Бициклические производные пиррола

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):

[Формула 1]

в которой R¹ представляет атом водорода или алкил, необязательно замещенный (1) аралкилоксигруппой, (2) ароилом, (3) изохинолинилом или (4) арилом, необязательно замещенным алкоксигруппой; сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² обозначают двойную связь (А¹=А²) или простую связь (А¹-А²); А¹ является группой формулы C(R⁴), и А² представляет атом азота в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют двойную связь (А¹=А²); А¹ является группой формулы С=O, и А² является группой формулы N(R⁵) в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют простую связь (A¹-A²); R² представляет алкил, необязательно замещенный цианогруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, аралкил, необязательно замещенный атомом галогена, цианогруппой, алкоксигруппой, алкилом или карбамоилом, или алкинил; R³ представляет атом водорода, атом галогена, циано, формил, карбоксил, алкил, необязательно замещенный (1) аминогруппой, необязательно замещенной алкилом, или (2) алкоксигруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, тетразолил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил представляет собой 4-6-членный моноциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, алкоксикарбонил, карбамоил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, гидроксил, алкоксигруппу или группу формулы: -Rd-C(O)O-Re, в которой Rd представляет простую связь, и Re является группой формулы: -CH(R^4a)OC(O)R^4b, в которой R^4a представляет алкил и R^4b представляет циклоалкилокси или арилокси; R⁴ представляет атом водорода, гидроксил, циано, алкил, карбамоил, карбоксил, арилокси, необязательно замещенный алкоксигруппой или карбамоилом, алкилсульфонил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил; R⁵ представляет атом водорода или алкил; -Y представляет группу формулы (А), представленную ниже:

[Формула 2]

в которой m1 равно 2 и R⁶ отсутствует, или к его фармацевтически приемлемым солям указанных соединений. Изобретение также относится к соединениям формулы (VI), к фармацевтическим композициям, к ингибитору дипептидилпептидазы IV, а также к применению. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих свойствами ингибитора дипептидилпептидазы IV. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к бициклическим производным пиррола, пригодным в качестве лекарственных средств. Конкретнее, оно относится к новым бициклическим производным пиррола, эффективным в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-IV). Кроме того, оно относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, содержащей бициклическое производное пиррола, эффективное в качестве ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

DPP-IV представляет собой сериновую протеазу, широко распространенную в организме, одну из дипептидиламинопептидаз, способных гидролизовать и высвобождать N-концевой дипептид, оказывающую заметное воздействие, в частности, на пептиды, содержащие пролин в качестве второй аминокислоты с N-конца. Следовательно, DPP-IV также называется концевой пролилпептидазой. Известно, что DPP-IV использует в качестве субстратов различные биологические пептиды в эндокринной системе, нейроэндокринной системе, иммунологической системе и тому подобное. Известно, что многие физиологически активные пептиды, такие как семейство полипептидов поджелудочной железы, представленные полипептидами поджелудочной железы (РР), нейропептидом Y (NPY) и тому подобное; семейство глюкагон/VIP, представленное вазоактивными полипептидами кишечника (VIP), глюкагон-подобным пептидом-1 (GLP-1), зависимыми от глюкозы инсулинотропическими полипептидами (GIP), высвобождающим гормон роста фактором (GRF) и тому подобное; и семейство хемокаина являются субстратами для DPP-IV и подвержены влиянию DPP-IV, такому как активация/инактивация, ускорение метаболизма и тому подобное (непатентный документ 1).

DPP-IV отщепляет две аминокислоты (His-Ala) с N-конца GLP-1. Известно, что несмотря на то, что расщепленный пептид в слабой степени связывается с рецептором GLP-1, он не оказывает активирующего действия на рецептор и функционирует в качестве антагониста (непатентный документ 2). Известно, что GLP-1 очень быстро метаболизируется в крови под действием DPP-IV, и концентрация активного GLP-1 в крови повышается при ингибировании DPP-IV (непатентный документ 3). GLP-1 представляет пептид, секретируемый в кишечнике при переваривании сахаров, и он является основным стимулирующим фактором секреции инсулина поджелудочной железой в ответ на присутствие глюкозы. Кроме того, известно, что GLP-1 оказывает стимулирующее действие на синтез инсулина в β-клетках поджелудочной железы и стимулирующее действие на пролиферацию β-клеток. Кроме того, известно, что рецепторы GLP-1 имеются в пищеварительном тракте, печени, мышцах, жировой ткани и тому подобном, и также известно, что в данных тканях GLP-1 оказывает влияние на функционирование пищеварительного тракта, секрецию кислоты в желудке, синтез и деградацию гликогена, зависимое от инсулина поглощение глюкозы и тому подобное. Следовательно, предполагается разработка ингибитора DPP-IV, эффективного в отношении диабета типа 2 (инсулиннезависимого диабета), который оказывает действие, проявляющееся в усилении выработки инсулина, зависимой от уровня сахара в крови, улучшении функции поджелудочной железы, снижении высокой концентрации глюкозы в крови после приема пищи, коррекции аномалий толерантности к глюкозе, повышении резистентности к инсулину и тому подобное, посредством повышения концентрации GLP-1 в крови (непатентный документ 4).

Сообщалось о различных ингибиторах DPP-IV. Например, в патентных документах 1 и 2 сообщается, что производные, содержащие имидазольный цикл, являются эффективными в качестве ингибиторов DPP-IV.

Патентный документ 1: Международная заявка WO02/068420, описание.

Патентный документ 2: Международная заявка WO03/104229, описание.

Непатентный документ 1: J. Langner and S. Ansorge, «Cellular Peptidases in Immune Functions and Disease 2», Advances in Experimental Medicine and Biology, vol.477.

Непатентный документ 2: L.B. Knudsen et al., European Journal of Pharmacology, vol.318, pp.429-435, 1996.

Непатентный документ 3: T.J. Kieffer et al., Endocrinology, vol.136, p.3585-3596, 1995.

Непатентный документ 4: R.A. Pederson et al., Diabetes, vol.47, p.1253-1258, 1998.

Раскрытие изобретения

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, обладающего высокой ингибирующей активностью в отношении DPP-IV.

Средства решения задачи

Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для решения указанной выше задачи, и в результате установили, что следующее соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства (если необходимо, то в сокращенном варианте в некоторых случаях ниже они называются соединениями по настоящему изобретению) обладает высокой ингибирующей активностью в отношении DPP-IV, и тем самым осуществили настоящее изобретение.

То есть, настоящее изобретение обеспечивает следующее:

[1] Соединение формулы (I):

[Формула 1]

в которой R¹ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² обозначают двойную связь (А¹=А²) или простую связь (А¹-А²);

А¹ является группой формулы С(R⁴), и А² представляет атом азота в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют двойную связь (А¹=А²);

А¹ является группой формулы С=О, и А² является группой формулы N(R⁵) в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют простую связь (А¹-А²);

R² представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкенил или необязательно замещенный алкинил;

R³ представляет атом водорода, атом галогена, циано, формил, карбоксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный карбамоил, гидроксил, необязательно замещенный алкокси или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd представляет простую связь, алкилен или алкенилен, и Re является тетрагидрофуранилом, циннамилом, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилом, 5-(трет-бутил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметилом, или группой формулы: -CH(R^4a)OC(O)R^4b, в которой R^4a представляет атом водорода, алкил, алкенил, циклоалкил или алкокси, и R^4b представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, циклоалкил, циклоалкилокси, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкенилокси, 2-инданилокси, 5-инданилокси или необязательно замещенный арилокси;

R⁴ представляет атом водорода, гидроксил, атом галогена, циано, формил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоил, карбоксил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный арилтио, необязательно замещенный арилсульфинил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный алкилтио, необязательно замещенный алкилсульфинил, необязательно замещенный алкилсульфонил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные выше;

R⁵ представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный винил, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный гетероарил;

-Y представляет группу любой из формулы (А), формулы (В), формулы (С) и формулы (D), представленных ниже:

[Формула 2]

в которой m1 равно 0, 1, 2 или 3, и R⁶ отсутствует, или имеются один или два R⁶ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁶, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла;

[Формула 3]

в которой m2 равно 0, 1, 2 или 3, и R⁷ отсутствует, или имеются один или два R⁷ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁷, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла;

[Формула 4]

в которой m3 и m4 независимо равны 0 или 1, и R⁸ отсутствует, или имеются один или два R⁸ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁸, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла; и

[Формула 5]

в которой m5 равно 1, 2 или 3, R⁹ отсутствует, или имеются один или два R⁹, и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенную аминогруппу, карбоксил, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, или два R⁹, взятые вместе, представляют метилен или этилен, и могут быть связаны с двумя атомами углерода, входящими в цикл, с образованием нового цикла, и R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют атом водорода, метил, этил, пропил или изопропил, или R¹⁰ и R¹¹, взятые вместе, представляют циклопропил, циклобутил или циклопентил,

пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[2] Соединение по п.[1] формулы (II):

[Формула 6]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R¹² представляет атом водорода, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[3] Соединение по п.[1] формулы (III):

[Формула 7]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный циклоалкилокси, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный аралкилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероарилалкил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилокси, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные в п.[1], пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[4] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по п.[3], где R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, трифторметил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилокси, необязательно замещенный ароил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил, необязательно замещенный алкилсульфонил или группу формулы: -Rd-C(O)О-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные в п.[1].

[5] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[4], где R² представляет группу любой из последующей формулы (Е), формулы (F), формулы (G), формулы (H), формулы (I) и формулы (J):

[Формула 8]

в которых каждый из Z¹ и Z² представляет атом кислорода, группу формулы S(O)p или группу формулы N(R²²);

каждый из R¹⁴ и R²⁰ отсутствует, или имеются один или два R¹⁴ и/или один или два R²⁰ и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, формил, карбоксил, циано, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный карбамоил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный азотсодержащий гетероарил, или два R¹⁴ или два R²⁰, взятые вместе, представляют С_1-3 алкилендиокси;

каждый из R¹⁵ и R²¹ отсутствует, или имеются один или два R¹⁵ и/или один или два R²¹ и они независимо представляют атом галогена, циано, алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси или галогеналкокси;

R¹⁶ представляет метил, этил, атом хлора или атом брома;

R¹⁷ представляет атом водорода, метил, этил, атом хлора или атом брома;

R¹⁸ представляет атом водорода, метил или этил;

R¹⁹ представляет атом водорода, метил, этил, циклопропил или циклобутил;

р равно 0, 1 или 2; и

R²² представляет атом водорода или алкил.

[6] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[5], где -Y представляет группу формулы (А), в которой m1 равно 1 или 2, или -Y является группой формулы (В), в которой m2 равно 1 или 2, или -Y представляет группу формулы (С), в которой каждый из m3 и m4 равен 1.

[7] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[6], где R² представляет группу одной из формулы (Е), формулы (Н) и формулы (I).

[8] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет атом водорода, необязательно замещенный С₁-С₃ алкил или необязательно замещенный арил, и заместитель(и) в необязательно замещенном алкиле выбран(ы) из атома фтора, необязательно замещенных ароильных групп, карбоксила, необязательно замещенных алкоксикарбонильных групп, необязательно замещенных арильных групп и необязательно замещенных арилоксигрупп.

[9] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет группу формулы: -Ra-Rb-Rc, в которой

Ra является алкиленом;

Rb является простой связью или карбонилом; и

Rc является необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным арилокси или необязательно замещенной гетероариламиногруппой.

[10] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[7], где R¹ представляет атом водорода, метил или этил.

[11] Соединение по п.[1] формулы (IV):

[Формула 9]

в которой R¹ и R³ имеют значения, определенные в п.[1]; и R²³ представляет атом водорода или необязательно замещенный алкил; R²⁴ представляет атом галогена, циано, карбамоил, метил, трифторметил, дифторметил, монофторметил, метокси, трифторметокси, дифторметокси или монофторметокси; и R²⁵ представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[12] Соединение по п.[1] формулы (V):

[Формула 10]

в которой R²⁶ представляет атом водорода, циано, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный карбамоил, гидроксил или необязательно замещенный алкокси; R²⁷ представляет атом хлора, атом брома, циано, карбамоил, метил, трифторметил, дифторметил, монофторметил, метокси, трифторметокси, дифторметокси или монофторметокси; и R²⁸ представляет атом водорода или атом фтора, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[13] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по п.[12], где R²⁷ представляет атом хлора или циано.

[14] Соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства по пп.[12] или [13], где R²⁶ представляет атом водорода или необязательно замещенный карбамоил.

[15] Соединение формулы (VI):

[Формула 11]

в которой R² и Y имеют значения, определенные в п.[1], и R²⁹ является атомом водорода, необязательно замещенным алкилом, необязательно замещенным алкенилом, необязательно замещенным алкинилом, необязательно замещенным циклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероарилом, необязательно замещенным аралкилом или необязательно замещенным гетероарилалкилом, пролекарство указанного соединения или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или пролекарства.

[16] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения или пролекарства по любому из п.п.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[17] Ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержащий соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[18] Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая соединение, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15], в качестве активного ингредиента.

[19] Применение соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] для получения ингибитора дипептидилпептидазы IV.

[20] Применение соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] для получения фармацевтической композиции для лечения диабета.

[21] Способ лечения диабета, включающий введение эффективного количества соединения, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли соединения или пролекарства по любому из пп.[1]-[15] пациенту, нуждающемуся в лечении.

Соединение формулы (I), его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль соединения или пролекарства ниже, в общем, называется «соединением по настоящему изобретению», если это необходимо.

Преимущества изобретения

Соединение по настоящему изобретению обладает высокой ингибирующей активностью в отношении DDP-IV и пригодно в качестве лекарственного средства для лечения диабета.

Подробное писание предпочтительного варианта

осуществления изобретения

Настоящее изобретение подробно поясняется ниже.

В настоящем описании число заместителей в каждом радикале, определенном термином «необязательно замещенный» или «замещенный», особым образом не ограничивается, при условии, что замещение является возможным, и оно составляет 1 или более. Если не указано иначе, то пояснение каждого радикала относится также к случаю, когда радикал является фрагментом или заместителем в другой группе.

«Атом галогена» включает, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

«Алкил» включает, например, нормальные или разветвленные алкильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретные примеры включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторичный бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.д. Его предпочтительные примеры включают линейные или разветвленные алкильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.

«Алкенил» включает, например, алкенильные группы из 2-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются винил, пропенил, метилпропенил, бутенил, метилбутенил и т.д.

«Алкинил» включает, например, алкинильные группы из 2-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 2-бутинил, пентинил, гексинил и т.д.

«Циклоалкил» включает, например, циклоалкильные группы из 3-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкильные группы из 3-6 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.

«Алкилен» включает, например, алкиленовые группы из 1-3 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилен, этилен, триметилен и т.д.

«Алкенилен» включает, например, алкениленовые группы из 2-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются винилен, пропенилен, бутенилен и т.д.

«Арил» включает, например, арильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.

«Аралкил» включает, например, группы, образованные при связывании арильной группы с алкиленовой группой. Его конкретными примерами являются бензил, 2-фенилэтил, 1-нафтилметил и т.д.

«Гетероарил» включает, например, 5-10-членные моноциклические или полициклические группы, содержащие один или более (например, 1-4) гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Его конкретными примерами являются пирролил, тиенил, бензотиенил, бензофуранил, бензоксазолил, бензотиазолил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразил, пиримидил, пиридазил, хинолил, изохинолил, триазолил, триазинил, тетразолил, индолил, имидазо[1,2-а]пиридил, дибензофуранил, бензимидазолил, хиноксалил, циннолил, хиназолил, индазолил, нафтиридил, хинолинолил, изохинолинолил и т.д. Его предпочтительными примерами являются 5- или 6-членные группы, содержащие гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы и атома кислорода. Конкретными примерами таких групп являются пиридил, тиенил, фурил и т.д.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилалкила» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкилкарбонил» включает, например, аклкилкарбонильные группы из 2-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются ацетил, пропионил, бутирил и т.д.

«Циклоалкилкарбонил» включает циклоалкилкарбонильные группы из 4-11 атомов углерода и тому подобное. Его конкретными примерами являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, адамантилкарбонил, норборнилкарбонил и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкилкарбонильные группы из 4-7 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.

«Ароил» включает, например, ароильные группы из 7-11 атомов углерода. Его конкретными примерами являются бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилкарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкоксикарбонил» включает, например, алкоксикарбонильные группы из 2-5 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 2-пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и т.д.

«Арилоксикарбонил» включает, например, арилоксикарбонильные группы из 7-11 атомов углерода и тому подобное. Его конкретными примерами являются фенилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил и т.д.

«Алкокси» включает, например, алкоксигруппы из 1-4 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси и т.п.

«Циклоалкилокси» включает, например, циклоалкилоксигруппы из 3-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропилокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, адамантилокси, норборнилокси и т.д. Его предпочтительными примерами являются циклоалкилоксигруппы из 3-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.д.

Циклоалкилоксильный фрагмент «циклоалкилоксикарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера циклоалкилокси.

«Арилокси» включает, например, арилоксигруппы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.д.

Аралкильный фрагмент «аралкилокси» включает группы, приведенные в качестве примера аралкила. Его конкретными примерами являются бензилокси, 2-фенилэтилокси и т.д.

Аралкильный фрагмент «аралкилоксикарбонила» включает группы, приведенные в качестве примера аралкила.

Гетероарильный фрагмент «гетероарилокси» включает группы, приведенные в качестве примера гетероарила.

«Алкилтио» включает, например, алкилтиогруппы из 1-6 атомов углерода. Его конкретные примеры включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторичный бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилтиогруппы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, вторичный бутилтио, трет-бутилтио и т.д.

«Алкилсульфинил» включает, например, алкилсульфинильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил, пентилсульфинил, гексилсульфинил и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилсульфинильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, бутилсульфинил и т.д.

«Алкилсульфонил» включает, например, алкилсульфонильные группы из 1-6 атомов углерода. Его конкретными примерами являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил, гексилсульфонил и т.д. Его предпочтительными примерами являются алкилсульфонильные группы из 1-4 атомов углерода. Конкретными примерами таких групп являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил и т.д.

«Арилтио» включает, например, арилтиогруппы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и т.д.

«Арилсульфинил» включает, например, арилсульфинильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и т.д.

«Арилсульфонил» включает, например, арилсульфонильные группы из 6-10 атомов углерода. Его конкретными примерами являются фенилсульфонил, тозил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и т.д.

«Азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа» включает, например, 5- или 6-членные насыщенные гетероциклические группы, которые могут содержать один или два атома азота и могут дополнительно содержать атом кислорода или атом серы. Ее конкретными примерами являются пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксооксазолидинил, диоксооксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиридинил и т.д.

Заместитель(и) в «необязательно замещенном алкиле» включает, например, (1) атомы галогена, (2) гидроксил, (3) цианогруппу, (4) карбоксильную группу, (5) необязательно замещенные циклоалкильные группы, (6) необязательно замещенные арильные группы, (7) необязательно замещенные гетероарильные группы, (8) необязательно замещенные ароильные группы, (9) необязательно замещенные гетероарилкарбонильные группы, (10) необязательно замещенные ариламинокарбонильные группы, (11) необязательно замещенные гетероариламинокарбонильные группы, (12) необязательно замещенные арилоксигруппы, (13) необязательно замещенные арилсульфонильные группы, (14) необязательно замещенные аралкилсульфонильные группы, (15) необязательно замещенные алкоксигруппы, (16) необязательно замещенные циклоалкилоксигруппы, (17) необязательно замещенные алкоксикарбонильные группы, (18) необязательно замещенные арилоксикарбонильные группы, (19) необязательно замещенные аминогруппы, (20) необязательно замещенные карбамоильные группы, (21) алкилсульфонильные группы, (22) необязательно замещенные алкилкарбонильные группы, (23) циклоалкилоксикарбонильные группы, (24) тетрагидрофуранилоксикарбонильную группу и (25) тетрагидрофуранильную группу.

Приведенные выше пп.(1)-(25) поясняются ниже.

Заместители в «необязательно замещенных циклоалкильных группах» по п.(5) выше включают, например, алкильные группы, аралкильные группы, алкоксигруппы, алкоксикарбонильные группы и атом фтора.

Заместители в «необязательно замещенных арильных группах» по п.(6) выше включают заместитель(и), приведенный ниже в качестве примера, для «необязательно замещенного арила».

Заместители в «необязательно замещенных гетероарильных группах» по п.(7) выше включают, например,

(а) гидроксил,

(b) атомы галогена,

(с) алкильные группы,

(d) алкильные группы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил),

(е) алкоксигруппы,

(f) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(g) цианогруппу,

(h) карбоксильную группу,

(i) алкоксикарбонильные группы,

(j) карбамоильные группы, которые могут быть замещены алкильной группой(и) (например, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил и диэтилкарбамоил),

(k) арильные группы, и

(l) аминогруппу.

Заместители в «необязательно замещенных ароильных группах» по п.(8) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных гетероарилкарбонильных группах» по п.(9) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных гетероарильных групп» по п.(7) выше.

Заместители в «необязательно замещенных ариламинокарбонильных группах» по п.(10) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных гетероариламинокарбонильных группах» по п.(11) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных гетероарильных групп» по п.(7) выше.

Заместители в «необязательно замещенных арилоксигруппах» по п.(12) и «необязательно замещенных арилсульфонильных группах» по п.(13) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Аралкильный фрагмент «необязательно замещенного аралкилсульфонила» по п.(14) выше включает группы, приведенные в качестве примера аралкила.

Заместители в «необязательно замещенных аралкилсульфонильных группах» включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных алкоксигруппах» по п.(15) выше включают, например,

(а) гидроксил,

(b) карбоксил,

(с) алкоксигруппы,

(d) алкоксикарбонильные группы,

(е) аминогруппы, которые могут быть замещены алкилом(и) (например, амино, диметиламино и диэтиламино),

(f) карбамоильные группы, замещенные алкилом(и),

(g) сульфамоильные группы, замещенные алкилом(и),

(h) уреидогруппы, замещенные алкилом(и),

(i) фенильные группы, которые могут быть замещены атомом галогена или алкокси (например, фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изопропоксифенил и 3-изопропоксифенил),

j) 5-оксо-2-тетрагидрофуранил,

(к) 1,3-дигидро-3-оксо-1-изобензофуранил,

(l) тетрагидрофуранил,

(m) азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы,

(n) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(о) циклоалкильные группы,

(р) циклоалкильные группы, замещенные атомом галогена или алкоксигруппой (например, 2-фторциклопропил, 2-метоксициклопропил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутил и 3-метоксициклобутил), и

(q) атомы галогена.

Заместители в «необязательно замещенных циклоалкилоксигруппах» по п.(16) выше и «необязательно замещенных алкоксикарбонильных группах» по п.(17) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных алкоксигрупп» по п.(15) выше.

Заместители в «необязательно замещенных арилоксикарбонильных группах» по п.(18) выше включают заместители, приведенные в качестве примера для «необязательно замещенных арильных групп» по п.(6) выше.

Заместители в «необязательно замещенных аминогруппах» по п.(19) выше включают, например,

(а) алкильные группы,

(b) алкилкарбонильные группы,

(с) ароильные группы,

(d) алкилсульфонильные группы,

(е) арилсульфонильные группы,

(f) необязательно замещенные арильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкилы и алкокси),

(g) алкоксикарбонилметильные группы (атом углерода метильного фрагмента может быть замещен одним или двумя алкилами, и два алкила по атому углерода метильного фрагмента могут быть соединены друг с другом с образованием циклопропила, циклобутила или циклопентила вместе с атомом углерода метильного фрагмента), и

(h) аралкильные группы.

В качестве необязательно замещенных аминогрупп можно также привести в виде примера (i) имиды.

Заместители в «необязательно замещенных карбамоильных группах» по п.(20) выше включают, например, алкильные группы и циклоалкильные группы. Два заместителя в карбамоиле могут быть соединены друг с другом с образованием алифатического гетероциклического кольца, которое может содержать атомы углерода, атом(ы) азота и/или атом(ы) кислорода, такого как пирролидин (который может быть замещен гидроксилом), пиперидин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин оксид, тиоморфолин диоксид, пиперазин (атом азота данного пиперазина может быть замещен метилом или этилом) или тому подобное.

Конкретными примерами «необязательно замещенных карбамоильных групп» являются карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил, метилпропилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклопропилметилкарбамоил, пирролидинокарбонил, пиперидинокарбонил, морфолинокарбонил и т.д.

Заместители в «необязательно замещенных алкилкарбонильных группах» по п.(22) выше включают, например,

(а) атомы галогена,

(b) алкоксигруппы,

(с) циклоалкильные группы,

(d) алкоксикарбонильные группы,

(е) необязательно замещенные арильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкилы, алкокси и алкоксикарбонилы), и

(f) гидроксил.

Заместитель(и) в каждом из «необязательно замещенного алкилтио», «необязательно замещенного алкилсульфинила» и «необязательно замещенного алкилсульфонила» включает заместитель(и), приведенный в качестве примера для «необязательно замещенного алкила».

Заместитель(и) в каждом из «необязательно замещенного алкенила» и «необязательно замещенного алкинила» включает, например,

(1) гидроксил,

(2) атомы галогена,

(3) алкильные группы,

(4) алкильные группы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил),

(5) алкоксигруппы,

(6) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

7) фенильные группы или ароильные группы, которые могут быть замещены следующим (аа), (bb) или (сс):

(аа) алкоксигруппой(и), которая может быть замещена атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(bb) алкильной группой(и), которая может быть замещена атомом(и) галогена (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил),

(сс) атомом(и) галогена,

(8) цианогруппу,

(9) карбоксильную группу,

(10) алкоксикарбонильные группы,

(11) карбамоильные группы, которые могут быть замещены алкилом(и) (например, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил и диэтилкарбамоил),

(12) алкилсульфонильные группы, и

(13) фенилоксигруппу.

Заместитель(и) в «необязательно замещенной винильной группе» включает, например, атомы галогена и алкильные группы.

Конкретными примерами замещенных винильных групп являются 1-пропилен, 2-метил-1-пропилен, 2-хлор-1-пропилен и т.д.

Заместитель(и) в «необязательно замещенной циклоалкильной группе» включает заместители по п.5, приведенные в виде примера для «необязательно замещенных циклоалкильных групп» в качестве заместителя(й) для указанной выше «необязательно замещенной алкильной группы».

Заместитель(и) в «необязательно замещенной арильной группе» включает, например,

(1) гидроксил,

(2) атомы галогена,

(3) алкильные группы,

(4) алкильные группы, замещенные атомом(и) галогена, алкоксигруппой или циклоалкильной группой (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил, метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксипропил и этоксипропил),

(5) фенильные группы, которые могут быть замещены следующим (аа), (bb) или (сс):

(аа) алкоксигруппой(и), которая может быть замещена атомом(и) галогена или алкоксигруппой (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(bb) алкильной группой(и), которая может быть замещена атомом(и) галогена (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил),

(сс) атомом(и) галогена,

(6) цианогруппу,

(7) карбоксильную группу,

(8) алкоксикарбонильные группы, которые могут быть замещены атомом(и) галогена (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, вторичный бутоксикабонил, трет-бутоксикарбонил, фторметоксикарбонил, дифторметоксикарбонил, 2,2-дифторэтоксикарбонил, 2,2,2-трифторэтоксикарбонил, метоксикарбонил и этоксикарбонил),

(9) карбамоильные группы, которые могут быть замещены алкильной группой(и) (например, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил и диэтилкарбамоил),

(10) алкилсульфонильные группы,

(11) С_1-3 алкилендиоксигруппы,

(12) формильную группу,

(13) необязательно замещенные фенилоксигруппы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкильные группы и алкоксигруппы),

(14) азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы (например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и пиперазинил (атом азота пиперазина может быть замещен, например, метилом, этилом или пропилом)),

(15) циклоалкилоксигруппы, которые могут быть замещены гидроксилом, оксо, карбоксилом, карбоксиметилом, алкоксикарбонилом, алкоксикарбонилалкилом (например, метоксикарбонилметилом, этоксикарбонилметилом или изопропоксикарбонилметилом), алкилом, фторалкилом (например, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, 2,2-дифторэтилом, 2,2,2-трифторэтилом или перфторэтилом), алкоксиалкилом (например, метоксиметилом, этоксиметилом или изопропоксиметилом), циклоалкилоксиалкилом (например, циклопропилоксиметилом, циклопропилоксиэтилом или циклобутилокси), алкокси, циклоалкилокси или атомом(и) галогена (например, 3-карбоксициклобутилокси, 3-метоксикарбонилциклобутилокси, 3-этоксикарбонилбутилокси, 2-метилциклопропилокси, 2-фторциклопропилокси, 3-метоксициклобутилокси, 3-фторциклобутилокси, 3,3-дифторциклобутилокси и 3-(2-фторэтил)циклобутилокси),

(16) алкоксигруппы, которые могут быть замещены гидроксилом, оксо, карбоксилом, алкоксикарбонилом, циклоалкилом, алкокси, циклоалкилокси, необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой (например, 5- или 6-членной насыщенной гетероциклической группой, содержащей атом(ы) кислорода, конкретными примерами которой являются тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д.; заместитель(и) включает, например, атомы галогена, оксо и алкокси) или атомом(и) галогена (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, 2-гидроксиэтокси, кабоксиметокси, метоксикарбонилметокси, этоксикарбонилметокси, трет-бутоксикарбонилметокси, циклопропилметокси, циклобутилметокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, изопропоксиметокси, циклопропилоксиметокси, циклобутоксиметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси и 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси),

(17) дифторметилендиокси,

(18) алкенильные группы, которые могут быть замещены атомом галогена (например, винил, пропенил, метилпропенил, бутенил и метилбутенил),

(19) аминогруппы, которые могут быть замещены алкилом(и) (например, амино, метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, метилэтиламино и диэтиламино),

(20) необязательно замещенные алкилкарбонильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкокси и циклоалкилы),

(21) алкилкарбонилоксигруппы (например, метилкарбонилокси, этилкарбонилокси и изопропилкарбонилокси),

(22) циклоалкильные группы, которые могут быть замещены атомом фтора (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 2-фторциклопропил, 2-фторциклобутил, 3-фторциклобутилциклобутил, адамантил и норборнил),

(23) циклоалкилкарбонильные группы, которые могут быть замещены атомом фтора (например, циклопропилкарбонил, 2-фторциклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил и циклопентилкарбонил),

(24) алкилтиогруппы,

(25) алкилсульфинильные группы,

(26) необязательно замещенные гетероарильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкилы, алкокси, галогеналкилы и галогеналкокси),

(27) группы последующих формул (Т1)-(Т16):

[Формула 12]

в которых R^T отсутствует, или имеются один или более R^T и они независимо представляют атом галогена, гидроксил, оксо, карбоксил, необязательно замещенный алкил (его заместитель(и) включает, например, атомы галогена и алкокси), необязательно замещенный алкоксикарбонил (его заместитель(и) включает, например, атомы галогена и алкокси), необязательно замещенный алкокси (его заместитель(и) включает, например, атомы галогена и алкокси), необязательно замещенный карбамоил (его заместитель(и) включает, например, алкилы) или насыщенную гетероциклическую группу оксикарбонил (насыщенная гетероциклическая группа включает, например, 5- или 6-членные насыщенные гетероциклические группы, содержащие атом(ы) кислорода, атом(ы) азота и/или атом(ы) серы, каждый в количестве 1 или 2, конкретными примерами которых являются тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, дигидрофуранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидродиоксотиопиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, оксазолидинил и тиазолидинил), или два R^T, взятые вместе, могут представлять метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или бутенилен и могут связываться с одним или более атомами углерода, входящими в состав цикла, с образованием нового цикла; и R^X представляет атом водорода или алкил,

(28) ароильные группы, и

(29) группы формулы: -Rd-CO(O)-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные выше.

Заместитель(и) в каждом «необязательно замещенном гетероариле», «необязательно замещенном аралкиле», «необязательно замещенном гетероарилалкиле», «необязательно замещенном ароиле», «необязательно замещенном гетероарилкарбониле», «необязательно замещенном арилоксикарбониле», «необязательно замещенном арилокси», «необязательно замещенном аралкилокси», «необязательно замещенном аралкилоксикарбониле», «необязательно замещенном гетероарилокси», «необязательно замещенном арилтио», «необязательно замещенном арилсульфиниле» и «необязательно замещенном арилсульфониле» включает заместитель(и), приведенный в качестве примера для представленного выше «необязательно замещенного арила».

Заместитель(и) в «необязательно замещенной алкилкарбонильной группе» включает заместители, приведенные в качестве примера «необязательно замещенных алкилкарбонильных групп» по п.(22) в качестве заместителя(й) для представленного выше «необязательно замещенного алкила».

Заместитель(и) в «необязательно замещенной циклоалкилкарбонильной группе» включает, например, атомы галогена и алкоксигруппы.

Заместитель(и) в каждой «необязательно замещенной алкоксигруппе» и «необязательно замещенной алкоксикарбонильной группе» включает заместители, приведенные в качестве примера «необязательно замещенных алкоксигрупп» по п.(15) в качестве заместителя(й) для представленного выше «необязательно замещенного алкила».

Заместитель(и) в каждой «необязательно замещенной циклоалкилоксигруппе» и «необязательно замещенной циклоалкилоксикарбонильной группе» включает заместители, приведенные в качестве примера «необязательно замещенных циклоалкилоксигрупп» по п.(16) в качестве заместителя(й) для представленного выше «необязательно замещенного алкила».

Заместитель(и) в «необязательно замещенной аминогруппе» включает заместители, приведенные в качестве примера «необязательно замещенных аминогрупп» по п.(19) в качестве заместителя(й) для представленного выше «необязательно замещенного алкила».

Заместитель(и) в «необязательно замещенной карбамоильной группе» включает, например,

(1) необязательно замещенные алкильные группы (их заместители включают, например, гидроксил, атомы галогена, алкокси, необязательно замещенные атомом(и) галогена, циклоалкокси, необязательно замещенные атомом(и) галогена, и тетрагидрофуранил),

(2) циклоалкильные группы, которые могут быть замещены атомом(и) галогена,

(3) арильные группы, которые могут быть замещены следующим (аа), (bb), (сс) или (dd):

(аа) атомом(и) галогена,

(bb) алкоксигруппами, которые могут быть замещены атомом(и) галогена (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, перфторэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси и 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси),

(сс) алкильной группой(и), которая может быть замещена атомом(и) галогена (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, перфторэтил, 2-фтор-1-(фторметил)этил и 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтил),

(dd) С_1-3 алкилендиоксигруппой(и),

(4) алкилсульфонильные группы,

(5) циклоалкилсульфонильные группы,

(6) необязательно замещенные арилсульфонильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкилы, галогеналкилы, алкокси и галогеналкокси),

(7) алкилкарбонильные группы,

(8) алкоксикарбонильные группы,

(9) необязательно замещенные ароильные группы (их заместители включают, например, атомы галогена, алкилы, галогеналкилы, алкокси, галогеналкокси, алкоксикарбонилы и С_1-3 алкилендиокси),

(10) циклоалкилалкильные группы,

(11) изоксазолильную группу, и

(12) необязательно замещенные адамантильные группы (их заместители включают, например, гидроксил).

Конкретными примерами «необязательно замещенного карбамоила» являются карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил, фенилкарбамоил, фенилметилкарбамоил, циклопропилкарбамоил, циклобутилкарбамоил, циклопропилметилкарбамоил, циклогексилметилкарбамоил, 2,3-дигидроксипропилкарбамоил, тетрагидрофуранилалкилкарбамоил, метоксиэтилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, адамантилкарбамоил, гидроксиадамантилкарбамоил и т.д.

Два заместителя в карбамоиле могут быть связаны друг с другом с образованием 4-6-членного алифатического гетероциклического кольца, которое может содержать атом углерода, азота, кислорода или серы, такого как пирролидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин оксид, пиперазин (атом азота данного пиперазина может быть замещен метилом, этилом или пропилом) или тому подобное, и карбамоил может быть дополнительно замещен гидроксилом. Конкретными примерами такого замещенного карбамоила являются пирролидинокарбамоил, пиперидинокарбамоил, морфолинокарбамоил, 4-гидроксипиперидинокарбамоил и т.д.

Заместитель(и) в «необязательно замещенной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе» включает, например,

(1) атомы галогена,

(2) алкильные группы,

(3) алкильные группы, замещенные атомом(и) галогена или алкокси (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, перфторэтил и метоксиэтил),

(4) алкоксигруппы,

(5) алкоксигруппы, замещенные атомом(и) галогена или алкокси (например, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, метоксиметокси, этоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиэтокси, метоксипропокси и этоксипропокси),

(6) цианогруппу, и

(7) оксогруппу.

В том случае, когда присутствуют два R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹, то они могут находиться при одном и том же атоме углерода или могут находиться при разных атомах углерода соответственно.

Выражение «два R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹, взятые вместе, представляют метилен или этилен и связываются с одним или более атомами углерода, входящими в состав цикла, с образованием нового цикла» означает, что они могут образовать спирокольцо или бициклическое кольцо соответственно по одному и тому же атому углерода или разным атомам углерода.

Выражение «два R^T, взятые вместе, представляют метилен, этилен, триметилен, тетраметилен или бутенилен и связываются с одним или двумя атомами углерода, входящими в состав цикла, с образованием нового цикла» означает, что они могут образовать спирокольцо или бициклическое кольцо соответственно по одному и тому же атому углерода или разным атомам углерода.

«Галогеналкокси» включает, например, алкоксигруппы из 1-4 атомов углерода, замещенные атомом(и) галогена. Его конкретными примерами являются фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и т.д.

«Галогеналкил» включает, например, алкильные группы из 1-4 атомов углерода, замещенные атомом(и) галогена. Его конкретными примерами являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, перфторэтил и т.д.

«С_1-3 алкилендиокси» включает, например, метилендиокси, этилендиокси и триметилендиокси.

«Замещенный алкил» для R^4b включает, например, алкильные группы из 1-3 атомов углерода, замещенные циклоалкилом из 3-7 атомов углерода (например, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом) или необязательно замещенным арилом (например, фенилом). Его конкретными примерами являются бензил, п-хлорбензил, п-метоксибензил, п-фторбензил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.

«Замещенный алкенил» для R^4b включает, например, алкенильные группы из 2-3 атомов углерода, замещенные циклоалкилом из 5-7 атомов углерода (например, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом) или арилом (например, фенилом). Его конкретными примерами являются винил, пропенил, аллил, изопропенил и т.д., которые замещены фенилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или тому подобное.

«Алкенилокси» для R^4b включает, например, линейные или разветвленные алкенилоксигруппы из 2-8 атомов углерода. Его конкретными примерами являются аллилокси, изобутенилокси и т.д.

«Замещенный алкокси» для R^4b включает, например, алкоксигруппы из 1-3 атомов углерода, замещенные циклоалкилом из 3-7 атомов углерода (например, циклопропилом, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом) или необязательно замещенным арилом (например, фенилом). Его конкретными примерами являются бензилокси, фенэтилокси, циклопропилметилокси, циклопропилэтилокси, циклопентилметилокси и т.д.

«Замещенный алкенилокси» для R^4b включает, например, алкенилоксигруппы из 2 или 3 атомов углерода, замещенные циклоалкилом из 3-7 атомов углерода (например, циклопропилом, циклопентилом, циклогексилом или циклогептилом) или необязательно замещенным арилом (например, фенилом). Его конкретными примерами являются винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.д., которые замещены фенилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом или тому подобное.

Конкретными примерами «необязательно замещенного арилокси» для R^4b являются фенокси, п-нитрофенокси, п-метоксифенокси, п-фторфенокси, нафтокси и т.д.

Конкретными примерами каждого из «замещенного алкоксикарбонила» и группы формулы: -Rd-CO(O)-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные выше, являются пивалоилметоксикарбонил, 1-(пивалоилокси)этоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, 5-(трет-бутил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметоксикарбонил, ацетоксиметилоксикарбонил, пропилоксиметоксикарбонил, н-бутоксиметоксикарбонил, изобутоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(трет-бутоксикарбонилокси)этоксикарбонил, 1-(ацетилокси)этоксикарбонил, 1-(изобутокси)этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилкарбонилокси)этоксикарбонил, циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил, 1-(циклопентилкарбонилокси)этоксикарбонил и т.д.

Заместитель(и) в каждом «необязательно замещенном алкиле» и «необязательно замещенном алкокси» для Rc включает, например, атомы галогена, алкоксигруппы и циклоалкильные группы.

Заместитель(и) в «необязательно замещенном гетероариламино» для Rc включает заместители, приведенные в качестве примера «необязательно замещенных гетероарилов» по п.(7) в качестве заместителя(й) представленного выше «необязательно замещенного алкила».

В качестве «алкилена» для Rd приводятся примеры выше, предпочтительно это метилен.

В качестве «алкенилена» для Rd приводятся примеры выше, предпочтительно это винилен.

В качестве примера «пролекарства» приводятся таковые, которые могут легко гидролизоваться в живом организме с образованием соединения (I) по настоящему изобретению. Его конкретными примерами являются соединения, полученные превращением аминогруппы соединения формулы (I) в -NHQ^X. В качестве примеров Q^X приводится следующее:

(1)

[Формула 13]

(2) -COR³³

(3) -COO-CR³⁴(R³⁵)-OCOR³⁶

(4) -COOR³⁷

где R³³ представляет атом водорода, алкил или необязательно замещенный арил; R³⁴ и R³⁵ независимо являются атомом водорода или алкилом; R³⁶ представляет атом водорода, алкил, арил или бензил; и R³⁷ является алкилом или бензилом.

Предпочтительными примерами Q^X являются группа (1) и группы (3). Предпочтительными примерами групп (3) являются группы, в которых R³⁴ представляет атом водорода, R³⁵ представляет атом водорода, метил или этил, и R³⁶ является метилом или этилом. Данные соединения можно получить обычными способами (например, J. Med. Chem., 35, 4727 (1992) и WO 01/40180). Кроме того, пролекарство может представлять таковое, которое превращается в исходное соединение в физиологических условиях, как описано в «Development of Medicines Vol.7, Molecular Design», pp.163-198, Hirokawa Shoten, 1990.

Примерами «фармацевтически приемлемой соли» являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, нитрат и т.д., и соли органических кислот, такие как соль уксусной кислоты, соль пропионовой кислоты, соль щавелевой кислоты, соль янтарной кислоты, соль молочной кислоты, соль яблочной кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль аскорбиновой кислоты и т.д.

Кроме того, настоящее изобретение включает соединения формулы (I), их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли соединений и пролекарств. Настоящее изобретение также включает гидраты и сольваты (например, сольваты этанола). Кроме того, настоящее изобретение включает все таутомеры, все существующие стереоизомеры и все кристаллические формы соединения формулы (I) по настоящему изобретению.

Предпочтительными примерами соединения по настоящему изобретению являются следующие соединения. В соединениях, представленных в последующих таблицах, в некоторых случаях используются следующие сокращения для упрощения описания.

2-Py: 2-пиридил, 3-Py: 3-пиридил, 4-Py: 4-пиридил, Ph: фенил, Et: этил, Ме: метил, n-Pr: н-пропил, i-Pr: изопропил, n-butyl: н-бутил, t-Bu: трет-бутил, Bn: бензил, Ас: ацетил, cycpro: циклопропил, cycbu: циклобутил, cychex: циклогексил, etoet: этоксиэтил, meoet: метоксиэтил, f2etoet: 2,2-дифторэтоксиэтил, f2meoet: дифторметоксиэтил, cycprooet: циклопропилоксиэтил, isoproet: изопропоксиэтил, ms: метансульфонил, etomet: этоксиметил, meomet: метоксиметил, f2meomet: дифторметоксиметил и f2etomet: 2,2-дифторэтоксиметил.

В некоторых случаях последующие сокращения используются для неполных структур.

[Формула 15]

[Формула 17]

[Формула 18]

[Формула 20]

Когда фрагмент, соответствующий Y, описанному в п.[1], представляет незамещенный или замещенный 3-аминопирролидин-1-ил, незамещенный или замещенный 3-аминопиперидин-1-ил или незамещенный или замещенный (3-амино)гексагидроазепин-1-ил в приведенных выше соединениях, имеющих номера 1-366, то более предпочтительными являются бициклические производные пиррола, в которых аминогруппа в положении 3 находится в абсолютной конфигурации, представленной следующей формулой (F₁):

[Формула 28]

в которой m1 и R⁶ имеют значения, определенные в п.[1].

Когда фрагмент, соответствующий Y, описанному в п.[1], представляет незамещенную или замещенную (2-аминоциклоалкил)аминогруппу в приведенных выше соединениях, имеющих номера соединений 1-366, то более предпочтительными являются соединения, в которых аминогруппы в положении 1 и положении 2 находятся в абсолютной конфигурации, представленной следующими формулами (F₂) или (F₃):

[Формула 29]

в которых m2 и R⁷ имеют значения, определенные в п.[1].

Кроме того, еще более предпочтительными являются соединения, в которых аминогруппы в положении 1 и положении 2 находятся в абсолютной конфигурации, представленной следующей формулой (F₄):

[Формула 30]

в которой m2 и R⁷ имеют значения, определенные в п.[1].

В последующем описании связь, показанная клинообразной сплошной линией или прерывистой линией, как в формуле (J₁) и формуле (J₂), указывает на абсолютную конфигурацию в отношении аминогруппы, и связь, показанная жирной линией, как в формуле (J₃), указывает на абсолютную конфигурацию в отношении аминогруппы (например, формула (J₃) представляет (±)цис-форму).

[Формула 31]

в которых m2 и R⁷ имеют значения, определенные в п.[1].

Из соединений, имеющих номера 1-366, в качестве соединения формулы (I), описанного в п.[1], соединения, имеющие в формуле «алкоксикарбонил», «необязательно замещенный алкоксикарбонил», «необязательно замещенный циклоалкоксикарбонил», «необязательно замещенный арилоксикарбонил», «необязательно замещенный аралкилоксикарбонил» или группу формулы: -Rd-C(O)O-Re, в которой Rd и Re имеют значения, определенные выше, являются таковыми, что данный заместитель в некоторых случаях превращается в «карбоксил» в физиологических условиях в живом организме посредством окисления, восстановления, гидролиза или тому подобное при участии фермента или в результате гидролиза под действием кислоты в желудке или тому подобное.

Ниже поясняется способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению при обращении к примерам, которые не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем изобретения. В настоящем описании в некоторых случаях используются следующие сокращенные обозначения для упрощения описания.

Boc: трет-бутоксикарбонил

Cbz: бензилоксикарбонил

TMS: триметилсилил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

SEM: 2-[(триметилсилил)этокси]метил

Ac: ацетил

Me: метил

Et: этил

Pr: пропил

i-Pr: изопропил

Bu: бутил

i-Bu: изобутил

t-Bu: трет-бутил

Ph: фенил

Bn: бензил

Ms: метансульфонил

TFA: трифторуксусная кислота

Alloc: аллилоксикарбонил.

Соединение формулы (I) можно синтезировать из хорошо известного соединения сочетанием хорошо известных способов синтеза. Например, его можно синтезировать любым из следующих способов.

Способ получения 1

Соединение формулы (1-17) или его соль можно получить, например, следующим способом:

[Формула 32]

где R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R²⁹, m¹, m², m³, m⁴ и m⁵ имеют значения, определенные выше; Х¹ представляет уходящую группу (например, атом йода, атом брома, атом хлора, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси); R⁵¹ представляет Alloc, N=C(Ph)₂, NHBoc, NHCbz или группу следующей формулы (G1):

[Формула 33]

R⁵² представляет Alloc, Boc или Cbz; и Y¹ является защищенной формой первичной или вторичной аминогруппы в Y, описанном в п.[1].

1) Стадия 1

Соединение (1-8) можно получить взаимодействием соединения (1-1) с соединением, выбранным из соединения (1-2), соединения (1-3), соединения (1-4), соединения (1-5), соединения (1-6) и соединения (1-7) в инертном растворителе в присутствии или отсутствие основания. Основание включает, например, органические основания (например, 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, диметиламинопиридин и пиколин) и неорганические основания (например, этилат натрия, метилат натрия, трет-бутилат калия и гидрид натрия). Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (1-1). Количество используемого соединения (1-2), соединения (1-3), соединения (1-4), соединения (1-5), соединения (1-6) или соединения (1-7), как правило, выбирают в пределах 1-2 экв. на экв. соединения (1-1). Инертный растворитель включает, например, спирты (например, метанол, этанол или 2-пропанол), простые эфиры (тетрагидрофуран и 1,4-диоксан) и смеси этих растворителей. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 120°С.

Соединение (1-2) можно получить способом, описанным в способе получения 19, представленным ниже, соединение (1-3) - способом, описанным в способе получения 20, представленным ниже, и соединение (1-5) - способом, описанным в способе получения 21, представленным ниже. В отношении соединения (1-6), то можно использовать коммерчески доступный реагент или соединение (1-6) можно получить способом, описанным в литературе (например, Synthesis 391 (1994), Org. Lett. 5, 1591 (2003), Synthesis 1065 (1992), Synlett 755 (2002), J. Org. Chem. 56, 3063 (1991), J. Org. Chem. 60, 4177 (1995) и J. Org. Chem. 57, 6653 (1992)). Соединение (1-7) можно получить таким же способом, как описан в литературе (например, J. Org. Chem. 61, 6700 (1996)) или тому подобное.

2) Стадия 2

Соединение (1-10) получают взаимодействием соединения (1-8) с соединением (1-9) в инертном растворителе. Количество используемого соединения (1-9), как правило, выбирают в пределах от 1 экв. до избытка экв. на экв. соединения (1-8). Инертный растворитель включает, например, органические основания (например, 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, диметиламинопиридин и пиколин), спирты (например, метанол, этанол или 2-пропанол), уксусную кислоту и смеси этих растворителей. Температура реакции выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 150°С, и обычно реакцию проводят при кипении с обратным холодильником.

3) Стадия 3

Соединение (1-12) можно получить взаимодействием соединения (1-10) с соединением (1-11) в инертном растворителе в присутствии или отсутствие основания (см., например, J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000), J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999) и J. Med. Chem. 38, 3838 (1995)). Количество используемого соединения (1-11), как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (1-10). Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия) и гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия и гидроксид натрия). Его подходящим примером является карбонат калия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-3 экв. на экв. соединения (1-10). Инертный растворитель включает, например, апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон) и смеси этих растворителей. Его подходящими примерами являются N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 180°С.

4) Стадия 4

Соединение (1-13) можно получить взаимодействием соединения (1-12) с основанием в инертном растворителе (см., например, WO 02/068420). Основание включает, например, гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия) и тому подобное. Его подходящим примером является гидрид натрия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-3 экв. на экв. соединения (1-12). Инертный растворитель включает N,N-диметилформамид, простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан) и смеси этих растворителей. Его подходящим примером является тетрагидрофуран. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 100°С.

5) Стадия 5

Соединение (1-15) можно получить из соединения (1-13) проведением следующих реакций (1)-(3).

(1) Соединение (1-13) подвергают взаимодействию с соединением (1-14) в пиридине в присутствии основания. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 160°С. Количество используемого соединения (1-14), как правило, выбирают в пределах 1-5 экв.

(2) Основание добавляют в реакционную смесь, полученную в п.(1) выше, и проводят реакцию. Основание включает карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и т.д. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. Температура реакции выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 160°С.

(3) Метилйодид добавляют в реакционную смесь, полученную в п.(2) выше, и проводят реакцию. Количество используемого метилйодида, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. Температура реакции выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 40°С.

6) Стадия 6

На данной стадии 6 можно провести следующий способ получения (А) или способ получения (В).

Способ получения (А): соединение (1-16) можно получить взаимодействием соединения (1-15) со смесью вольфрамата натрия и водного раствора перекиси водорода в инертном растворителе. Инертный растворитель включает спирты (например, этанол, метанол или 2-пропанол), органические кислоты (например, уксусную кислоту и пропионовую кислоту) и т.д. Как правило, в качестве инертного растворителя используют смесь растворителей из спирта и органической кислоты. Количество используемого вольфрамата натрия, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (1-15). Количество используемого водного раствора перекиси водорода (обычно 30% водный раствор), как правило, выбирают в пределах 10-100 экв. на экв. соединения (1-15). Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -10°С до примерно 70°С.

Способ получения (В): соединение (1-16) можно получить взаимодействием соединения (1-15) с оксоном (зарегистрированное торговое название; Aldrich) в инертном растворителе. Инертный растворитель включает, например, спирты (например, этанол, метанол и 2-пропанол) и т.д. Количество используемого оксона, как правило, выбирают в пределах 1-20 экв. на экв. соединения (1-15). Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -10°С до примерно 70°С.

7) Стадия 7

Соединение (1-17) можно получить из соединения (1-16) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 2

Каждое из соединений формулы (2-2) и формулы (2-5) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², R⁴, X¹, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (2-1) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с основанием в инертном растворителе. Основание включает, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, бикарбонат натрия, карбонат калия и т.д. Его подходящим примером является гидроксид натрия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах от 1 экв. до большого избытка экв. на экв. соединения (1-16). Инертный растворитель включает, например, воду, спирты (например, метанол, этанол и 2-пропанол), тетрагидрофуран и смеси этих растворителей. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 100°С.

На данной стадии в некоторых случаях получают соединение, в котором защитная группа для первичной аминогруппы или вторичной аминогруппы в Y удалена. Можно получить соединение (2-1), в котором первичная аминогруппа или вторичная аминогруппа в Y вновь защищена защитной группой (например, Boc или Cbz) таким же способом получения, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

2) Стадия 2

Соединение (2-2) можно получить из соединения (2-1) таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) или тому подобное.

3) Стадия 3

Соединение (2-4) можно получить взаимодействием соединения (2-1) с соединением (2-3) в инертном растворителе в присутствии основания. Количество используемого соединения (2-3), как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (2-1). Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия) и гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия и гидроксид натрия). Его подходящим примером является карбонат калия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (2-1). Инертный растворитель включает, например, апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон) и смеси этих растворителей. Его подходящим примером является N,N-диметилформамид. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 0°С до примерно 180°С.

4) Стадия 4

Соединение (2-5) можно получить из соединения (2-4) таким же способом, как описан на стадии 2 выше.

Способ получения 3

Соединение формулы (3-3) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁵⁴O представляет «необязательно замещенный алкокси», «необязательно замещенный арилокси», «необязательно замещенный аралкилокси», «необязательно замещенный гетероарилокси», «необязательно замещенный циклоалкилокси».

1) Стадия 1

Соединение (3-2) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с соединением (3-1) в инертном растворителе в присутствии основания. Основание включает трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, фенолят натрия, фенолят калия, гидрид натрия и т.д. Его подходящим примером является гидрид натрия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (3-1). Инертный растворитель включает тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид и смеси этих растворителей. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -10°С до примерно 50°С.

2) Стадия 2

Соединение (3-3) можно получить из соединения (3-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 4

Соединение формулы (4-3) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁵⁵S представляет «необязательно замещенный алкилтио» или «необязательно замещенный арилтио».

1) Стадия 1

Соединение (4-2) можно получить из соединения (1-16) таким же способом, как на стадии 1, описанной в способе получения 3.

2) Стадия 2

Соединение (4-3) можно получить из соединения (4-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 5

Каждое из соединений формулы (5-2) и формулы (5-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (5-1) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с цианидом натрия или цианидом калия в инертном растворителе. Количество используемого цианида натрия или цианида калия, как правило, выбирают в пределах 0,8-5 экв. на экв. соединения (1-16). Инертный растворитель включает тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смеси этих растворителей и т.д. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 100°С.

2) Стадия 2

Соединение (5-2) можно получить из соединения (5-1) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

3) Стадия 3

Соединение (5-3) можно получить взаимодействием соединения (5-1) с водным раствором перекиси водорода в инертном растворителе в присутствии основания. Основание включает, например, неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 0,5-10 экв. на экв. соединения (5-1). Количество используемого водного раствора перекиси водорода, как правило, выбирают в пределах 1-20 экв. на экв. соединения (5-1). Инертный растворитель включает диметилсульфоксид, ацетон и т.д. Его подходящим примером является диметилсульфоксид. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 100°С.

4) Стадия 4

Соединение (5-4) можно получить из соединения (5-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 6

Соединение формулы (6-3) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁵⁶R⁵⁷N представляет «необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу» или «необязательно замещенную аминогруппу».

1) Стадия 1

Соединение (6-2) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с соединением (6-1) в присутствии или отсутствие основания в инертном растворителе. Количество используемого соединения (6-1), как правило, выбирают в пределах 1-100 экв. на экв. соединения (1-16). Когда соединение (1-16) является жидкостью, то его можно использовать также в качестве растворителя. Инертный растворитель включает спирты (например, этанол, метанол и 2-пропанол) и т.д. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 150°С.

2) Стадия 2

Соединение (6-3) можно получить из соединения (6-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 7

Соединение формулы (7-3) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; R⁵⁸ представляет «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероарилалкил» или «необязательно замещенный аралкил»; и М¹ представляет литий, хлорид магния или бромид магния.

1) Стадия 1

Соединение (7-2) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с соединением (7-1) в инертном растворителе. Количество используемого соединения (7-1), как правило, выбирают в пределах 1-10 экв. на экв. соединения (1-16). Инертный растворитель включает тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смеси этих растворителей и т.д. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -10°С до примерно 50°С.

2) Стадия 2

Соединение (7-3) можно получить из соединения (7-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 8

Соединение формулы (8-3) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁵⁹C(О) представляет «необязательно замещенный ароил», «необязательно замещенный гетероарилкарбонил» или «необязательно замещенный алкилкарбонил».

1) Стадия 1

Соединение (8-2) можно получить взаимодействием соединения (1-16) с соединением (8-1) в инертном растворителе в присутствии основания. Количество используемого соединения (8-1), как правило, выбирают в пределах 1-10 экв. на экв. соединения (1-16). Основание включает гидрид натрия и т.д. Инертный растворитель включает тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, N,N-диметилформамид, смеси этих растворителей и т.д. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 150°С.

2) Стадия 2

Соединение (8-3) можно получить из соединения (8-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 9

Соединение формулы (9-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

[Формула 41]

где R¹, R², R⁴, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и Х³ представляет уходящую группу (например, атом йода, атом брома, атом хлора, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).

1) Стадия 1

В тех случаях, когда R² в п.[4] представляет группу любой из формулы (Е), формулы (F), формулы (G) и формулы (Н), то соединение (9-1) можно получить из соединения (2-4) следующим способом 1.

Способ 1

Соединение (9-1) можно получить взаимодействием соединения (2-4) с кислотой в инертном растворителе. Кислота включает неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.д. Ее подходящим примером является серная кислота. Количество используемой кислоты, как правило, выбирают в пределах от 1 экв. до большого избытка экв. на экв. соединения (2-4). Инертный растворитель включает воду и тому подобное. Температура реакции выбрана в пределах от примерно 50°С до примерно 200°С.

На данной стадии в некоторых случаях получают соединение, в котором защитная группа для первичной аминогруппы или вторичной аминогруппы в Y удалена. Можно получить соединение (9-1), в котором первичная аминогруппа или вторичная аминогруппа в Y вновь защищена защитной группой (например, Boc или Cbz), таким же способом получения, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

В тех случаях, когда R² в п.[4] представляет группу любой из формулы (I) или формулы (J), то соединение (9-1) можно получить из соединения (2-4) следующим способом 2 [(1)-(2)].

Способ 2

(1) R² в соединении (2-4) удаляют способом, аналогичным описанному в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.), Tetrahedron 27, 5523 (1971) и Aus. J. Chem. 22, 1321 (1969)) или тому подобное.

(2) Проводят ту же реакцию, как в способе 1 на стадии 1, описанной в способе получения 9.

2) Стадия 2

Соединение (9-3) можно получить из соединения (9-1) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH publisher Inc., 1989, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1993 (2001), Organic Letters 4, 4033 (2002), Organic Letters 5, 4987 (2003), Synlett 128 (2004) и J. Am. Chem. Soc. 124, 116847 (2002)) или тому подобное.

В тех случаях, когда R² в п.[4] представляет группу любой из формулы (Е), формулы (F), формулы (G) или формулы (H), то соединение (9-3) можно получить из соединения (9-1) таким же способом, как на стадии 3, описанной в способе получения 1.

3) Стадия 3

Соединение (9-4) можно получить из соединения (9-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 10

Каждое из соединений формулы (10-6), формулы (10-8) и формулы (10-10 в качестве соединения формулы (I) или их соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Х³, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁶⁰ представляет приведенные выше группы R⁵⁴O, R⁵⁵S или R⁵⁶R⁵⁷N.

1) Стадия 1

Соединение (10-1) можно получить из соединения (2-1) таким же способом, как на стадии 1, описанной в способе получения 9.

2) Стадия 2

Соединение (10-2) можно получить из соединения (10-1) таким же способом, как описан в литературе (например, WO 03/104229 и Chem. Pharm. Bull. 50, 1163 (2002)).

3) Стадия 3

Соединение (10-3) можно получить из соединения (10-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 9.

4) Стадия 4

Соединение (10-5) можно получить из соединения (10-3) таким же способом, как на стадии 1, описанной в способе получения 3, на стадии 1, описанной в способе получения 4, или на стадии 1, описанной в способе получения 6.

5) Стадия 5

Соединение (10-6) можно получить из соединения (10-5) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

6) Стадия 6

Соединение (10-7) можно получить из соединения (10-3) таким же способом, как на стадии 1, описанной в способе получения 5.

7) Стадия 7

Соединение (10-8) можно получить из соединения (10-7) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

8) Стадия 8

Соединение (10-9) можно получить из соединения (10-7) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989, WO 03/104229 и WO 03/104229).

На данной стадии в некоторых случаях получают соединение, в котором защитная группа для первичной аминогруппы или вторичной аминогруппы в Y удалена. Можно получить соединение (10-9), в котором первичная аминогруппа или вторичная аминогруппа в Y вновь защищена защитной группой (например, Boc или Cbz), таким же способом получения, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

9) Стадия 9

Соединение (10-10) можно получить из соединения (10-9) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 11

Соединение формулы (11-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше, и R⁶¹ представляет «необязательно замещенный алкокси», «необязательно замещенный арилокси», «необязательно замещенный аралкилокси», «необязательно замещенный гетероарилокси», «необязательно замещенный циклоалкилокси», «необязательно замещенный алкилтио», «необязательно замещенный арилтио», циано, «необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу», «необязательно замещенную аминогруппу», «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный гетероарилалкил», «необязательно замещенный аралкил», «необязательно замещенный ароил», «необязательно замещенный гетероарилкарбонил» или «необязательно замещенный алкилкарбонил».

1) Стадия 1

Соединение (11-1) можно получить взаимодействием соединения (10-3) с метантиолом натрия в инертном растворителе в присутствии или отсутствие основания. Основание включает, например, неорганические основания, такие как гидрид натрия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д.; и органические основания, такие как 1-гидроксибензотриазол, N-метилморфолин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нона-5-ен, 1,4-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, пиридин, диметиламинопиридин, пиколин и т.д. Количество используемого основания, как правило, выбрано в пределах от 1 экв. до большого избытка экв. на экв. соединения (10-3). Количество используемого метантиола натрия, как правило, выбирают в пределах от 1 экв. до большого избытка экв. на экв. соединения (10-3). Инертный растворитель включает, например, апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон) и смеси этих растворителей. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 120°С.

2) Стадия 2

Соединение (11-2) можно получить из соединения (11-1) таким же способом, как на стадии 6, описанной в способе получения 1.

3) Стадия 3

Соединение (11-3) можно получить из соединения (11-2) таким же способом, как на стадии 1, описанной в способе получения 3, на стадии 1, описанной в способе получения 4, на стадии 1, описанной в способе получения 5, на стадии 1, описанной в способе получения 6, на стадии 1, описанной в способе получения 7, или на стадии 1, описанной в способе получения 8.

4) Стадия 4

Соединение (11-4) можно получить из соединения (11-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 12

Каждое из соединений формулы (12-3) и формулы (12-5) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

[Формула 44]

где А¹, А², R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; соединение формулы (12-1) включает соединение (9-3), описанное в способе получения 9, и соединение (11-3), описанное в способе получения 11; L1 представляет атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода; и R⁶² представляет «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный аралкил» или «необязательно замещенный гетероарилалкил».

1) Стадия 1

Соединение (12-2) можно получить из соединения (12-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, Synth. Commun. 33, 2671 (2003), Tetrahedron Letters 42, 863 (2001), Synthesis 926 (1995), Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996), J. Org. Chem. 64, 5366 (1999), Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996) и J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)).

2) Стадия 2

Соединение (12-3) можно получить из соединения (12-2) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

3) Стадия 3

Соединение (12-4) можно получить из соединения (12-2) таким же способом получения, как описан в литературе (например, Chem. Rev. 95, 2457 (1995), Chem. Rev. 103, 1979 (2003), Chem. Rev. 100, 3009 (2000), Organic Process Research & Development 5, 254 (2001), J. Med. Chem. 45, 999 (2002), Synthesis 563 (1997), J. Org. Chem. 65, 9001 (2000), J. Org. Chem. 64, 4196 (1999), J. Org. Chem. 67, 3904 (2002), Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003) и J. Med. Chem. 43, 675 (2000)).

4) Стадия 4

Соединение (12-5) можно получить из соединения (12-4) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 13

Соединение формулы (13-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², М¹, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; соединение формулы (12-1) представляет таковое, описанное выше; и R⁶³ представляет «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный арил» или «необязательно замещенный гетероарил».

1) Стадия 1

Соединение (13-1) можно получить из соединения (12-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, J. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993), Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994), Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994) и J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975)).

2) Стадия 2

Соединение (13-3) можно получить из соединения (13-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

В отношении соединения (13-2), то можно использовать промышленно доступное или соединение (13-2) можно получить способом, описанным, например, в Japanese Chemical Association, Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry) Vol.25, Maruzen Co., Ltd.

3) Стадия 3

Соединение (13-4) можно получить из соединения (13-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 14

Соединение формулы (14-2) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², R⁶³, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (14-1) можно получить из соединения (13-3) таким же способом получения, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

2) Стадия 2

Соединение (14-2) можно получить из соединения (14-1) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 15

Соединение формулы (15-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; R⁶⁴O представляет «необязательно замещенный алкокси», «необязательно замещенный арилокси», «необязательно замещенный аралкилокси», «необязательно замещенный гетероарилокси» или «необязательно замещенный циклоалкилокси»; и Х² представляет гидроксил или уходящую группу (например, атом йода, атом брома, атом хлора, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси).

1) Стадии 1-2

Соединение (15-3) можно получить из соединения (13-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., (1989), Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992), Tetrahedron Lett. 44, 4873 (2003) и J. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003)).

2) Стадия 3

Соединение (15-4) можно получить из соединения (15-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 16

Соединение формулы (16-2) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², R⁶³, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (16-1) можно получить из соединения (13-3) таким же способом получения, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., (1989), J. Org. Chem. 65, 6179 (2000), J. Org. Chem. 58, 6913 (1993), Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994) и J. Org. Chem. 60, 2430 (1995).

2) Стадия 2

Соединение (16-2) можно получить из соединения (16-1) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 17

Соединение формулы (17-2) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; и R⁶⁵C(О) представляет карбоксил, «необязательно замещенный карбамоил», «необязательно замещенный алкоксикарбонил», «необязательно замещенный арилоксикарбонил», «необязательно замещенный аралкилоксикарбонил», «необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил», «необязательно замещенный алкилкарбонил», «необязательно замещенный гетероарилкарбонил», «необязательно замещенный ароил» или «необязательно замещенный циклоалкилкарбонил».

1) Стадия 1

Соединение (17-1) можно получить из соединения (13-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., (1989) и A. Hassner et al., Organic Synthesis Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, Elsevier Science Ltd., (1994)).

В случае соединения (17-1), в котором R⁶⁵(С)О представляет «необязательно замещенный алкоксикарбонил», «необязательно замещенный арилоксикарбонил», «необязательно замещенный аралкилоксикарбонил» или «необязательно замещенный циклоалкилоксикарбонил», то данное соединение можно превратить в другое соединение (17-1), в котором R⁶⁵(С)О является карбоксилом, таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) и тому подобное.

2) Стадия 2

Соединение (17-2) можно получить из соединения (17-1) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 18

Соединение формулы (18-4) в качестве соединения формулы (I) или его соль получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², R³, Х¹, Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; СО₂Н, представленный в соединении (18-1), обозначает, что R³ или R⁴ в формуле (I) представляют карбоксил или, что карбоксил имеется в неполной структуре R³, R⁴ или R⁵; и CO₂R⁶⁶, представленный в соединении (18-3) и соединении (18-4), обозначает форму, в которой СО₂Н в соединении (18-1) превращается в CO₂R⁶⁶, и, конкретнее, CO₂R⁶⁶ обозначает, например, формулу: C(O)O-Re, в которой Re имеет значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (18-3) можно получить взаимодействием соединения (18-1) с соединением (18-2) в инертном растворителе в присутствии основания. Количество используемого соединения (18-2), как правило, выбирают в пределах 1-3 экв. на экв. соединения (18-1). Основание включает, например, карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия и бикарбонат натрия), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия и гидроксид нария), гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия и гидрид калия) и алкоксиалкоголяты щелочных металлов (например, трет-бутилат калия). Его подходящими примерами являются карбонат калия и гидрид натрия. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (18-1). Инертный растворитель включает, например, апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон) и смеси этих растворителей. Его подходящим примером является N,N-диметилформамид. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 100°С.

В отношении соединения (18-2), то можно использовать промышленно доступный реагент, или соединение (18-2) можно получить способом, описанным в литературе (например, WO03/027098, WO00/06581 и R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

2) Стадия 2

Соединение (18-4) можно получить из соединения (18-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 19

Соединение (1-2), описанное в способе получения 1, можно получить, например, следующим способом:

где m1, R⁶ и R⁵¹ имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (19-2) можно получить из соединения (19-1) таким же способом, как описан в литературе (например, J. Org. Chem. 58, 879 (1993)).

2) Стадия 2

Соединение (1-2) можно получить из соединения (19-2) таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) или тому подобное.

Способ получения 20

Соединение (1-3), описанное в способе получения 1, можно получить, например, следующим способом:

где m1, R⁶ и R⁵¹ имеют значения, определенные выше, и R⁸⁰ является алкилом.

1) Стадия 1

Соединение (20-2) можно получить взаимодействием соединения (20-1) с тионилхлоридом в спирте. Спирт включает метанол, этанол и т.д. Количество используемого тионилхлорида, как правило, выбирают в пределах 2-10 экв. на экв. соединения (20-1). Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -90°С до примерно 30°С.

2) Стадия 2

Соединение (20-3) можно получить взаимодействием соединения (20-2) с основанием в водном растворителе. Основание включает бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия и т.д. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 30°С до примерно 100°С.

3) Стадия 3

Соединение (20-4) можно получить из соединения (20-3) таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) или тому подобное.

4) Стадия 4

Соединение (1-3) можно получить взаимодействием соединения (20-4) с восстановителем в инертном растворителе. Восстановитель включает алюмогидрид лития, комплексы борана (например, комплекс боран-диметилсульфид и комплекс боран-тетрагидрофуран) и тому подобное. Инертный растворитель включает тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, смеси этих растворителей и тому подобное. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно -20°С до примерно 60°С.

Примеры синтеза соединений (1-2а)-(1-2j) в качестве конкретных примеров соединения (1-2) представлены ниже. Соединения (1-2а)-(1-2j) включают их фармацевтически приемлемые соли.

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

В отношении гидрохлорида соединения (1-2е), то также можно использовать промышленно доступное соединение. Также возможно синтезировать соединение (1-2) из замещенного DL-орнитина хорошо известным способом. Конкретным примером способа является таковой, описанный в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

Примеры синтеза соединений (1-3а)-(1-3i) в качестве конкретных примеров соединения (1-3) представлены ниже. Соединения (1-3а)-(1-3i) включают их фармацевтически приемлемые соли.

[Формула 55]

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

[Формула 56]

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше, и Y¹⁰ представляет NH₂, Alloc, NHBoc или NHCbz.

Примеры синтеза соединений (1-3j)-(1-3v) в качестве конкретных примеров соединения (1-3) представлены ниже. Соединения (1-3j)-(1-3v) включают их фармацевтически приемлемые соли.

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

[Формула 58]

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

Примеры синтеза соединений (1-3w)-(1-3dd) в качестве конкретных примеров соединения (1-3) представлены ниже. Соединения (1-3w)-(1-3dd) включают их фармацевтически приемлемые соли.

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

Соединение (1-3) можно синтезировать из замещенного D-орнитина хорошо известным способом. Конкретным примером способа является таковой, описанный в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

Способ получения 21

Соединение (1-5), описанное в способе получения 1, можно получить, например, следующим способом:

где m2, R⁷ и R⁵¹ имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (21-2) можно получить из соединения (21-1) таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)) или тому подобное.

2) Стадии 2-4

Соединение (1-5) можно получить из соединения (21-2) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH publisher Inc., 1989).

Примеры синтеза соединений (1-5а)-(1-5аа) в качестве конкретных примеров соединения (1-5) представлены ниже. Соединения (1-5а)-(1-5аа) включают их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения (1-5а)-(1-5аа) можно получить способами, описанными в литературе (например, WO 01/74774 и R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH publisher Inc., 1989).

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

Примеры синтеза соединений (1-5bb)-(1-5tt) в качестве конкретных примеров соединения (1-5) представлены ниже. Соединения (1-5bb)-(1-5tt) включают их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения (1-5bb)-(1-5tt) можно получить способами, описанными в литературе (например, WO 01/74774, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation, VCH publisher Inc., 1989 и Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

где R⁵¹ имеет значения, определенные выше.

Способ получения 22

Соединение (22-10) в качестве конкретного примера соединения (1-6), описанного в способе получения 1, можно получить, например, следующим способом:

[Формула 63]

где R¹⁰⁰, R¹⁰¹ и R¹⁰² независимо представляют атом водорода, «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный арил» или «необязательно замещенный аралкил», и R⁹⁹ представляет атом водорода или метокси.

1) Стадия 1

Соединение (22-3) можно получить проведением восстановительного аминирования соединения (22-1) с использованием соединения (22-2) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989).

2) Стадии 2-4

Соединение (22-7) можно получить из соединения (22-3) таким же способом, как описан в литературе (например, WO01/07436).

3) Стадия 5

Соединение (22-8) можно получить из соединения (22-7) таким же способом, как описан в литературе (например, Protective Groups in Organic Synthesis 2^nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)).

4) Стадия 6

Соединение (22-9) можно получить из соединения (22-8) таким же способом, как описан в литературе (например, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001), Heterocycles 38, 17 (1994), Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993), J. Org. Chem. 60, 4602 (1995) и J. Med. Chem. 38, 2866 (1995)).

5) Стадия 7

Соединение (22-10) можно получить из соединения (22-9) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989) или тому подобное.

Примеры синтеза соединений (22-10а)-(22-10l) в качестве конкретных примеров соединения (22-10) представлены ниже. Соединения (22-10а)-(22-10l) включают их фармацевтически приемлемые соли.

[Формула 64]

Способ получения 23

Каждое из соединений формулы (23-2), формулы (23-3), формулы (23-5), формулы (23-6), формулы (23-7), формулы (23-8) и формулы (12-1) получают, например, следующим способом:

[Формула 65]

где А¹, А², R¹, R² и Y¹ имеют значения, определенные выше; R⁶⁷O представляет «необязательно замещенный алкокси»; и каждый из М² и М³ представляет литий, натрий или калий.

1) Стадия 1

Соединение (23-2) можно получить из соединения (23-1) таким же способом, как описан в литературе (например, Can. J. Chem. 78, 697 (2000)).

2) Стадия 2

Соединение (23-3) можно получить взаимодействием соединения (23-2) с 2,5-диметокситетрагидрофураном в присутствии тионилхлорида и в присутствии или отсутствие инертного растворителя. Количество используемого тионилхлорида, как правило, выбирают в пределах 0,1-3 экв. на экв. соединения (23-2). Количество используемого 2,5-диметокситетрагидрофурана, как правило, выбирают в пределах 10-100 экв. на экв. соединения (23-2), и 2,5-диметокситетрагидрофуран можно также использовать в качестве растворителя. Инертный растворитель включает, например, апротонные растворители (например, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон), апротонные растворители (например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид) и смеси этих растворителей. Его подходящими примерами являются N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 10°С до примерно 80°С.

3) Стадия 3

Соединение (23-5) можно получить взаимодействием соединения (23-3) с соединением (23-4) в инертном растворителе. Количество используемого соединения (23-4), как правило, выбирают в пределах 1-5 экв. на экв. соединения (23-3). Инертный растворитель включает спирты (например, метанол, этанол и 2-пропанол) и тому подобное. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 30°С до примерно 100°С.

4) Стадия 4

Соединение (23-6) можно получить взаимодействием соединения (23-5) с основанием в инертном растворителе. В качестве примеров основания можно привести гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид калия и гидроксид натрия), и можно использовать водный раствор основания. Количество используемого основания, как правило, выбирают в пределах 1-30 экв. на экв. соединения (23-5). Инертный растворитель включает спирты (например, метанол, этанол и 2-пропанол), воду, смеси этих растворителей и тому подобное. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 30°С до примерно 130°С.

5) Стадия 5

Соединение (23-7) можно получить из соединения (23-5) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

6) Стадия 6

Соединение (23-8) можно получить из соединения (23-7) таким же способом, как на стадии 4 выше.

7) Стадия 7

Соединение (12-1) можно получить взаимодействием соединения (23-6) в инертном растворителе в присутствии или отсутствие органической кислоты. Органическая кислота включает, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и аскорбиновую кислоту. Инертный растворитель включает спирты (например, метанол, этанол и 2-пропанол), эфиры (например, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан), кетоны (например, ацетон), апротонные растворители (например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид) и смеси этих растворителей. Температура реакции может быть выбрана в пределах от примерно 0°С до примерно 100°С.

Способ получения 24

Каждое из соединений формулы (24-3), формулы (24-6) и формулы (24-8) в качестве соединения формулы (I), или их соли и соединение формулы (13-1) получают, например, следующим способом:

где А¹, А², R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; C(O)NR⁶⁸R⁶⁹ представляет «необязательно замещенный карбамоил»; и R⁷⁰ представляет «необязательно замещенный алкил», «необязательно замещенный алкенил», «необязательно замещенный алкинил», «необязательно замещенный циклоалкил», «необязательно замещенный арил», «необязательно замещенный гетероарил», «необязательно замещенный аралкил» или «необязательно замещенный гетероарилалкил».

1) Стадия 1

Соединение (24-2) можно получить из соединения (23-6) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 972-976, 1989)).

2) Стадия 2, стадия 6 и стадия 8

Таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2, можно получить соединение (24-3) из соединения (24-2), соединение (24-6) из соединения (24-5) и соединение (24-8) из соединения (24-7).

3) Стадия 3

Соединение (24-4) можно получить из соединения (23-6) таким же способом, как описан в литературе (например, Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001), Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001), Organic Letters 2, 4091 (2000), Synlett 5, 715 (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001), Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004) и Tetrahedron Letters 42, 3763 (2001)).

4) Стадия 4

Соединение (13-1) можно получить из соединения (24-4) таким же способом, как описан в литературе (например, Tetrahedron Letters 45, 7107 (2004)).

5) Стадия 5

Соединение (24-5) можно получить из соединения (13-1) таким же способом, как описан в литературе (например, Indian J. Chem. 33B, 1103 (1994)).

6) Стадия 6 и стадия 8

Соединение (24-6) можно получить из соединения (24-5) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

7) Стадия 7

Соединение (24-7) можно получить из соединения (24-5) таким же способом, как описан в литературе (например, R.C. Larock, Comprehensive Organic transformation, VCH publisher Inc., 1989) или тому подобное.

Способ получения 25

Соединение формулы (25-1) в качестве соединения формулы (I), или его соль получают, например, следующим способом:

[Формула 67]

где R², R²⁹, Y и Y¹ имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (25-1) можно получить из соединения (1-13) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 26

Каждое из соединений формулы (26-2), формулы (26-4), формулы (26-6) и формулы (26-8) в качестве соединения формулы (I), или их соли получают, например, следующим способом:

[Формула 68]

где А¹, А², R¹, R², Y¹ и Y имеют значения, определенные выше; и R⁷¹ является алкилом.

1) Стадия 1 и стадия 3

Соединение (26-3) можно получить из соединения (12-1) таким же способом получения, как описан в литературе (например, J. Amer. Chem. Soc. 74, 3916 (1952)).

2) Стадия 2

Соединение (26-2) можно получить из соединения (26-1) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

3) Стадия 4

Соединение (26-4) можно получить из соединения (26-3) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

4) Стадия 5 и стадия 7

Соединение (26-7) можно получить из соединения (26-1) таким же способом, как описан в литературе (например, J. Org. Chem. 22, 355 (1957)).

6) Стадия 6

Соединение (26-6) можно получить из соединения (26-5) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

7) Стадия 8

Соединение (26-8) можно получить из соединения (26-7) таким же способом, как на стадии 2, описанной в способе получения 2.

Способ получения 27

Соединение формулы (27-2) в качестве соединения формулы (23-1), описанного в способе получения 23, можно получить, например, следующим способом:

[Формула 69]

где R¹, R², R²⁹ и Y¹ имеют значения, определенные выше.

1) Стадия 1

Соединение (27-1) можно получить из соединения (1-13) таким же способом, как описан в литературе (например, Tetrahedron 50, 3259 (1994)).

2) Стадия 2

Соединение (27-2) можно получить из соединения (27-1) таким же способом, как описан в литературе (например, Tetrahedron 50, 3259 (1994)).

Если не указано иначе, то исходные соединения, реагенты и тому подобное могут быть промышленно доступными веществами или могут быть получены из хорошо известных веществ с использованием хорошо известных способов.

В каждом из способов получения, описанных выше, когда исходное соединение в каждой реакции содержит реакционно-способную группу, такую как гидроксильная группа, аминогруппа или карбоксильная группа, реакционно-способную группу в ином месте, чем место, по которому желательна реакция, то ее предварительно защищают подходящей защитной группой, если необходимо, и защитную группу удаляют после проведения каждой реакции или после проведения нескольких реакций, посредством чего можно получить желаемое соединение. В качестве защитной группы для защиты гидроксильной группы, аминогруппы, карбоксильной группы или тому подобное можно использовать обычные защитные группы, используемые в области химического синтеза. Введение и удаление такой защитной группы можно проводить с использованием обычного способа (например, способа, описанного T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).

Например, защитная группа для гидроксила включает трет-бутилдиметилсилил, метоксиметил, тетрагидропиранил и тому подобное. Защитная группа для аминогруппы включает трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Такую защитную группу для гидроксила можно удалить реакцией в растворителе, таком как водный метанол, водный этанол или водный тетрагидрофуран, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота или уксусная кислота. В случае трет-бутилдиметилсилильной группы также возможно провести удаление в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии, например, фторида тетрабутиламмония. В том случае, если защитная группа для аминогруппы представляет трет-бутоксикарбонил, то ее можно удалить, например, реакцией в растворителе, таком как водный тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ или водный метанол, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота. В случае бензилоксикарбонила, то удаление можно провести, например, реакцией в растворителе, таком как уксусная кислота в присутствии кислоты, такой как бромистоводородная кислота.

В качестве примера формы, в которой защищен карбоксил, можно привести трет-бутиловые эфиры, ортоэфиры или амиды кислот. Защитную группу, используемую для данной защиты, удаляют следующим образом. В случае трет-бутиловых эфиров удаление проводят, например, реакцией в водном растворителе в присутствии соляной кислоты. В случае ортоэфиров удаление проводят, например, обработкой кислотой и затем щелочью, такой как гидроксид натрия, в растворителе, таком как водный метанол, водный тетрагидрофуран или водный 1,2-диметоксиэтан. В случае амидов кислот, то удаление можно провести, например, реакцией в растворителе, таком как вода, водный метанол или водный тетрагидрофуран, в присутствии кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота.

Соединение формулы (I) включает таковые, содержащие центр оптической активности. Такое соединение, содержащее центр оптической активности, можно получить в виде рацемической модификации или можно получить в виде оптически активного соединения, когда используется оптически активное исходное соединение. Если необходимо, то полученную рацемическую модификацию можно физически или химически разделить на оптические антиподы хорошо известным способом. Предпочтительно диастереомеры получают из рацемической модификации взаимодействием с реагентом для оптического разделения. Диастереомеры, различающиеся по форме, можно разделить хорошо известным способом, таким как фракционированная кристаллизация.

Соединение или его пролекарство по настоящему изобретению можно превратить в соль, например, смешением с фармацевтически приемлемой кислотой в растворителе, таком как вода, метанол, этанол или ацетон. Фармацевтически приемлемая кислота включает, например, неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и т.д.; и органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аскорбиновая кислота и т.д.

Предполагается, что соединения по настоящему изобретению являются пригодными для лечения различных заболеваний в результате их ингибирующего действия на DPP-IV. Соединения, описанные в настоящей заявке, являются пригодными для подавления гипергликемии, возникающей после приема пищи у субъектов с состоянием преддиабета, лечения инсулиннезависимого диабета, лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит или суставной ревматизм, лечения заболеваний слизистых кишечника, ускорения роста, подавления отторжения органов при трансплантации, лечения ожирения, лечения расстройства приема пищи, лечения ВИЧ-инфекции, подавления метастазирования злокачественных опухолей, лечения простатомегалии, лечения периодонтита и лечения остеопороза.

При использовании для лечения соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции перорально или парентерально (например, путем внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции, местно, ректально, перкутанно или ингаляционно). Композиции для приема внутрь включают, например, таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, порошки, растворы и суспензии. Композиции для парентерального введения включают, например, водные или масляные препараты для инъекций, мази, кремы, лосьоны, аэрозоли, суппозитории и пластыри. Данные фармацевтические композиции готовят обычными методами, и они могут содержать нетоксичные и неактивные носители или наполнители, обычно применяемые в области фармации.

Несмотря на то, что доза варьирует в зависимости от конкретных соединений, заболевания, возраста, массы тела и пола пациента, симптома, пути введения и тому подобное, бициклическое производное пиррола по настоящему изобретению, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль производного или пролекарства обычно вводят взрослому человеку (с массой тела: 50 кг) в дозе в пределах 0,1-1000 мг/сутки, предпочтительно 1-300 мг/сутки одно-, дву- или трехкратно в день. Также возможно вводить производное, пролекарство или соль с интервалами от нескольких дней до нескольких недель.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с препаратами, такими как лекарственные средства для лечения диабета, лекарственные средства для лечения осложнений при диабете, гиполипидемические препараты, гипотензивные средства, препараты против ожирения, диуретики и т.д. (данные лекарственные препараты ниже называются сопутствующими лекарственными препаратами) для усиления действия соединений. Время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего препарата(ов) не ограничивается. Их можно вводить объекту введения в одно и то же время или в разное время. Также возможно приготовить смесь соединения по настоящему изобретению и сопутствующего препарата(ов). Дозу сопутствующего препарата(ов) можно тщательно выбрать, основываясь на дозе, используемой в клинике. Можно тщательно выбрать соотношения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего препарата(ов) в зависимости от объекта введения, пути введения, заболевания, которое подвергается лечению, симптомов, комбинации соединения и сопутствующего препарата(ов) и тому подобное. Например, когда объектом введения является человек, то сопутствующий препарат(ы) вводят в количестве 0,01-100 частей по массе на одну часть по массе соединения по настоящему изобретению.

Лекарственные средства для лечения диабета включают продукты на основе инсулина (например, продукты на основе инсулина животного происхождения, полученного из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; и продукты на основе человеческого инсулина, синтезированные генно-инженерными методами при использовании Escherichia coli или дрожжей), средства, повышающие резистентность к инсулину (например, пиоглитазон или его гидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или его малеат, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297 и CS-011), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол и эмиглитат), препараты бигуанида (например, метформин), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, препараты на основе сульфонилмочевины, такие как толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид и т.д.; репаглинид, сенаглинид, натеглинид и митиглинид), GLP-1, аналоги GLP-1 (например, эксенатид, лираглутид, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077 и CJC1131), ингибиторы протеин-тирозинфосфатазы (например, ванадаты) и β3-агонисты (например, GW-427353B и N-5984).

Лекарственные средства для лечения осложнений при диабете включают ингибиторы альдегидредуктазы (например, толрестат, эпалресат, зенарестат, зополрестат, минарестат, фидарестат, SK-860 и СТ-112), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3 и BDNF), ингибиторы РКС (например, LY-333531), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин и N-фенацилтиазолий бромид (ALT766)), элиминаторы свободного кислорода (например, тиостиновая кислота) и церебровазодилятаторы (например, тиаприд и мексилетин). Гиполипидемические препараты включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин и их натриевые соли), ингибиторы скваленсинтетазы, ингибиторы АСАТ и тому подобное. Гипотензивные средства включают ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (например, каптоприл, эналаприл, арацеприл, делаприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл и трандолаприл), антагонисты ангиотензина II (например, ормесартан, медоксомилл, кандесартан, силексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан и тазосартан), антагонисты кальция (например, никардипин гидрохлорид, манидипин гидрохлорид, низолдипин, нитрендипин, нилвадипин и амлодипин) и тому подобное.

Препараты для лечения ожирения включают, например, препараты против ожирения центрального действия (например, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексафетамин, мазиндол и SR-141716A), ингибиторы липазы поджелудочной железы (например, орлистат), пептидергические препараты, вызывающие анорексию (например, лептин и CNTF (цилиарный трофический фактор нервов)) и агонисты холецистокинина (например, линтитрипт и FPL-15849). Диуретики включают, например, производные ксантина (теобромин натрий салицилат и теобромин кальций салицилат), препараты на основе тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид и метиклотиазид), препараты с действием против альдостерона (например, спиронолактон и триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид), препараты на основе хлорбензолсульфонамида (например, хлорталидон, мефрузид и индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид и фуросемид.

Сопутствующие препараты предпочтительно представляют GLP-1, аналоги GLP-1, ингибиторы α-глюкозидазы, препараты бигуанида, вещества, усиливающие секрецию инсулина, вещества, повышающие резистентность к инсулину и тому подобное. Приведенные выше примеры сопутствующих препаратов можно использовать в комбинации из двух или более препаратов в нужных соотношениях.

В тех случаях, когда соединение по настоящему изобретению используют в комбинации с сопутствующим препаратом(и), количество используемого препарата(ов) можно уменьшить таким образом, чтобы оно находилось в безопасных пределах с точки зрения проявления побочных эффектов препарата(ов). В частности, дозу препаратов бигуанида можно уменьшить по сравнению с обычной дозой. Следовательно, побочные эффекты, вызываемые данными препаратами, являются предотвратимыми. Кроме того, можно снизить дозы лекарственных средств для лечения осложнений при диабете, гипогликемических препаратов, гипотензивных препаратов и тому подобное. В результате побочные эффекты, вызываемые данными препаратами, эффективно предупреждаются.

Примеры

Настоящее изобретение более конкретно описано ниже при обращении к ссылочным примерам, рабочим примерам и экспериментальным примерам, которые не следует рассматривать в качестве ограничивающих объем изобретения. Номенклатура соединений, представленных в ссылочных примерах и рабочих примерах, приведенных ниже, не всегда основана на системе IUPAC. Сокращенные обозначения использованы в данных примерах в некоторых случаях для упрощения описания и они имеют те же значения, которые определены выше.

Пример 1

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-2-(3-этоксифенокси)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил гидрохлорид

Раствор 4 н. соляная кислота/1,4-диоксан (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-2-(3-этоксифенокси)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (185 мг) в 1,4-диоксане (3 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (170 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,48-7,41 (м, 1H), 7,36-7,16 (м, 3H), 6,91-6,78 (м, 3H), 6,57-6,49 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,73-3,60 (м, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,10-2,92 (м, 2H), 2,10-1,98 (м, 1H), 1,80-1,70 (м, 1H), 1,65-1,45 (м, 2H), 1,40 (т, J=7,0 Гц, 3H).

MC (ESI+) 533 (М⁺+1, 100%).

Пример 2

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,44 (м, 2H),7,30-7,16 (м, 2Н), 6,65-6,58 (м, 1H), 5,72-5,62 (м, 2H), 3,73 (с, 3Н), 3,70-3,61 (м, 1H), 3,51-3,41 (м, 1H), 3,27 (с, 3H), 3,23-3,10 (м, 1H), 3,05-2,97 (м, 2H), 2,13-2,03 (м, 1H), 1,82-1,72 (м, 1H), 1,63-1,41 (м, 2H).

MC (ESI+) 427 (М⁺+1, 88%).

Пример 3

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-2-гидрокси-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,44 (м, 1H), 7,32-7,20 (м, 2H), 6,65-6,60 (м, 1H), 5,67-5,57 (м, 2H), 3,52-3,45 (м, 1H), 3,27-3,15 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,09-2,94 (м, 2H), 2,12-2,04 (м, 1H), 1,83-1,75 (м, 1H), 1,66-1,43 (м, 2H).

MC (ESI+) 413 (М⁺+1, 93%).

Пример 4

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,49-7,44 (м, 1H), 7,31-7,17 (м, 2H), 6,63-6,57 (м, 1H), 5,78-5,63 (м, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,79-3,68 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,37-3,17 (м, 2H), 3,15-3,05 (м, 1H), 3,03-2,92 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,84-1,76 (м, 1H), 1,67-1,43 (м, 2H).

MC (ESI+) 475 (М⁺+1, 100%).

Пример 5

6-(3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4(3Н,5Н)дион гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,43-7,40 (м, 1H), 7,25-7,11 (м, 2H), 6,47-6,42 (м, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,66-5,53 (м, 2H), 3,48 (с, 3Н), 3,38-3,28 (м, 2H), 3,25 (с, 3H), 2,95-2,85 (м, 2H), 2,81-2,71 (м, 1H), 2,07-1,98 (м, 1H) 1,84-1,73 (м, 1H), 1,67-1,49 (м, 2H).

MC (ESI+) 402 (М⁺+1, 100%).

Пример 6

6-(3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4(3Н,5Н)дион гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,43 (м, 1H), 7,04-6,98 (м, 1H), 6,17-6,14 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,40-3,21 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 2,97-2,70 (м, 3H), 2,08-1,98 (м, 1H), 1,86-1,73 (м, 1H), 1,68-1,46 (м, 2H).

MC (ESI+) 420 (М⁺+1, 100%).

Пример 7

2-{[6-(3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-ил]окси}бензамид гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,04-7,97 (м, 1H), 7,50-7,41 (м, 2H), 7,32-7,17 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 2H), 6,67-6,59 (м, 1H), 5,71 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,72-3,20 (м, 3Н), 3,15-2,97 (м, 2H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,87-1,75 (м, 1H), 1,70-1,42 (м, 2H).

MC (ESI+) 532 (М⁺+1, 100%).

Каждое из соединений примеров 8-70 синтезировали способами, описанными в соответствующем ссылочном примере и примере 1.

Пример 8

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (ушир.с, 3H), 7,86 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,64 (д, J=16,2 Гц, 1H), 5,56 (д, J=16,2 Гц, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,36-3,23 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,92-2,75 (м, 3H), 1,91-1,80 (м, 2H), 1,55-1,51 (м, 2H).

MC (ESI+) 393 (М⁺+1, 100%).

Пример 9

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,10-7,03 (м, 1H), 6,28-6,25 (м, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,58 (с, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,41-2,79 (м, 5H), 3,27 (с, 3H), 2,10-1,52 (м, 4H).

MC (ESI+) 422 (М⁺+1, 100%).

Пример 10

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,14 (ушир.с, 3H), 7,23-7,18 (м, 1H), 6,95-6,90 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,98-5,94 (м, 1H), 5,40 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,32 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,35-3,23 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 2,86-2,81 (м, 2H), 2,68-2,64 (м, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,49-1,44 (м, 2H).

MC (ESI+) 400 (М⁺+1, 100%).

Пример 11

¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,09-6,88 (м, 3H), 6,19 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,93 (с, 1H), 5,43 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,36 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,89-2,73 (м, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,94-1,91 (м, 1H), 1,70-1,49 (м, 3H).

MC (ESI+) 382 (М⁺+1, 100%).

Пример 12

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,59 (м, 1H), 6,83-6,79 (м, 1H), 6,32 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,67 (с, 1H), 5,66 (с, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,03-2,93 (м, 2H), 2,86-2,82 (м, 1H), 2,69-2,61 (м, 1H), 2,52-2,46 (м, 1H), 1,88-1,61 (м, 4H).

MC (ESI+) 423 (М⁺+1, 100%).

Пример 13

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (ушир.с, 3H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,07-7,00 (м, 1H), 6,57-6,53 (м, 1H), 5,84 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,73 (с, 1H), 5,64 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,59-3,57 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,39-3,37 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 3,16-3,09 (м, 1H), 2,70-2,68 (м, 2H), 2,08-2,06 (м, 1H), 1,80-1,78 (м, 2H), 1,60-1,58 (м, 1H).

MC (ESI+) 411 (М⁺+1, 100%).

Пример 14

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (ушир.с, 3H), 5,91 (с, 1H), 5,08-4,89 (м, 2H), 3,35 (с, 3H), 3,35-3,28 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 2,99-2,89 (м, 3H), 1,95-1,91 (м, 2H), 1,76 (с, 3H), 1,67-1,63 (м, 2H).

MC (ESI+) 330 (М⁺+1, 100%).

Пример 15

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,07 (ушир.с, 3H), 7,53-7,49 (м, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 6,41-6,38 (м, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,63 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,30-3,19 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,82-2,78 (м, 2H), 2,62-2,60 (м, 1H), 1,91-1,87 (м, 1H), 1,71-1,69 (м, 1H), 1,47-1,45 (м, 2H).

MC (ESI+) 411 (М⁺+1, 100%).

[Формула 78]

Пример 16

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,43 (м, 1H), 7,22-7,19 (м, 2H), 7,04-7,01 (м, 1H), 6,79-6,75 (м, 2H), 6,18-6,15 (м, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,01 (с, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,40-2,73 (м, 5H), 2,12-1,52 (м, 4H).

MC (ESI+) 526 (М⁺+1, 100%).

Пример 17

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,49-7,43 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 7,08-7,03 (м, 1Н), 5,91 (с, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 3,11-3,00 (м, 2H), 2,80-2,66 (м, 2H), 2,01-1,92 (м, 1H), 1,68-1,59 (м, 1H), 1,50-1,30 (м, 2H).

MC (ESI+) 384 (М⁺+1, 100%).

Пример 18

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,58-8,56 (м, 1H), 8,36-8,33 (м, 1H), 8,25-8,17 (м, 2H), 8,12-8,07 (м, 1H), 7,90-7,84 (м, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,05-6,99 (м, 1H), 6,27-6,23 (м, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,93 (с, 2H), 5,56 (с, 2H), 3,50 (с, 3Н), 3,40-3,30 (м, 2H), 3,01-2,92 (м, 2H), 2,89-2,77 (м, 1H), 2,10-2,03 (м, 1H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,75-1,53 (м, 2H).

MC (ESI+) 547 (М⁺+1, 100%).

Пример 19

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,04-8,01 (м, 2H), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,54-7,50 (м, 2H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,03-6,98 (м, 1H), 6,24-6,20 (м, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,56 (с, 2H), 5,39 (с, 2H), 3,51 (с, 3Н), 3,40-3,30 (м, 2H), 3,00-2,91 (м, 2H), 2,85-2,79 (м, 1H), 2,10-2,02 (м, 1H), 1,90-1,80 (м, 1H), 1,72-1,53 (м, 2H).

MC (ESI+) 524 (М⁺+1, 100%).

Пример 20

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,48-7,44 (м, 1H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,22-6,19 (м, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,45 (с, 3Н), 3,40-3,28 (м, 2H), 3,00-2,92 (м, 2H), 2,85-2,77 (м, 1H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,90-1,81 (м, 1H), 1,82-1,53 (м, 2H).

MC (ESI+) 406 (М⁺+1, 100%).

[Формула 79]

Пример 21

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,43 (м, 1H), 7,30-7,17 (м, 2H), 6,49-6,44 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,18-2,90 (м, 5H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 1H), 1,55-1,35 (м, 2H).

MC (ESI+) 445 (М⁺+1, 59%).

Пример 22

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,49-7,42 (м, 1H), 7,30-7,21 (м, 2H), 6,58-6,54 (м, 1H), 5,76 (с, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,10-2,75 (м, 3H), 3,05 (с, 3H), 2,53-2,32 (м, 2H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,62-1,49 (м, 1H), 1,40-1,16 (м, 2H).

MC (ESI+) 470 (М⁺+1, 100%).

Пример 23

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,43 (м, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,47-6,43 (м, 1H), 5,75 (с, 2H), 3,94 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,10-2,81 (м, 4H), 2,72-2,62 (м, 1H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,61-1,54 (м, 1H), 1,40-1,25 (м, 2H).

MC (ESI+) 460 (М⁺+1, 100%).

Пример 24

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,44 (м, 1H), 7,29-7,17 (м, 2H), 6,47-6,43 (м, 1H), 5,79-5,69 (м, 2H), 4,43-4,34 (м, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,17-2,72 (м, 5H), 2,07-1,97 (м, 1H), 1,72-1,63 (м, 1H), 1,48-1,30 (м, 2H), 1,43-1,38 (м, 3H).

MC (ESI+) 474 (М⁺+1, 100%).

Пример 25

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,47-7,44 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,56-6,52 (м, 1H), 5,72-5,68 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,27-3,20 (м, 1H), 3,16-3,11 (м, 6H), 2,95-2,85 (м, 3H), 2,08-1,99 (м, 1H), 1,76-1,68 (м, 1H), 1,50-1,30 (м, 3H).

MC (ESI+) 473 (М⁺+1, 100%).

Пример 26

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,46-7,43 (м, 1H), 7,30-7,20 (м, 2H), 6,55-6,50 (м, 1H), 5,79-5,60 (м, 2H), 3,91-3,62 (м, 8H), 3,40 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,27-3,10 (м, 1H), 2,97-2,75 (м, 3H), 2,05-1,95 (м, 1H), 1,78-1,63 (м, 1H), 1,54-1,25 (м, 3H).

MC (ESI+) 515 (М⁺+1, 100%).

Пример 27

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,46-7,43 (м, 1H), 7,29-7,20 (м, 2H), 6,53-6,48 (м, 1H), 5,69 (с, 2H), 3,71-3,59 (м, 4H), 3,50-2,78 (м, 5H), 3,44 (с, 3H), 3,34-3,26 (м, 3H), 2,09-1,93 (м, 5H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,65-1,38 (м, 2H).

MC (ESI+) 499 (М⁺+1, 100%).

Пример 28

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,39-7,34 (м, 1H), 7,22-7,11 (м, 2H), 6,50-6,43 (м, 1H), 5,67-5,52 (м, 2H), 4,48-3,80 (м, 4H), 3,55-3,47 (м, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,30-3,10 (м, 2H), 2,85-2,11 (м, 5H), 1,69-1,41 (м, 4H).

MC (ESI+) 485 (М⁺+1, 100%).

Пример 29

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,36 (м, 1H), 7,21-7,10 (м, 2H), 6,46-6,42 (м, 1H), 5,69 (д, J=17 Гц, 1H), 5,61 (д, J=17 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,32-3,27 (м, 2H), 3,08-3,03 (м, 1H), 2,91-2,83 (м, 2H), 2,78-2,60 (м, 2H), 1,85-1,16 (м, 4H), 1,10-1,02 (м, 1H), 0,61-0,56 (м, 2H), 0,31-0,27 (м, 2H).

MC (ESI+) 499 (М⁺+1, 100%).

Пример 30

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,46 (ушир.с, 3H), 7,37-7,33 (м, 1H), 7,25-7,10 (м, 2H), 6,60 (ушир.с, 1H), 6,52-6,42 (м, 1H), 5,72-5,50 (м, 2H), 3,56-3,42 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,40-3,13 (м, 4H), 3,32 (с, 3H), 2,88-2,72 (м, 2H), 2,12-1,98 (м, 1H), 1,96-0,99 (м, 15H).

MC (ESI+) 541 (М⁺+1, 100%).

Пример 31

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,70-8,33 (ушир.с, 3H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,22-7,10 (м, 2H), 6,91-6,77 (ушир.с, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 5,74 (д, J=16 Гц, 1H), 5,50 (д, J=16 Гц, 1H), 4,51 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,28-3,18 (м, 2H), 2,83-2,74 (м, 2H), 2,53-2,30 (м, 2H), 2,09-1,90 (м, 3H), 1,81-1,60 (м, 6H).

MC (ESI+) 499 (М⁺+1, 100%).

Пример 32

MC (ESI+) 519 (М⁺+1, 100%).

Пример 33

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,43 (ушир.с, 3H), 7,39-7,33 (м, 1H), 7,23-7,13 (м, 2H), 6,60-6,53 (м, 1H), 5,74-5,52 (м, 2H), 4,47-2,53 (м, 11H), 3,50-3,31 (м, 6H), 2,20-1,22 (м, 8H).

MC (ESI+) 529 (М⁺+1, 100%).

Пример 34

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,35 (м, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,50-6,45 (м, 1H), 5,78-5,52 (м, 2H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,98-3,14 (м, 7H), 3,53-3,49 (м, 3H), 3,35-3,33 (м, 3H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 1H), 2,13-1,38 (м, 8Н).

MC (ESI+) 529 (М⁺+1, 100%).

Пример 35

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,51-7,45 (м, 1H), 7,31-7,18 (м, 2H), 7,03 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 6,53-6,45 (м, 1H), 5,81-5,65 (м, 2H), 4,69-4,56 (м, 1H), 3,57 (с, 3Н), 3,32 (с, 3Н), 3,21-2,67 (м, 5H), 2,13-1,82 (м, 3Н), 1,80-1,69 (м, 1H), 1,67 (д, J=5,4 Гц, 3Н), 1,66-1,22 (м, 10Н).

MC (ESI+) 616 (М⁺+1, 100%).

[Формула 80]

Пример 36

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,31 (м, 1H), 7,00-6,90 (м, 1H), 6,32-6,25 (м, 1H), 5,63-5,50 (м, 2H), 3,53-3,28 (м, 3H), 3,45-3,33 (м, 6H), 3,28-3,03 (м, 6H), 2,82-2,65 (м, 2H), 2,21-2,10 (м, 1H), 1,81-1,40 (м, 3H)

MC (ESI+) 491 (М⁺ +1, 100%).

Пример 37

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (ушир.с, 3H), 7,37-7,31 (м, 1H), 6,95-6,85 (м, 2H), 6,25-6,18 (м, 1H), 5,62 (д, J=17 Гц, 1H), 5,46 (д, J=17 Гц, 1H), 3,58-3,40 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,38-3,20 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 2,82-2,72 (м, 2H), 2,20-1,41 (м, 4H).

MC (ESI+) 477 (М⁺+1, 100%).

Пример 38

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,59 (ушир.с, 3H), 7,38-7,31 (м, 1H), 7,02 (ушир.с, 1H), 6,93-6,87 (м, 1H), 6,25-6,13 (м, 1H), 5,63 (д, J=17 Гц, 1H), 5,44 (д, J=17 Гц, 1H), 3,61-3,53 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,38-3,20 (м, 2H), 3,03-2,95 (м, 1H), 2,83-2,73 (м, 2H), 2,23-1,62 (м, 4H), 0,93-0,83 (м, 2H), 0,74-0,58 (м, 2H).

MC (ESI+) 503 (М⁺+1, 100%).

Пример 39

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (ушир.с, 3H), 7,41-7,35 (м, 1H), 7,00-6,89 (м, 1H), 6,78 (ушир.с, 1H), 6,30-6,16 (м, 1H), 5,78-5,62 (м, 1H), 5,49-5,38 (м, 1H), 3,59-3,21 (м, 5H), 3,52 (с, 3H), 3,33 (с, 3H), 2,88-2,71 (м, 2H), 2,21-1,45 (м, 4H), 1,16-1,04 (м, 1H), 0,65-0,49 (м, 2H), 0,38-0,25 (м, 2Н).

MC (ESI+) 517 (М⁺+1, 100%).

Пример 40

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (ушир.с, 3H), 7,41-7,30 (м, 1H), 6,96-6,83 (м, 1H), 6,77 (ушир.с, 1H), 6,28-6,10 (м, 1H), 5,75-5,33 (м, 2H), 4,59-4,42 (м, 1H), 3,49 (с, 3H), 3,40-3,19 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,84-2,66 (м, 2H), 2,54-2,33 (м, 2H), 2,22-1,91 (м, 3H), 1,87-1,50 (м, 6H).

MC (ESI+) 517 (М⁺+1, 100%).

Пример 41

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,50 (ушир.с, 3H), 7,37-7,33 (м, 1H), 6,93-6,89 (м, 2H), 6,30-6,23 (м, 1H), 5,64 (д, J=17 Гц, 1H), 5,45 (д, J=17 Гц, 1H), 3,79-3,58 (м, 4H), 3,55-3,22 (м, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,89-2,69 (м, 2H), 2,18-1,43 (м, 4H).

MC (ESI+) 521 (М⁺+1, 100%).

Пример 42

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (ушир.с, 3H), 7,51 (ушир.с, 1H), 7,41-7,29 (м, 1H), 6,95-6,83 (м, 1H), 6,21-6,11 (м, 1H), 5,67 (д, J=17 Гц, 1H), 5,44 (д, J=17 Гц, 1H), 4,31-3,97 (м, 2H), 3,51-3,12 (м, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,29 (с, 3H), 2,82-2,69 (м, 2H), 2,11-1,35 (м, 4H).

MC (ESI+) 545 (М⁺+1, 100%).

Пример 43

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,49-7,44 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 1H), 6,29-6,24 (м, 1H), 5,64 (д, J=17 Гц, 1H), 5,58 (д, J=17 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 2,30-1,25 (м, 23H).

MC (ESI+) 613 (М⁺+1, 100%).

Пример 44

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,33 (м, 1H), 6,97-6,89 (м, 1H), 6,33-6,24 (м, 1H), 5,72-5,49 (м, 2H), 4,00-3,62 (м, 8H), 3,50-3,34 (м, 6H), 3,45-2,62 (м, 5H), 2,19-1,49 (м, 4H).

MC (ESI+) 533 (М⁺+1, 100%).

[Формула 81]

Пример 45

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,79 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,04 (ушир.с, 3Н), 7,88 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,46 (т, J=7,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,69 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,3 Гц, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,24-3,19 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,94-2,73 (м, 4H), 1,92-1,90 (м, 1H), 1,70-1,67 (м, 1H), 1,46-1,23 (м, 3H), 0,74-0,68 (м, 2H), 0,58-0,53 (м, 2H).

MC (ESI+) 476 (М⁺+1, 100%).

Пример 46

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,96 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,99 (ушир.с, 3H), 7,90-7,87 (м, 1H), 7,61 (м, 1H), 7,45 (т, J=7,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,70 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,5 Гц, 1H), 4,39-4,31 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,26-3,19 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,92-2,83 (м, 3H), 2,26-2,23 (м, 2H), 2,03-1,87 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 3H), 1,42-1,23 (м, 3H).

MC (ESI+) 490 (М⁺+1, 100%).

Пример 47

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,76-7,73 (м, 1H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 6,76-6,72 (м, 1H), 5,81 (д, J=17 Гц, 1H), 5,73 (д, J=17 Гц, 1H), 3,60-3,53 (м, 4H), 3,53 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 3,14-3,11 (м, 1H), 2,92-2,85 (м, 2H), 2,76-2,68 (м, 2H), 1,99-1,84 (м, 1H), 1,78-1,59 (м, 1H), 1,51-1,13 (м, 2H).

MC (ESI+) 494 (М⁺+1, 100%).

Пример 48

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 5,16-5,01 (м, 2H), 3,47-3,41 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,29-3,22 (м, 1H), 3,12-3,03 (м, 2H), 2,94-2,87 (м, 1H), 2,17-1,77 (м, 3H), 1,77-1,73 (м, 3H), 1,64-1,50 (м, 1H), 0,87-0,79 (м, 2H), 0,64-0,58 (м, 2H).

MC (ESI+) 413 (М⁺+1, 100%).

Пример 49

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 5,15-5,02 (м, 2H), 3,60-3,52 (м, 4H), 3,48-3,06 (м, 5H), 3,47 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,14-2,05 (м, 1H), 1,96-1,78 (м, 3H), 1,76-1,73 (м, 3H), 1,66-1,55 (м, 1H).

MC (ESI+) 431 (М⁺+1, 100%).

Пример 50

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,80-7,75 (м, 1H), 7,60-7,53 (м, 1H), 7,47-7,41 (м, 1H), 6,83-6,78 (м, 1H), 5,87 (д, J=17 Гц, 1H), 5,73 (д, J=17 Гц, 1H), 4,21-4,07 (м, 2H), 3,47 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,25-2,76 (м, 5H), 2,11-1,98 (м, 1H), 1,78-1,35 (м, 3H).

MC (ESI+) 518 (М⁺+1, 100%).

Пример 51

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,90-7,86 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 1H), 6,59-6,55 (м, 1H), 5,84 (д, J=17 Гц, 1H), 5,73 (д, J=17 Гц, 1H), 3,65-3,55 (м, 4H), 3,53 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,14-2,76 (м, 5H), 2,11-2,01 (м, 1H), 1,81-1,71 (м, 1H), 1,61-1,38 (м, 2H).

MC (ESI+) 512 (М⁺+1, 100%).

Пример 52

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,92-7,85 (м, 1H), 7,27-7,20 (м, 1H), 6,60-6,53 (м, 1H), 5,87 (д, J=17 Гц, 1H), 5,74 (д, J=17 Гц, 1H), 4,23-4,10 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,40-2,82 (м, 5H), 3,30 (с, 3Н), 2,12-2,02 (м, 1H), 1,71-1,37 (м, 3H).

MC (ESI+) 536 (М⁺+1, 100%).

[Формула 82]

Пример 53

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,15 (ушир.с, 3H), 7,51-7,48 (м, 1H), 7,32-7,21 (м, 2H), 6,43 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,63 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,55 (д, J=16,6 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,36-3,16 (м, 2H), 3,16 (с, 3H), 2,96-2,72 (м, 3H), 1,92-1,90 (м, 1H), 1,62-1,60 (м, 1H), 1,25-1,22 (м, 2H).

MC (ESI+) 436 (М⁺+1, 100%).

Пример 54

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,18 (ушир.с, 3H), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,60 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,78-6,76 (м, 1H), 5,74 (д, J=16,4 Гц, 1H), 5,63 (д, J=16,4 Гц, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,22-3,18 (м, 2H), 3,15 (с, 3H), 3,01-2,95 (м, 2H), 2,68-2,66 (м, 1H), 1,96-1,92 (м, 1H), 1,63-1,61 (м, 1H), 1,41-1,32 (м, 2H).

MC (ESI+) 427 (М⁺+1, 100%).

[Формула 83]

Пример 55

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,01-9,87 (м, 1H), 8,35-8,17 (м, 3Н), 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,32-7,18 (м, 2H), 6,34-6,21 (м, 1H), 5,65-5,56 (м, 2H), 4,42-4,26 (м, 2H), 3,67 (с, 3H), 3,55-3,36 (м, 2H), 3,15 (с, 3Н), 2,91-2,60 (м, 3H), 2,79 (с, 6H), 2,01-1,49 (м, 4H).

MC (ESI+) 458 (М⁺+1, 56%).

Пример 56

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,12 (ушир.с, 3H), 7,49 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,31-7,22 (м, 2H), 6,31-6,28 (м, 1H), 5,63-5,53 (м, 2H), 4,55-4,51 (м, 2H), 3,70 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,50-3,47 (м, 1H), 3,17 (с, 3H), 3,08-3,05 (м, 1H), 2,79-2,75 (м, 3H), 1,94-1,91 (м, 1H), 1,56-1,35 (м, 3H).

MC (ESI+) 446 (М⁺+1, 10%).

Пример 57

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,25 (ушир.с, 3H), 7,44-7,36 (м, 1H), 7,18-7,04 (м, 2H), 6,44-6,39 (м, 1H), 5,68 (с, 2H) 3,83 (с, 3H), 3,46-3,60 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 3H), 2,70-2,64 (м, 1H), 2,12-1,94 (м, 1H), 1,68-1,42 (м, 3H).

MC (ESI+) 482 (М⁺+1, 48%).

Пример 58

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,37 (м, 1H), 7,20-7,16 (м, 2H), 6,51-6,48 (м, 1H), 5,79 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,57 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,62 (с, 3H), 3,46-3,44 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,34-3,32 (м, 1H), 3,14-3,09 (м, 1H), 2,87-2,85 (м, 2H), 1,86-1,62 (м, 4H).

MC (ESI+) 420 (М⁺+1, 61%).

Пример 59

¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,07 (ушир.с, 3H), 7,50-7,47 (м, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 6,30-6,28 (м, 1H), 5,58 (д, J=16,1 Гц, 1H), 5,49 (д, J=16,1 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,16 (с, 3H), 3,07-3,04 (м, 2H), 2,91-2,65 (м, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,93-1,90 (м, 1H), 1,57-1,54 (м, 1H), 1,25-1,15 (м, 2H).

MC (ESI+) 416 (М⁺+1, 100%).

Пример 60

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,12 (с, 1H), 7,51 (ушир.с, 3H), 7,38-7,35 (м, 1H), 7,24-7,11 (м, 2H), 6,44 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,73-5,69 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,49-3,44 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,23-3,20 (м, 1H), 3,03-2,78 (м, 3H), 1,90-1,55 (м, 4H).

MC (ESI+) 430 (М⁺+1, 85%).

Пример 61

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,91 (ушир.с, 3H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,38 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,70 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,31-3,27 (м, 1H), 3,20-3,17 (м, 2H), 3,06-2,94 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,15-1,85 (м, 2H), 1,65-1,54 (м, 2H).

MC (ESI+) 444 (М⁺+1, 100%).

Пример 62

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,36 (м, 1H), 7,26-7,19 (м, 4H), 6,96-6,89 (м, 2H), 6,52-6,49 (м, 1H), 6,66-5,52 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,19-3,15 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,04-2,46 (м, 4H), 1,80-1,40 (м, 4H).

MC (ESI+) 508 (М⁺+1, 100%).

[Формула 84]

Пример 63

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,33 (с, 1H), 8,31 (ушир.с, 3H), 7,50 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,33-7,21 (м, 2Н), 6,49 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,64 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,56 (д, J=17,0 Гц, 1H), 3,56-3,54 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,26-3,19 (м, 1H), 3,08-2,87 (м, 3H), 1,96-1,93 (м, 1H), 1,75-1,72 (м, 1H), 1,52-1,43 (т, 2Н).

MC (ESI+) 397 (М⁺+1, 100%).

Пример 64

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,40 (с, 1H), 8,21 (ушир.с, 3H), 7,58-7,53 (т, 1H), 7,20-7,13 (т, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,05-6,01 (т, 1H), 5,60 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,31-3,16 (м, 2Н), 2,91-2,84 (м, 2H), 2,73-2,67 (м, 1H), 1,92-1,79 (м, 2H), 1,55-1,47 (м, 2H).

MC (ESI+) 390 (М⁺+1, 100%).

Пример 65

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,28 (ушир.с, 4H), 7,57-7,52 (м, 1H), 7,19-7,12 (м, 1H), 6,14-6,09 (м, 1H), 5,60 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,53 (д, J=17,0 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,23-3,21 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 2,96-2,94 (м, 2H), 2,79-2,76 (м, 2H), 1,90-1,88 (м, 1H), 1,70-1,67 (м, 1H), 1,35-1,30 (м, 2H).

MC (ESI+) 461 (М⁺+1, 100%).

Пример 66

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,23 (с, 1H), 8,19 (ушир.с, 3H), 7,58-7,53 (м, 1H), 7,20-7,13 (м, 1H), 6,19-6,15 (м, 1H), 5,56 (с, 2H), 3,69-3,55 (м, 6H), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,41 (с, 3H), 3,22-3,17 (м, 1H), 3,00-2,96 (м, 2H), 2,81-2,79 (м, 2H), 1,90-1,88 (м, 1H), 1,69-1,67 (м, 1H), 1,35-1,33 (м, 2H).

MC (ESI+) 503 (М⁺+1, 100%).

[Формула 85]

Пример 67

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,02 (ушир.с, 3H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,24-7,18 (м, 1H), 6,65-6,61 (м, 1H), 5,55 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 3,64 (с, 3H), 3,53-3,50 (м, 1H), 3,27-3,17 (м, 2H), 3,08-3,03 (м, 1H), 2,96-2,93 (м, 1H), 1,97-1,95 (м, 1H), 1,78-1,75 (м, 1H), 1,49-1,45 (м, 2H).

MC (ESI+) 493 (М⁺+1, 100%).

Пример 68

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,34 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (ушир.с, 3H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,25-7,17 (м, 1H), 6,48-6,44 (м, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,54-3,51 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,27-3,21 (м, 2H), 3,11-3,07 (м, 1H), 2,97-2,94 (м, 1H), 1,97-1,95 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 1H), 1,51-1,47 (м, 2H).

MC (ESI+) 458 (М⁺+1, 100%).

Пример 69

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,03 (ушир.с, 3H), 7,61-7,55 (м,

1H), 7,24-7,17 (м, 1H), 6,54-6,50 (м, 1H), 5,54 (с, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,55-3,53 (м, 1H), 3,29-3,22 (м, 2H), 3,12-3,08 (м, 1H), 2,95-2,93 (м, 1H), 1,96-1,94 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 1H), 1,49-1,47 (м, 2H).

MC (ESI+) 440 (М⁺+1, 100%).

Пример 70

6-[(3S)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил гидрохлорид

МС (ESI+) 445 (М⁺+1, 100%).

Пример 71

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-1,3-димети-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат натрия

[Формула 87]

1 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл), этанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл) добавляли к метил 6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилату гидрохлориду (53 мг) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С, к нему добавляли воду с последующим промыванием этилацетатом, водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (41 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,41-7,38 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 2H), 6,42-6,38 (м, 1H), 5,67 (д, J=17 Гц, 1H), 5,58 (д, J=17 Гц, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,20-3,13 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,93-2,85 (м, 1H), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,64-2,54 (м, 1H), 1,83-1,73 (м, 1H), 1,64-1,52 (м, 1H), 1,40-1,25 (м, 2H).

MC (ESI+) 445 (М⁺+1, 100%).

Соединение из примера 72 синтезировали из соответствующего соединения способом, описанным в примере 1.

Пример 72

Этил 3-амино-5-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-хлорбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилат гидрохлорид

МС (ESI+) 402 (М⁺+1, 100%).

Пример 73

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-7-гидрокси-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-(3Н,5Н)дион трифторацетат

Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (54 г) в хлороформе (1 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 8,27 (с, 1H), 7,90 (ушир.с, 3H), 7,49-7,45 (м, 1H), 7,28-7,18 (м, 2H), 6,29-6,26 (м 1H), 5,48 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 3,18-3,08 (м, 2H), 3,14 (с, 3H), 2,98-2,72 (м, 3H), 1,87-1,85 (м, 1H), 1,66-1,64 (м, 1H), 1,33-1,31 (м, 2H).

MC (ESI+) 418 (М⁺+1, 100%).

Пример 74

Метил 6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2-карбоксилат

Метилцианоформиат (170 мкл) добавляли к раствору этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-1-(2-хлор-5-фторбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилата (104 мг) в реагенте 10 соляная кислота-метанол (4 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 90°С в запаянной трубке в течение 15 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли хлороформ. Выпавшее в осадок твердое вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (107 мг).

МС (ESI+) 459 (М⁺+1, 13%).

Каждое из соединений из примеров 75 и 76 синтезировали из соответствующего соединения способом, описанным в примере 1.

Пример 75

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлорбензил)-7-метокси-1,3-диметил-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-2,4-(3Н,5Н)дион трифторацетат

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 7,40-7,37 (м, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,39-6,36 (м, 1H), 5,84 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,49 (д, J=17,4 Гц, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,70 (с, 3H), 3,42-3,33 (м, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,13-3,10 (м, 1H), 2,96-2,88 (м, 2H), 1,87-1,64 (м, 4H).

МС (ESI+) 432 (М⁺+1, 100%).

Пример 76

6-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-2,3-диметил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбонитрил

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,27 (ушир.с, 3Н), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,39-6,34 (м, 1H), 5,54 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,48 (д, J=17,4 Гц, 1H), 3,47-3,44 (м, 1H), 3,40 (с, 3H), 3,25-3,15 (м, 2H), 3,05-3,01 (м, 1H), 2,94-2,87 (м, 1H), 2,53 (с, 3H), 1,94-1,92 (м, 1H), 1,79-1,77 (м, 1H), 1,52-1,48 (м, 2H).

MC (ESI+) 429 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 1

трет-Бутил {(3R)-1-[2,2-дициано-1-(метилтио)винил]пиперидин-3-ил}карбамат

Раствор [бис(метилтио)метилен]пропандинитрила (10 г) и (R)-трет-3-бутилпиперидин-3-илкарбамата (11,8 г) в этаноле (350 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч и реакционный раствор охлаждали до 25°С и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19 г) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 4,60-4,48 (м, 1H), 4,18-4,03 (м, 1H), 3,94-3,80 (м, 1H), 3,77-3,61 (м, 1H), 3,59-3,35 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,12-2,00 (м, 1H), 1,98-1,86 (м, 1H), 1,82-1,68 (м, 1H), 1,68-1,50 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).

MC (ESI+) 323 (М⁺+1, 40%).

Ссылочный пример 2

Этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-1-(2-хлорбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилат

2-Хлорбензиламин (1,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[2,2-дициано-1-(метилтио)винил]пиперидин-3-ил}карбамата (15 г) в изопропаноле (28 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 5 ч добавляли 2-хлорбензиламин (2,8 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником еще в течение 10 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и затем концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток грубо очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/1 до 1/1). Полученную таким образом реакционную смесь (9,82 г) растворяли в ацетоне (90 мл) с последующим добавлением карбоната калия (6,2 г) и этилбромацетата (1,5 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и к нему добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (7,53 г) растворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С. Затем добавляли гидрид натрия (60% дисперсия, 780 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при медленном подогревании до 25°С. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г) в виде аморфного вещества белого цвета.

МС (ESI+) 502 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 3

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилтио)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

В атмосфере азота метилизотиоцианат (71 мкл) и карбонат калия (143 мг) добавляли к раствору (2,5 мл) этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-1-(2-хлорбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилата (260 мг) в пиридине и полученную смесь перемешивали при нагревании при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С и затем концентрирования при пониженном давлении к нему добавляли толуол (5 мл) и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли три раза. К полученному остатку добавляли ацетон (2,5 мл) и полученную смесь охлаждали до 0°С. К этому добавляли по каплям метилйодид (65 мкл) и полученную смесь подогревали до 25°С и перемешивали в течение 4 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,36 (м, 1Н), 7,23-7,08 (м, 2Н), 6,49-6,40 (м, 1Н), 5,71 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,61 (д, J=17,0 Гц, 1H), 3,80-3,69 (м, 1H), 3,52 (с, 3H), 3,50-3,42 (м, 1H), 3,04-2,91 (м, 3H), 2,68 (с, 3H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,74-1,50 (м, 3H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 543 (М⁺+1, 40%).

Ссылочный пример 4

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Вольфрамат натрия дигидрат (139 мг) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилтио)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (230 мг) в смеси метанола (2 мл), уксусной кислоты (0,7 мл) и воды (0,25 мл) и полученную смесь нагревали до 50°С. К ней добавляли по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (0,29 мл) с последующим перемешиванием при 60°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали водой и затем высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (230 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 575 (М⁺+1, 46%).

Ссылочный пример 5

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-2-гидрокси-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

К раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (100 мг) в этаноле (1 мл) добавляли 1 н. раствор гидроксида натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционного раствора к нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 513 (М⁺+1, 40%).

Ссылочный пример 6

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Карбонат калия (700 мг) и метилйодид (0,34 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-2-гидрокси-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,3 г) в N,N-диметилформамиде и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 4 ч. После проведения реакции к реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,38 (м, 1H), 7,25-7,13 (м, 2H), 6,56-6,48 (м, 1H), 5,69 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,50-3,41 (м, 1H), 3,35 (с, 3H), 3,01-2,84 (м, 3H) 1,89-1,78 (м, 1H), 1,69-1,45 (м, 3H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 527 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 7

Этиловый эфир N-(1-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2,2-дициановинил)глицина

Метиловый эфир глицина гидрохлорида (3,3 г) и триэтиламин (3,7 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[2,2-дициано-1-(метилтио)винил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,3 г) в этаноле (30 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником. Через 4 ч к этому раствору добавляли триэтиламин (1,5 мл) с последующим кипячением с обратным холодильником еще в течение 7 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С к нему добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 3/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (360 мг) в виде аморфного вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,76 (ушир.с, 1H), 4,58 (ушир.д, 1H), 4,27 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,15 (дд, J=1,0, 5,2 Гц, 2H), 3,84-3,79 (м, 1H), 3,69-3,58 (м, 2H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,28-3,18 (т, 1H), 2,05-1,95 (т, 1H), 1,89-1,79 (т, 1H), 1,74-1,63 (т, 1H), 1,60-1,49 (т, 1H), 1,45 (с, 9H), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3H).

MC (ESI+) 378 (М⁺+1, 10%).

Ссылочный пример 8

Этиловый эфир N-(1-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2,2-дициановинил)-N-(2-хлорбензил)глицина

Раствор этилового эфира N-(1-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2,2-дициановинил)глицина (300 мг), 2-хлорбензилбромида (0,15 мл) и карбоната калия (330 мг) в ацетоне (4 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 5/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (340 мг) в виде аморфного вещества белого цвета.

МС (ESI+) 502 (М⁺+1, 25%).

Ссылочный пример 9

Этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-1-(2-хлорбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилат

Раствор этилового эфира N-(1-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-2,2-дициановинил)-N-(2-хлорбензил)глицина (320 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) охлаждали до 0°С с последующим добавлением гидрида натрия (33 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при одновременном подогревании до 25°С. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 3/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,35 (м, 1H), 7,21-7,09 (м, 2H), 6,57-6,49 (м, 1H), 5,47-5,30 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,76-3,64 (м, 1H), 3,40-3,30 (м, 1H), 3,00-2,82 (м, 3H), 1,87-1,74 (м, 1H), 1,72-1,46 (м, 3H) 1,41 (с, 9H), 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H).

MC (ESI+) 502 (М⁺+1, 29%).

Ссылочный пример 10

трет-Бутил [(3R)-1-(1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил]карбамат

При охлаждении на льду воду (2 мл) и концентрированную серную кислоту (4 мл) добавляли к трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамату (300 мг), и полученную смесь перемешивали при 140°С. Через 3 ч реакционный раствор охлаждали до 0°С и рН доводили до 8 или выше добавлением по каплям 5 н. водного раствора карбоната калия. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (372 мг), 1,4-диоксан (5 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир с последующим фильтрованием и осадок промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (200 мг) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 11,07 (с, 1H), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 3,71-3,53 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 1Н), 2,62-2,53 (м, 1H), 1,85-1,65 (м, 2H), 1,57-1,28 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

MC (ESI+) 378 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 11

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил]карбамат

Раствор трет-бутил [(3R)-1-(1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил]карбамата (60 мг), 2-хлорбензилбромида (32 мкл) и карбоната калия (44 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали препаративной тонкослойной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг) в виде аморфного вещества белого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,36 (м, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,51-6,42 (м, 1H), 5,67 (д, J=16,8 Гц, 1Н), 5,59 (с, 1H), 5,56 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,48 (с, 3Н), 3,36 (с, 3H), 3,12-3,03 (м, 1H), 2,82-2,62 (м, 3Н), 1,80-1,47 (м, 4H), 1,43 (с, 9H).

MC (ESI+) 502 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 12

трет-Бутил {1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил]карбамат

[Формула 104]

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 13.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,30 (м, 1H), 6,92-6,83 (м, 1H), 6,22-6,13 (м, 1H), 5,62 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,61 (с, 1H), 5,52 (д, J=17,0 Гц, 1H), 3,85-3,72 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,14-3,03 (м, 1H), 2,83-2,64 (м, 3H), 1,79-1,45 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 520 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 13

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-2-(3-этоксифенокси)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Раствор трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (110 мг), 3-этоксифенола (31 мкл) и карбоната калия (39 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционного раствора к нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 3/1 до 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 633 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 14

трет-Бутил {(3R)-1-[2-[2-(аминокарбонил)фенокси]-5-(2-хлорбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 1.

МС (ESI+) 632 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 15

трет-Бутил {(3R)-1-[7-(аминокарбонил)-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

К смешанному раствору диметилсульфоксида (250 мл) и воды (25 мл) добавляли трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат (17,9 г) и карбонат калия (4,7 г). На водяной бане добавляли по каплям водный раствор перекиси водорода (30-35% водный раствор, 17 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 15 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой три раза промывали водой и затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (15,6 г) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

МС (ESI+) 545 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 16

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-7-(1Н-тетразол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Азид натрия (154 мг) и хлорид аммония (125 мг) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-циано-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (250 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 150°С в течение 8 ч. К нему дополнительно добавляли азид натрия (154 мг) и хлорид аммония (125 мг) и перемешивали еще в течение 6 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С добавляли 10% водный раствор бисульфата калия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (23 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 570 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 17

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-7-(1Н-пирроло-1-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

После перемешивания трет-бутил {(3R)-1-[7-(аминокарбонил)-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (12,6 г) и 2,5-диметокситетрагидрофурана (150 мл) при 25°С добавляли по каплям тионилхлорид (1,7 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (15,9 г) в виде аморфного вещества желтого цвета.

МС (ESI+) 595 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 18

Метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат

Метилат натрия (28% раствор в метаноле, 0,2 мл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-7-(1Н-пирроло-1-илкарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (410 мг) в метаноле (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С к нему добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (380 мг) в виде аморфного вещества белого цвета.

МС (ESI+) 560 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 19

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-7-(морфолин-4-илкарбонил)-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

1-Гидроксибензотриазол (117 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (147 мг), триэтиламин (0,21 мл) и морфолин (63 мкл) добавляли к раствору 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновой кислоты (140 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 615 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 20

6-{(3R)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота

1М водный раствор гидроксида натрия (10 мл) добавляли к раствору метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата (2,08 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

МС (ESI+) 546 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 21

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

В ацетонитриле (5 мл) растворяли 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновую кислоту (350 мг) и раствор перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°С и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (270 мг) в виде аморфного вещества белого цвета.

МС (ESI+) 402 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 22

трет-Бутил {(3R)-1-[7-хлор-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

К раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (294 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Значение рН реакционного раствора доводили до 2 10% водным раствором бисульфата калия и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором бисульфата калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (917 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,38 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 6,42 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,78-5,70 (м, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,59-3,55 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,12-2,80 (м, 4H), 1,64-1,43 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 536 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 23

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Параформальдегид (600 мг) и 50% водный раствор диметиламина (1,80 г) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,00 г) в смеси этанола (10 мл) и уксусной кислоты (5 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 80°С. После охлаждения реакционного раствора до 25°С к нему добавляли толуол (30 мл) и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли три раза. Полученный остаток подкисляли 10% водным раствором бисульфата калия и дважды экстрагировали хлороформом (100 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (913 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,31 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,71-5,58 (м, 2H), 3,84 (с, 3Н), 3,46-3,12 (м, 4Н), 3,36 (с, 3H), 2,89-2,64 (м, 3Н), 2,22 (с, 6H), 1,79-1,45 (м, 4Н), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 559 (М⁺+1, 43%).

Ссылочный пример 24

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-(метоксиметил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

[Формула 116]

Метилйодид (25 мкл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (112 мг) в ацетоне (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи в запаянной трубке при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и к раствору полученного остатка в метаноле (2 мл) добавляли 28% раствор метилата натрия в метаноле (2 мл) с последующим перемешиванием при нагревании при 60°С в течение 4 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении и рН остатка доводили до 2 водным раствором бисульфата калия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором бисульфата калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/5) с получением указанного в заголовке соединения (26 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,18-7,07 (м, 2H), 6,37 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,71-5,60 (м, 2H), 4,67-4,64 (м, 1H), 4,40 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,71-3,69 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,35-3,30 (м, 1H), 2,82-2,78 (м, 3H), 1,80-1,45 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 546 (М⁺+1, 36%).

Ссылочный пример 25

трет-Бутил {(3R)-1-[7-бром-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

К раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,00 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (392 мг) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Значение рН реакционного раствора доводили до 2 10% водным раствором бисульфата калия и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором бисульфата калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (1,143 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 6,40 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,76 (с, 2H), 4,97-4,95 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,67-3,59 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,23-2,82 (м, 3H), 2,54-2,52 (м, 1H), 1,91-1,89 (м, 1H), 1,71-1,51 (м, 3H), 1,43 (см, 9H).

MC (ESI+) 582 (М⁺+1, 52%).

Ссылочный пример 26

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-фтор-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

[Формула 118]

Фторид ксенона (56 мг) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,00 г) в ацетонитриле (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После добавления к реакционному раствору насыщенного водного раствора бикарбоната натрия ацетонитрил выпаривали при пониженном давлении и остаток дважды экстрагировали хлороформом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (8 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,37 (м, 1H), 7,20-7,11 (м, 2H), 6,46 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,69 (д, J=16,3 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,3 Гц, 1H), 4,73-4,69 (м, 1H), 3,76-3,74 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,29-3,25 (м, 1H), 2,78-2,76 (м, 3H), 1,69-1,45 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 520 (М⁺+1, 17%).

Ссылочный пример 27

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3,7-триметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

[Формула 119]

Метилйодид (38 мкл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-[(диметиламино)метил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (168 мг) в ацетоне (4 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи в запаянной трубке при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и к раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) с последующим перемешиванием при нагревании при 60°С в течение 3 ч. Тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией дважды хлороформом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем раствор полученного остатка в дихлорметане (6 мл) добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору триэтилсилана (144 мкл) и метансульфоновой кислоты (60 мл) в дихлорметане (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. К этому добавляли 10% раствор карбоната калия с последующей экстракцией дважды хлороформом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 2H), 6,35 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,70 (с, 1H), 4,93-4,91 (м, 1H), 4,93-4,91 (м, 1H), 3,75-3,73 (м, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,36 (с, 3Н), 3,31-3,29 (м, 1H), 2,90-2,63 (м, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 1,92-1,90 (м, 1H), 1,63-1,46 (м, 3Н), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 516 (М⁺+1, 61%).

Ссылочный пример 28

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-формил-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Хлорокись фосфора (551 мкл) добавляли к диметилформамиду (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 мин. Раствор трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (502 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли к реакционному раствору и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором бисульфата калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,10 (с, 1H), 7,43-7,40 (м, 1H), 7,23-7,12 (м, 2H), 6,46 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,80 (д, J=16,0 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,0 Гц, 1H), 4,61-4,59 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,66-3,64 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,37-3,31 (м, 1H), 2,90-2,85 (м, 3H), 1,88-1,85 (м, 1H), 1,59-1,55 (м, 3H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 530 (М⁺+1, 39%).

Ссылочный пример 29

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-(1-гидроксиэтил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Раствор трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-формил-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (132 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) охлаждали до 0°С с последующим добавлением к нему бромида метилмагния (417 мкл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией дважды хлороформом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта указанного в заголовке соединения (167 мг).

МС (ESI+) 546 (М⁺+1, 46%).

Ссылочный пример 30

трет-Бутил {(3R)-1-[7-ацетил-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Диоксид марганца (0,66 г) добавляли к раствору сырого трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-(1-гидроксиэтил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (167 мг) в дихлорметане (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор нагревали до 45°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг).

MC (ESI+) 546 (М⁺+1, 46%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,38 (м, 1H), 7,22-7,11 (м, 2H), 6,43-6,40 (м, 1H), 5,77-5,60 (м, 2H), 5,54-5,51 (м, 1H), 3,62-3,60 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,36 (с, 3Н), 3,34-3,32 (м, 1H) 2,79-2,65 (м, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,88-1,82 (м, 1H), 1,65-1,48 (м, 2H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 544 (М⁺+1, 34%).

Ссылочный пример 31

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Бис(дибензилиденацетон)палладий (18 мг), тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (22 мг), фосфат калия (329 мг) и 4-метоксифенилбороновую кислоту (236 мг) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[7-бром-5-(2-хлорбензил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (90 мг) в диоксане (4 мл) и полученную смесь перемешивали при нагревании при 50°С в течение 15 ч. Реакционный раствор фильтровали через целит и промывали тетрагидрофураном, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 10% водный раствор карбоната калия с последующей экстракцией дважды хлороформом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,37 (м, 1H), 7,26-7,10 (м, 4H), 6,92 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,52-6,50 (м, 1H), 5,80 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,66 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,52-3,50 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 2,80-2,40 (м, 4H), 1,62-1,39 (м, 4H), 1,38 (с, 9H).

MC (ESI+) 608 (М⁺+1, 76%).

Ссылочный пример 32

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

4-Метоксибензилизоцианат (0,5 мл) и карбонат калия (486 мг) добавляли к раствору этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-1-(2-хлор-5-фторбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилата (920 мг) в пиридине (1 мл), и полученную смесь перемешивали при 130°С в течение 6 ч. К нему добавляли 4-метоксибензилизоцианат (2,0 мл) с последующим перемешиванием при нагревании еще в течение 24 ч. Реакционный раствор охлаждали до 25°С, затем концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (15 мл) с последующим добавлением карбоната калия (486 мг) и метилйодида (0,33 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг) в виде аморфного вещества светло-желтого цвета.

МС (ESI+) 651 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 33

трет-Бутил {(3R)-1-[7-(аминокарбонил)-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 15.

МС (ESI+) 669 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 34

Метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочных примерах 17 и 18.

МС (ESI+) 684 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 35

Метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат

В атмосфере азота раствор хлорида алюминия (395 мг) в анизоле (1,5 мл) добавляли к метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-(4-метоксибензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилату (260 мг) и полученную смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С к нему добавляли 1 н. раствор соляной кислоты и водный слой промывали этилацетатом. Водный слой нейтрализовали 1 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (415 мг), 1,4-диоксан (4 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (4 мл) и полученную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смесь диэтиловый эфир/гексан и полученную смесь фильтровали и затем промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (121 мг) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

МС (ESI+) 564 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 36

Метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат

Раствор метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1-метил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилата (50 мг), α-бромацетофенона (27 мг) и карбоната калия (25 мг) в N,N-диметилформамиде перемешивали при 25°С в течение 14 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

МС (ESI+) 682 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 37

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-2,4-диоксо-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочных примерах 20 и 21.

МС (ESI+) 624 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 38

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Метилизотиоцианат (7,36 мл) и карбонат калия (14,86 г) добавляли к раствору (200 мл) этил 3-амино-5-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}1-(2-хлор-5-фторбензил)-4-циано-1Н-пиррол-2-карбоксилата (27,96 г) в пиридине и полученную смесь перемешивали при нагревании при 130°С в течение 13 ч. После охлаждения реакционного раствора до 25°С к нему добавляли толуол (50 мл) и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Данную операцию повторяли три раза. Значение рН полученного остатка доводили до 2 водным раствором бисульфата калия и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и затем гексаном. Полученное таким образом твердое вещество высушивали при 45°С при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (28,56 г).

МС (ESI+) 547 (М⁺+1, 86%).

Ссылочный пример 39

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Вольфрамат натрия дигидрат (0,91 г) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-2-тиоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (1,51 г) в смеси метанола (9 мл), уксусной кислоты (3 мл) и воды (1 мл), добавляли по каплям 30% водный раствор перекиси водорода (0,29 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси метанол выпаривали при пониженном давлении и рН остатка доводили до 9 водным раствором карбоната калия. Добавляли 10% водный раствор бисульфата натрия и перемешивали в течение 30 мин с последующей экстракцией этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99 (с, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 6,96-6,89 (м, 1H), 6,20 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,70 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,53-4,51 (м, 1H), 3,74-3,69 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,52-3,46 (м, 1H), 3,05-2,94 (м, 3H), 1,88-1,85 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 3H), 1,41 (с, 9H).

MC (ESI+) 515 (М⁺+1, 66%).

Ссылочный пример 40

трет-Бутил {(3R)-1-[7-(аминокарбонил)-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 15.

МС (ESI+) 533 (М⁺+1, 73%).

Ссылочный пример 41

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-4-оксо-7-(1Н-пирроло-1-илкарбонил)-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 17.

МС (ESI+) 583 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 42

Метил 6-{(3R)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 18.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,04 (с, 1H), 7,40-7,35 (м, 1H), 6,93-6,86 (м, 1H), 6,03 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,85 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,74 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,68-4,66 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,68-3,66 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,33-3,31 (м, 1H), 2,97-2,93 (м, 3H), 1,83-1,81 (м 1H), 1,65-1,56 (м, 3H), 1,41 (с, 9H).

MC (ESI+) 548 (М⁺+1, 41%).

Ссылочный пример 43

6-{(3R)-3-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]пиперидин-1-ил}-5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-7-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 20.

МС (ESI+) 534 (М⁺+1, 6%).

Ссылочный пример 44

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-7-(морфолин-4-илкарбонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 19.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,89 (с, 1H), 7,39-7,34 (м, 1H), 6,92-6,87 (м, 1H), 6,21-6,19 (м, 1H), 5,74 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,59 (д, J=16,6 Гц, 1H), 4,60-4,58 (м, 1H), 3,92-3,71 (м, 7H), 3,57-3,51 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,30-3,28 (м, 1H), 2,87-2,76 (м, 3H), 1,78-1,57 (м, 4H), 1,41 (с, 9H).

MC (ESI+) 603 (М⁺+1, 19%).

Ссылочный пример 45

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезировали из соответствующего соединения таким же способом, как описан в ссылочном примере 21.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,88 (с, 1H), 7,37-7,32 (м, 1H), 6,90-6,83 (м, 1H), 6,09 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,73 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,62 (д, J=16,9 Гц, 1H), 4,69-4,65 (м, 1H), 3,80-3,78 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,13-3,08 (м, 1H), 2,77-2,74 (м, 3H), 1,72-1,60 (м, 4H), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 490 (М⁺+1, 71%).

Ссылочный пример 46

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Метансульфоновую кислоту (21 мкл) и 30% водный раствор перекиси водорода (54 мкл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-формил-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (132 мг) в метаноле (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор сульфита натрия с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/2) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ м.д. 7,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,17-7,07 (м, 2H), 6,37 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,86 (ушир.с, 1H), 5,60-5,56 (м, 2H), 4,82 (ушир.с, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,65-3,63 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,35-3,33 (м, 1H), 2,84-2,70 (м, 3H), 1,95-1,93 (м, 1H), 1,62-1,41 (м, 3H), 1,41 (м, 9H).

MC (ESI+) 518 (М⁺+1, 82%).

Ссылочный пример 47

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-2,7-дициано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Водный раствор (2 мл) цианида натрия (338 мг) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (890 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 2/1) с получением указанного в заголовке соединения (758 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,37 (м, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,19 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,68 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,57 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,52-4,49 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,72-3,70 (м, 1H), 3,55-3,50 (м, 1H), 3,10-3,06 (м, 2H), 3,00-2,93 (м, 1H), 1,91-1,89 (м, 1H), 1,74-1,58 (м, 3H), 1,41 (с, 9H).

MC (ESI+) 540 (М⁺+1, 11%).

Ссылочный пример 48

трет-Бутил {(3R)-1-[2-(аминокарбонил)-5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Карбонат калия (42 мг) и затем водный раствор перекиси водорода (30-35% водный раствор, 170 мкл) добавляли по каплям к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-2,7-дициано-3-метил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (162 мг) в смеси диметилсульфоксида (10 мл) и воды (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор сульфита натрия с последующей экстракцией этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором карбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,62 (с, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 6,21 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,84 (с, 1H), 5,71 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,60 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,58-4,55 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,75-3,73 (м, 1H), 3,54-3,49 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 3H), 1,87-1,85 (м, 1Н), 1,70-1,66 (м, 3Н), 1,42 (с, 9H).

MC (ESI+) 458 (М⁺+1, 100%).

Ссылочный пример 49

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-метокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Карбонат калия (41 мг) и метилйодид (13 мкл) добавляли к раствору трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлорбензил)-7-гидрокси-1,3-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (50 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляли 10% водный раствор бисульфата калия с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали 10% водным раствором бисульфата калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).

МС (ESI+) 532 (М⁺+1, 69%).

Ссылочный пример 50

трет-Бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-2,3-диметил-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамат

Раствор трет-бутил {(3R)-1-[5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-циано-3-метил-2-(метилсульфонил)-4-оксо-4,5-дигидро-3Н-пирроло[3,2-d]пиримидин-6-ил]пиперидин-3-ил}карбамата (890 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) охлаждали до 0°С и добавляли по каплям 3 М раствор бромид метилмагния/диэтиловый эфир (333 мкл). Через 30 мин реакционный раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония с последующей экстракцией этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали над сульфатом натрия и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат = 1/1) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,35 (м, 1H), 6,95-6,88 (м, 1H), 6,18 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,68 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,57 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,58-4,55 (м, 1H), 3,78-3,74 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,50-3,45 (м, 1H), 3,04-2,94 (м, 3H), 2,63 (с, 3H), 1,88-1,83 (м, 1H), 1,68-1,62 (м, 2H), 1,43-1,41 (м, 1H), 1,41 (с, 9H).

MC (ESI+) 529 (М⁺+1, 100%).

Тест определения ингибирующей активности в отношении DPP-IV в условиях in vitro

Человеческую сыворотку, содержащую фермент DPP-IV, разводили в 9-20 раз буфером для постановки теста и вносили в микротитрационные планшеты. Вносили каждый раствор каждого тестируемого вещества в различных концентрациях с последующим внесением субстрата (4-метил-кумарил-7-амид глицил-L-пролина, Peptide Laboratories Co., Ltd) до конечной концентрации в пределах 10-100 мкМ и реакцию проводили при комнатной температуре. Для остановки реакции добавляли уксусную кислоту до конечной концентрации 0,5% и определяли интенсивность флуоресценции при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны определения 460 нм при использовании флуоресцентного ридера для планшетов. Рассчитывали концентрацию соединения, обеспечивающую 50% ингибирование, в виде значения IC₅₀ по данным ингибирующей активности фермента, полученным при добавлении каждого тестируемого соединения к множеству значений концентраций.

Тестируемое соединение	Ингибирующая активность в отношении человеческой DPP-IV IC50 (нМ)
Пример 1	76
Пример 2	21
Пример 3	26
Пример 4	28
Пример 5	15
Пример 6	1,9
Пример 7	60
Пример 8	7,4
Пример 14	55
Пример 18	12
Пример 19	7,1
Пример 20	4,3
Пример 24	44
Пример 25	7,6
Пример 26	3,2
Пример 27	9,8
Пример 28	6,4
Пример 29	5,7
Пример 30	4,7
Пример 31	5,0
Пример 32	7,5
Пример 33	12,0
Пример 34	5,8
Пример 37	10
Пример 38	5,3
Пример 39	4,1
Пример 40	6,8
Пример 41	4,1
Пример 42	5,7
Пример 43	6,9
Пример 44	9,0
Пример 45	4,8
Пример 46	5,6
Пример 56	31
Пример 60	28
Пример 61	85
Пример 62	56
Пример 63	27
Пример 64	13
Пример 65	6,2
Пример 66	5,5
Пример 70	3800
Пример 72	1200

Промышленная применимость

Настоящее изобретение делает возможным получать соединения, которые обладают ингибирующей активностью в отношении DPP-IV и обладают повышенной безопасностью, отсутствием токсичности и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению являются пригодными для подавления гипергликемии, возникающей после приема пищи у субъектов с преддиабетом, лечения инсулиннезависимого диабета, лечения аутоиммунных заболеваний, таких как артрит и суставной ревматизм, лечения заболеваний слизистой кишечника, ускорения роста, подавления отторжения органов при трансплантации, лечения ожирения, лечения расстройства питания, лечения ВИЧ-инфекции, подавления метастазирования опухолей, лечения простатомегалии, лечения периодонтита и лечения остеопороза.

1. Соединение формулы (I):
[Формула 1]

в которой R¹ представляет атом водорода или алкил, необязательно замещенный (1) аралкилоксигруппой, (2) ароилом, (3) изохинолинилом или (4) арилом, необязательно замещенным алкоксигруппой;
сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² обозначают двойную связь (А¹=А²) или простую связь (А¹-А²);
А¹ является группой формулы C(R⁴), и А² представляет атом азота в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют двойную связь (А¹=А²);
А¹ является группой формулы С=O, и А² является группой формулы N(R⁵) в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А¹ и А² представляют простую связь (А¹-А²);
R² представляет алкил, необязательно замещенный цианогруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, аралкил, необязательно замещенный атомом галогена, цианогруппой, алкоксигруппой, алкилом или карбамоилом, или алкинил;
R³ представляет атом водорода, атом галогена, циано, формил, карбоксил, алкил, необязательно замещенный (1) аминогруппой, необязательно замещенной алкилом, или (2) алкоксигруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, тетразолил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил представляет собой 4-6-членный моноциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, алкоксикарбонил, карбамоил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, гидроксил, алкоксигруппу или группу формулы: -Rd-C(O)O-Re, в которой Rd представляет простую связь, и Re является группой формулы: -CH(R^4a)OC(O)R^4b, в которой R^4a представляет алкил и R^4b представляет циклоалкилокси или арилокси;
R⁴ представляет атом водорода, гидроксил, циано, алкил, карбамоил, карбоксил, арилокси, необязательно замещенный алкоксигруппой или карбамоилом, алкилсульфонил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил;
R⁵ представляет атом водорода или алкил;
-Y представляет группу формулы (А), представленную ниже:
[Формула 2]

в которой m1 равно 2, и R⁶ отсутствует,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

2. Соединение по п.1 формулы (II):
[Формула 6]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.1, и R¹² представляет атом водорода или алкил, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

3. Соединение по п.1 формулы (III):
[Формула 7]

в которой R¹, R², R³ и Y имеют значения, определенные в п.1, и R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, алкил, арилокси, необязательно замещенный алкоксигруппой или карбамоилом, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

4. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.3, где R¹³ представляет атом водорода, гидроксил, циано, карбоксил, арилокси, необязательно замещенный алкоксигруппой или карбамоилом, алкилкарбонил, алкоксикарбонил или алкилсульфонил.

5. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-4, где R² представляет группу, представленную любой из последующей формулы (Е), формулы (Н) и
формулы (I):
[Формула 8]

в которых каждый из R¹⁴ и R²⁰ отсутствует, или имеются один или два R¹⁴ и/или один или два R²⁰ и они независимо представляют атом галогена, циано, алкил, алкоксигруппу или карбамоил;
R¹⁹ представляет атом водорода или метил.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-4, где R¹ представляет атом водорода или необязательно замещенный С₁-С₃алкил и заместитель(и) в необязательно замещенном алкиле выбран(ы) из ароильных групп и арильных групп, необязательно замещенных алкоксигруппой.

7. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-4, где R¹ представляет группу формулы: -Ra-Rb-Rc, в которой
Ra является алкиленом;
Rb является простой связью или карбонилом; и
Rc является арилом, необязательно замещенным алкоксигруппой.

8. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-4, где R¹ представляет атом водорода, метил или этил.

9. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.5, где R¹ представляет атом водорода, метил или этил.

10. Соединение по п.1 формулы (IV):
[Формула 9]

в которой R¹ и R³ имеют значения, определенные в п.1; R²³ представляет атом водорода или алкил; R²⁴ представляет атом галогена, циано, карбамоил, метил или метокси; и
R²⁵ представляет атом водорода, атом фтора или атом хлора, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

11. Соединение по п.1 формулы (V):
[Формула 10]

в которой R²⁶ представляет атом водорода, циано, алкил, необязательно замещенный (1) аминогруппой, необязательно замещенной алкилом, или (2) алкоксигруппой, карбамоил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, гидроксил или алкокси; R²⁷ представляет атом хлора, атом брома, циано, карбамоил, метил или метокси; и R²⁸ представляет атом водорода или атом фтора,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

12. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по п.11, где R²⁷ представляет атом хлора или циано.

13. Соединение или фармацевтически приемлемая соль соединения по пп.11 или 12, где R²⁶ представляет атом водорода или карбамоил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом.

14. Соединение по п.1, выбранное из группы соединений, представленных следующими формулами


,
или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение формулы (VI):
[Формула 11]

в которой R² и Y имеют значения, определенные в п.1, и R²⁹ является алкилом,
или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора дипептидилпептидазы IV, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения по любому из пп.1-15, в качестве активного ингредиента.

17. Ингибитор дипептидилпептидазы IV, содержащий соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения по любому из пп.1-15, в качестве активного ингредиента.

18. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения по любому из пп.1-15, в качестве активного ингредиента.

19. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-15 для получения ингибитора дипептидилпептидазы IV.

20. Применение соединения или фармацевтически приемлемой соли соединения по любому из пп.1-15 для получения фармацевтической композиции для лечения диабета.