виде цвиттер-ионов.

Список сокращений:

ДМФ	N,N-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
dba	дибензилиденацетон
OAc	ацетат
Т.пл.	температура плавления
МТБЭ	метил-трет-бутиловый эфир
NMP	N-метил-2-пирролидон
dppf	1,1'-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен
ТГФ	тетрагидрофуран

Экспериментальная часть

Пример 1

a) 4-аминофенилпентафторид серы

Раствор хлорида цинка(II) (1465 г, 7,73 моль) в концентрированном (32-процентном) водном растворе HCl нагревали при перемешивании до 80°C и затем при охлаждении льдом в течение 1 ч вводили 4-нитрофенилпентафторида серы (584 г, 2,344 моль) (в 8 порциях). При этом температуру внутреннюю поддерживали ниже 100°C. Затем смесь перемешивали 1,5 ч при температуре внутренней 85°C и затем в течение следующего часа охлаждали до 45°C. Готовили смесь льда (12 кг), NaOH (2 кг) и дихлорметана (1,5 л) и добавляли в реакционную смесь при интенсивном перемешивании. Фазы разделяли, водную фазу трижды экстрагировали дихлорметаном (каждый раз по 1 л), и очищенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме. Получено 510 г (99%) 4-аминофенилпентафторида серы в виде светло-желтого кристаллического порошка, Т.пл. 63-65°C (Bowden, R.D., Comina, P.J., Greenhall, M.P., Kariuki, B.M., Loveday, A., Philip, D. Tetrahedron 2000, 56, 3399: 57-59°C).

¹H-ЯМР 400 МГц, CDCl₃: δ=3,99 (шир. с, 2 H), 6,61 (д, J=9 Гц, 2 H), 7,52 (д, J=9 Гц, 2H) ч./млн.

b) 4-амино-3-бромфенилпентафторид серы

4-аминофенилпентафторид серы (510 г, 2,327 моль) растворяли в дихлорметане (7 л), раствор охлаждали до 5°C и при перемешивании и при охлаждении льдом вводили в несколько порций 1,3-дибром-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион (326 г, 1,14 моль) таким образом, чтобы внутренняя температура поддерживалась на уровне 3-8°C (примерно 1 ч). Затем смесь перемешивали 1 ч без внешнего охлаждения и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Смесь фильтровали через слой силикагеля (объем около 1 л), после чего промывали дихлорметаном (5,5 л) и фильтрат выпаривали в вакууме. Получено около 700 г красно-коричневой кристаллической массы, которую растворяли в н-гептане (600 мл) при 60°C и затем кристаллизовали в холодильнике при 4°C. После пропускания через вакуум-фильтр получено 590 г (85%) 4-амино-3-бромфенилпентафторида серы в виде коричневатых кристаллов.

Т.пл. 59-59,5°C.

¹H-ЯМР 400 МГц, CDCl₃: δ=4,45 (шир. с, 2 H), 6,72 (д, J=9 Гц, 1 H), 7,49 (дд, J1=9 Гц, J2=2,5 Гц, 1 H), 7,81 (д, J=2,5 Гц, 1 H) ч./млн.

C₆H₅BrF₅NS (298,07): расчет: C 24,18, H 1,69, N 4,70; найдено: C 24,39, H, 1,45, N 4,77.

c) 4-амино-3-метилфенилпентафторид серы

Смесь Cs₂CO₃ (794 г, 2,7 моль), диметоксиэтана (2 л), воды (300 мл) и триметилбороксина (50-процентный раствор в ТГФ, 225 г, 0,9 моль) нагревали до 70°C, добавляли PdCl₂(dppf)×CH₂Cl₂ (37 г, 45 ммоль) и в течение 2 ч по каплям добавляли раствор 4-амино-3-бромфенилпентафторида серы (270 г, 0,9 моль) в диметоксиэтане (400 мл) при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. После этого кипятили следующие 3 ч с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МТБЭ (500 мл), фильтровали через колонку с силикагелем (14×7 см, 70-200 мкм) и повторно промывали МТБЭ (2500 мл). Фильтрат выпаривали в вакууме. Получено 490 г черной полукристаллической массы, которую подвергали перегонке с водяным паром. Всего собрано 5,5 л конденсата, из которого продукт осаждался уже кристаллическим. Конденсат трижды экстрагировали МТБЭ, очищенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и выпаривали в вакууме. Получен 4-амино-3-метилфенилпентафторид серы (181 г, 76%) в виде бесцветных кристаллов, Т.пл. 65-66°C.

¹H-ЯМР 400 МГц, CDCl₃: δ=2,18 (с, 3 H), 3,92 (шир. с, 2 H), 6,60 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 7,40 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2,5 Гц, 1 H), 7,43 (д, J=2,5 Гц, 1 H) ч./млн.

C₇H₈F₅NS (233,20): расчет: C 36,05, H 3,46, N 6,01; найдено: C 36,43 H 3,30 N 6,09.

d) 4-бром-3-метилфенилпентафторид серы

Смесь трет-бутилнитрита (90-процентного, 37 мл, 280 ммоль) и CuBr₂ (35,8 г, 160 ммоль) в ацетонитриле (260 мл) держали при 5°C и при перемешивании и охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 4-амино-3-метилфенилпентафторида серы (30,9 г, 132,5 ммоль) в МТБЭ (140 мл) в течение 1 ч при 5-8°C. При этом через примерно 2 мин началось выделение азота. Затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч при перемешивании, добавляли смесь льда (250 г), 26-процентного водного раствора NH3 (50 мл) и МТБЭ (250 мл) и смесь перемешивали 10 мин. Фазы разделяли, трижды экстрагировали воду МТБЭ (каждый раз по 150 мл) и очищенные органические фазы взбалтывали один раз с 400 мл воды. После сушки над Na₂SO₄ и выпариванием органической фазы получено 39 г 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы в виде красно-коричневого масла, которое, согласно ¹H-ЯМР, было загрязнено 8 моль.% 4,5-дибром-3-метилфенилпентафторида серы, но использовалось далее без дополнительной очистки. Выход 89%, в расчете на чистоту 90%. Для анализа сжиганием один образец очищали путем хроматографии на силикагеле (35-70 мкм, гептан).

¹H-ЯМР 400 МГц, CDCl₃: δ=2,47 (с, 3 H), 7,43 (дд, J1=9 Гц, J2=3 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H) ч./млн.

Сигналы от 4,5-дибром-3-метилфенилпентафторида серы (примеси): 2,56 (с, 3 H), 7,56 (д, J=2,5 Гц, 1 H), 7,85 (д, J=2,5 Гц, 1 H).

C₇H₆BrF₅S (297,09): расчет: C 28,30, H 2,04; найдено: C 28,42, H 1,78.

e) 4-циан-3-метилфенилпентафторид серы

Смесь 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы (136,4 г, чистота 80%, 0,367 моль), Zn(CN)₂ (72,8 г, 0,62 моль) и цинковой пыли (7,2 г, 0,11 моль) помещали в диметилацетамид (900 мл) и воду (40 мл) при продувании азотом, нагревали при перемешивании до 125°C и добавляли PdCl₂(dppf)×CH₂Cl₂ (32,7 г, 40 ммоль). После перемешивания в течение одного часа при 125°C еще раз добавляли PdCl₂(dppf)×CH₂Cl₂ (16,3 г, 20 ммоль) и цинковую пыль (3,6 г, 55 ммоль) и перемешивали еще 2 ч при 125°C. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли н-гептаном (400 мл) и смесь интенсивно перемешивали 15 мин при добавлении 5 н водного раствора NH₄Cl (250 мл) и воды (450 мл). Смесь профильтровывали через слой кизельгура, фазы разделяли и дважды экстрагировали воду н-гептаном (200 мл). Очищенные органические фазы взбалтывали с водой (450 мл), сушили над MgSO₄ и выпаривали в вакууме. Полученный черный осадок растворяли в 200 мл н-гептана, фильтровали и снова выпаривали в вакууме. Получено 78 г темно-коричневой жидкости, которую очищали путем хроматографии на колонке из силикагеля (7×55 см, 60-200 мкм, н-гептан/дихлорметан от 4:1 до 3:2). В качестве первой фракции получено 6,5 г 4-бром-3-метилфенилпентафторида серы (исходное вещество) в виде желтоватой жидкости, а затем 71,1 г (80%) 4-циан-3-метилфенилпентафторида серы в виде светло-желтого масла.

¹H-ЯМР 400 МГц, CDCl₃: δ=2,65 (с, 3 H), 7,71 (м, 3 H) ч./млн.

f) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензойная кислота

Смесь 4-циан-3-метилфенилпентафторида серы (41,2 г, 169,4 г), NaOH (20,4 г, 510 ммоль) и воды (60 мл) в этиленгликоле (160 мл) нагревали до 130°C и перемешивали при этой температуре 4 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли МТБЭ (150 мл) и водой (250 мл) и смесь пропускали через вакуум-фильтр. Фазы фильтрата разделяли и подкисляли концентрированным водным раствором HCl, выпавшее в осадок твердое вещество пропускали через вакуум-фильтр. Получено 41,1 г (93%) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензойной кислоты в виде бесцветных кристаллов, Т.пл. 138-139°C.

¹H-ЯМР 400 МГц, ДМСО-d₆: δ=2,60 (с, 3 H), 7,81 (дд, J1=8,5 Гц, J2=2 Гц, 1 H), 7,89 (д, J=2 Гц, 1 H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1 H), 13,43 (шир. с, 1 H) ч./млн.

C₈H₇F₅O₂S (262,20): расчет: C 36,65, H 2,69; найдено: C 36,85, H 2,59.

g) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензоилгуанидин

2-метил-4-пентафторсульфанилбензойную кислоту (77,5 г, 295 ммоль) суспендировали в толуоле (300 мл), смешивали с тионилхлоридом (36 мл, 0,5 моль) и 5 каплями ДМФ и смесь при перемешивании в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Затем пропускали через вакуум-фильтр, фильтрат выпаривали в вакууме, осадок дважды вводили в толуол (каждый раз по 100 мл) и каждый раз выпаривали в вакууме. Получено 78,8 г хлорангидрида кислоты в виде светло-коричневой жидкости, которую использовали далее без очистки. К раствору NaOH (84 г, 2,1 моль) в воде (600 мл) добавляли гидрохлорид гуанидина (172 г, 1,8 моль) и смесь охлаждали до -3°C. Затем при перемешивании и охлаждении льдом в течение 1 ч по каплям добавляли раствор неочищенного хлорангидрида кислоты в дихлорметане (600 мл). Оставляли перемешиваться еще на 30 мин при комнатной температуре и затем выпавшее в осадок твердое вещество пропускали через вакуум-фильтр, промывали дихлорметаном и сушили при комнатной температуре в вакууме. Получено 74,3 г (87%) 2-метил-4-пентафторсульфанилбензоилгуанидина в виде бежевых кристаллов.

Т.пл. 183-183,5°C.

¹H-ЯМР 400 МГц, CD₃OD: δ=2,51 (с, 3 H), 4,84 (шир. с, 5 H), 7,62 (м, 2 H), 7,65 (с, 1 H) ч./млн.

C₉H₁₀F₅N₃OS (303,26): расчет: C 35,65, H 3,32, N 13,86; найдено: C 35,69, H 3,18, N 14,04.

1. Способ получения соединений формулы I

в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли,
отличающийся тем, что

a) производное 4-нитрофенилпентафторида серы формулы II восстанавливают с получением амина формулы III, и
b) соединение формулы III в ортоположении к аминогруппе галогенируют с помощью галогенирующего агента с получением соединения формулы IV, и
c) в соединении формулы IV с помощью подходящего нуклеофила или элементоорганического соединения, например, боралкильного соединения, при необходимости в условиях катализа, заменяют галоген-заместитель заместителем R2, и
d) в соединении формулы V аминогруппу заменяют галоген-заместителем, и
e) в соединении формулы VI галоген-заместитель заменяют нитрильной группой, и
f) нитрильную группу соединения формулы VII гидролизуют с получением карбоновой кислоты, и
g) карбоновую кислоту формулы VIII переводят в ацилгуанидин формулы I,
причем в соединениях формул II, III, IV, V, VI, VII и VIII
R1-R4 определены как в формуле I, и
Х и Y независимо друг от друга означают F, Cl, Br или I.

2. Способ по п.1, причем стадии а), b), с), d), е), f) и g) независимо друг от друга проводят непрерывно или периодически.

3. Соединения формулы Х

в которой означают
R1 водород;
R6 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы Х и/или их фармацевтически приемлемые соли по п.3, пригодные в качестве промежуточных соединений синтеза соединений формулы I.

5. Соединения формулы XI

в которой означают
R1 водород;
R2 алкил с 1-6 С-атомами;
R3 и R4 водород;
R7 CN;
а также их фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединения формулы XI и/или их фармацевтически приемлемые соли по п.5, пригодные в качестве промежуточного соединения синтеза соединений формулы I.