Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, способ ее получения и способ лечения

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, к способу ее получения и к способу лечения. Предложена оригинальная композиция этилметилгидроксипиридина сукцината, янтарной кислоты и этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевой соли в форме раствора для инъекций, которая дополнительно содержит пиридоксин или его фармацевтически приемлемую соль и повидон. Преимущества заявленной композиции заключаются в высокой стабильности, удобстве в применении и высокой терапевтической эффективности при профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, а также артериальной гипертензии. 3 н. и 11 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к комбинации этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, к способу ее получения и к способу лечения.

Из уровня техники (патент РФ №2156087 (опубликован 20.09. 2000)) известна биологически активная добавка, содержащая, г/л: литий 0,005-2,08; калий 0,004-0,38; магний 0,001-0,51; железо 0,001-2,10; цинк 0,001-1,24; медь 0,001-0,35; марганец 0,001-0,41; никель 0,001-0,13; бор 0,001-0,05; кобальт 0,001-0,04; молибден 0,001-0,11; ванадий 0,001-0,13; фтор 0,001-0,10; йод 0,001-0,01; никотинамид 0,02-5,00; никотиновая кислота 0,005-0,1; тиамин 0,004-4,0; рибофлавин 0,003-0,2; кальция пантотенат 0,001-0,5; пиридоксин 0,002-0,5; цианкобаламин 0,001-0,05; кальция пангамат 0,004-5,5; аскорбат натрия 0,006-3,2; токоферол 0,003-0,03; фолиевая кислота 0,005-0,03; ретинол 0,004-0,08; эргокальциферол 0,001-0,02; холекальциферол 0,001-0,02; фитоменадион 0,003-0,05; аденозинтрифосфорная кислота 0,003-0,05; глицин 0,004-0,1; глутаминовая кислота 0,003-0,1; этилметилгидроксипиридина сукцинат 0,001-0,2; воду дистиллированную до 1000,0 мл.

Биологически активная добавка, в соответствии с патентом РФ №2156087, проявляет антигипоксические, гипотермические, антиоксидантные, антибактериальные, противовирусные свойства, снижает интенсивность роста опухолевых клеток, проявляет успокаивающие и антидепрессивные, мочегонные, антитиреотоксические свойства, увеличивает объемную скорость коронарного кровотока, увеличивает объем сосудистых сплетений и микрокапилляров, предотвращает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, эффективна при обменном полиартрите, подагре и мочекаменной болезни, нормализует обмен липидов, белков и углеводов, оптимизирует обмен этанола и ацетальдегида в организме, предупреждает и ослабляет их токсичность, алкогольную зависимость, последствия алкоголизма, повышает умственную и физическую работоспособность. Данная биологически активная добавка изготавливается в виде водного раствора, содержащего большое число компонентов, и, соответственно, срок ее годности невелик.

Также из уровня техники известен препарат пиридоксин, выпускаемый в форме порошка, таблеток по 0,002, 005 и 0,01 г, а также в форме 1% и 5% раствора в ампулах по 1 мл (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд. 13, 1997, т.2, с.81). Пиридоксин оказывается полезным при лечении широкого круга заболеваний. Он применяется в терапии заболеваний нервной системы (радикулиты, невриты, невралгии, астения, паркинсонизм, малая хорея, болезнь Литтла, депрессивные состояния, аутизм), уменьшает неприятные проявления при морской и воздушной болезни, токсикозах беременных. Стимулирующее воздействие витамина В6 на процессы кроветворения объясняет целесообразность его использования при различных анемиях и лейкопении. В дерматологии витамин В6 показан при псориазе, опоясывающем лишае, нейродермитах, экссудативных диатезах, себорейных и несеборейных дерматитах, пиодермии, ожогах, экземе и угрях. Он доказал свою эффективность при острых и хронических гепатитах, дискинезии кишечника, циррозе. Пиридоксин является природным диуретиком, поэтому способстввует снижению артериального давления и уменьшению отеков.

Наиболее близким аналогом заявляемого изобретения является фармацевтический состав в форме раствора для инъекций (патент РФ №2205640, опубл. 10.06.2003), содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:

Мексидол	5,0-6,0
Янтарная кислота	0,5-5,0
Трилон Б	0,0-0,2
Вода для инъекций	до 100

Как следует из описания ближайшего аналога, актуальной является задача создания стабильной фармацевтической композиции, сохраняющей количественный и качественный состав даже после длительного периода хранения. Заявленная по прототипу композиция сохраняет свою стабильность в течение 2 лет, однако в описании отсутствуют определенные сведения о терапевтической эффективности данной фармацевтической композиции.

Авторы настоящего изобретения поставили перед собой задачу создания стабильного при длительном хранении и удобного в применении препарата (в форме раствора для инъекций) для лечения и профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и/или нервной системы, сочетающего в себе кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина, обладающего высокой терапевтической эффективностью.

Кроме того, задачей данного изобретения является расширение арсенала комбинированных лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии.

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении более стабильной (3 года), по сравнению с прототипом(2 года), фармацевтической композиции этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина и янтарной кислоты в форме раствора для инъекций, которая обладает высокой терапевтической эффективностью при профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, а также артериальной гипертензии.

Поставленная задача решается разработкой заявляемой в соответствии с настоящим изобретением оригинальной композиции в форме раствора для инъекций, содержащей этилметилгидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективном количестве, янтарную кислоту и этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевую соль (трилон Б), отличающейся тем, что она дополнительно содержит пиридоксин или его фармацевтически приемлемую соль и повидон при определенном количественном соотношении компонентов.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (химическое название - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, оксиметилэтилпиридина сукцинат) является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов к кислородзависимым патологическим состояниям (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами (нейролептиками)). Препарат улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите. Механизм действия этилметилгидроксипиридина сукцината обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Он ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.

Пиридоксин необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В организме этот витамин: фосфорилируется и входит в состав ферментов, осуществляющих декарбоксилирование и переаминирование аминокислот; участвует в обмене триптофана, метионина, цистеина, глутаминовой кислоты и гистамина. Он улучшает липидный обмен при атеросклерозе. Он ослабляет или полностью блокирует нейротоксическое действие алкоголя и продуктов его деградации (М.Д.Машковский, Лекарственные средства, изд.13, 1997, т.2, с.80).

Янтарная кислота - универсальное биостимулирующее и общеукрепляющее средство, защищающее организм от экстремальных внешних факторов и последствий стрессов на субклеточном уровне. В основе лечебно-профилактического действия янтарной кислоты и ее солей лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма - клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от функционального исходного состояния тканей, а ее конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования. Такие свойства позволяют отнести янтарную кислоту к «умным лекарствам». Абсолютная безвредность янтарной кислоты и ряда ее производных, ее способность оказывать положительный эффект даже при весьма низких дозировках, а также усиливать действие лекарственных препаратов делают ее ценной добавкой, способствующей нормализации состояния организма, саморегуляции его функций, ускорению выздоровления и поддержанию оптимального режима функционирования в живой системе. В медицине препараты янтарной кислоты используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения мозгового кровообращения и в ряде других случаев. Таким образом, янтарная кислота в составе заявляемой инъекционной лекарственной формы этилметилгидроксипиридина сукцината может также способствовать улучшению ее фармакологических свойств.

Подбор компонентов фармацевтической композиции осуществлялся экспериментальным путем. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением выполнена в форме раствора для инъекций.

Применение фармацевтического препарата в инъекционной форме имеет ряд преимуществ перед другими формами применения, а именно: более быстрое действие фармацевтически активного вещества из-за непосредственного введения препарата в кровь пациента, отсутствие раздражающего воздействия препарата на органы желудочно-кишечного тракта. В ряде случаев применение инъекционной формы фармацевтического препарата оказывается весьма эффективно в случае невозможности его приема внутрь.

Предпочтительно, в соответствии с заявляемым изобретением, фармацевтическая композиция содержит следующие соотношения компонентов, мас.%:

Этилметилгидроксипиридина сукцинат	2,5-10
Пиридоксина гидрохлорид	0,25-5
Кислота янтарная	0,5-3
Повидон (пласдон С-15 или коллидон 17 PF)	0,5-3,5
Этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевая соль
(трилон Б)	0,005-0,2
Вода для инъекций	до 100

Содержание каждого компонента фармацевтической композиции дано в пересчете на 100 мас.% всей композиции.

Фармацетическую композицию в соответствии с изобретением получают следующим образом: в мерную колбу объемом 1000 мл помещают навески предварительно измельченных и просеянных этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина гидрохлорида, кислоты янтарной, этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли (трилон Б), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF, прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора водой дистиллированной до 1 л, перемешивают.

Также заявляется способ лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии.

Фармацевтическая композиция, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением, может применяться по следующим показаниям: острое нарушение мозгового кровообращения; дисциркуляторная энцефалопатия; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; вегетативно-сосудистая дистония; легкие когнитивные расстройства различного генеза (при психоорганическом синдроме и астенических нарушениях, обусловленных острыми и хроническими нарушениями мозгового кровообращения, черепно-мозговыми травмами, нейроинфекциями и интоксикациями, сенильными и атрофическими процессами); расстройства памяти и интеллектуальная недостаточность у лиц пожилого возраста; тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях; воздействие экстремальных (стрессорных) факторов; абстинентный синдром при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств; острая интоксикация антипсихотическими средствами.

В соответствии с заявляемым изобретением осуществляют введение фармацевтической композиции при остром нарушении кровообращения - внутривенно капельно, по 0,2-0,3 г 1 раз в сутки в первые 2-4 дня, затем внутримышечно, по 0,1 г 3 раза в день.

При дисциркуляторной энцефалопатии - внутривенно струйно или капельно, по 0,1 г 2-3 раза в сутки в течение 14 дней, а затем внутримышечно, по 0,1 г в течение 14 дней. При курсовой профилактике дисциркуляторной энцефалопатии - внутримышечно, по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.

При тревожных расстройствах, невротических и неврозоподобных состояниях введение заявляемой композиции осуществляют внутримышечно, по 0,05-0,4 г/сут в течение 14 дней.

При абстинентном синдроме - внутримышечно, по 100-200 мг 2-3 раза в сутки или внутривенно капельно, 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней.

При легких когнитивных расстройствах - внутримышечно по 0,1-0,3 г/сут в течение 14-30 дней.

При инфаркте миокарда - внутривенно (в первые пять дней) и внутримышечно (последующие 9 дней) по 2-3 мг/кг 3 раза в сутки.

При ишемической болезни сердца - внутрь, по 100 мг 3 раза в день.

Представленные ниже примеры иллюстрируют заявляемое изобретение без ограничения объема притязаний.

Пример 1

В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (25 г), пиридоксина гидрохлорида (2,5 г), кислоты янтарной (5 г), трилона Б (0,05 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (5 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.

Пример 2

В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (50 г), пиридоксина гидрохлорида (5 г), кислоты янтарной (10 г), трилона Б (0,1 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (15 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.

Пример 3

В мерную колбу объемом 1000 мл помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (100 г), пиридоксина гидрохлорида (50 г), кислоты янтарной (30 г), трилона Б (2 г), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (30 г), прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, фильтруют и разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.

Пример 4

В мерную колбу объемом 100 л помещают предварительно измельченные и просеянные порошки этилметилгидроксипиридина сукцината (10 кг), пиридоксина гидрохлорида (5 кг), кислоты янтарной (3 кг), трилона Б (0,2 кг), повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF) (3 кг), прибавляют 40 л воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3,3 до 4,3 с помощью 0,1 М раствора кислоты хлористоводородной, доводят объем раствора до 100 л, перемешивают, фильтруют, разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют. Срок годности получаемой фармацевтической композиции составляет три года.

Неожиданно было обнаружено, что полученная фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает синергетическое кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина. За счет достигаемого синергетического эффекта композиция обладает высокой эффективностью и высокой биодоступностью.

В примере 5 приведены данные исследования терапевтической эффективности заявляемой фармацевтической композиции (раствор для инъекций), полученного в соответствии с настоящим изобретением, подтверждающие достижение указанного технического результата.

Пример 5

Оценка терапевтической эффективности заявляемой фармацевтической композиции была проведена в группе из 90 пациентов (45 мужчин и 45 женщин) в возрасте от 30 до 60 лет, страдающих артериальной гипертензией, нарушениями ритма и ишемической болезнью сердца, нарушениями мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатией, абстинентным синдромом. В данной группе отмечались жалобы больных на слабость, раздражительность, плохой сон, головные боли, головокружение, а также приступы учащенного сердцебиения и боли в области сердца.

Было произведено сравнение клинической эффективности заявленной композиции с контрольной группой, пациенты которой не получали заявляемую фармацевтическую композицию, а получали лекарственное средство, полученное в соответствии с RU 2205640.

Больные получали одинаковый 3-недельный курс терапии (дозировки указаны на с.8-9 описания).

В результате у всех без исключения пациентов основной группы, получавших заявленную фармацевтическую композицию, была отмечена положительная динамика клинических симптомов: уменьшились головные боли, головокружение, раздражительность, улучшился сон, уменьшились или исчезли боли в области сердца.

В контрольной группе динамика была менее отчетливой и наступала медленнее.

Таким образом, заявляемая в соответствии с настоящим изобретением композиция в форме раствора для инъекций является высокоэффективной при профилактике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, обладает высокой стабильностью, удобством в применении и сочетает в себе кардио- и нейротропное действие этилметилгидроксипиридина сукцината и пиридоксина.

1. Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций для профилактики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, содержащая этилметил-гидроксипиридина сукцинат в терапевтически эффективном количестве, янтарную кислоту и этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевую соль (трилон Б) и воду для инъекций, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит пиридоксин или его фармацевтически приемлемую соль и повидон.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой раствор для инъекций, содержащий компоненты в следующем соотношении, мас.%:

Этилметилгидроксипиридина сукцинат	2,5-10
Пиридоксин или
его фармацевтически приемлемая соль	0,25-5
Кислота янтарная	0,5-3
Повидон (пласдон С-15 или коллидон 17 PF)	0,5-3,5
Этилендиаминотетрауксусной кислоты динатриевая
соль (трилон Б)	0,005-0,2
Вода для инъекций до	100

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль пиридоксина представляет пиридоксина гидрохлорид.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что повидон представляет собой пласдон С-15.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что повидон представляет собой коллидон 17 PF.

6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что навески предварительно измельченных и просеянных этилметилгидроксипиридина сукцината, пиридоксина гидрохлорида, кислоты янтарной, этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевой соли (трилон Б) и повидона (пласдона С-15 или коллидона 17PF помещают в мерную колбу объемом 1000 мл, прибавляют 400 мл воды для инъекций, растворяют смесь при комнатной температуре, доводят рН до значения от 3.3 до 4.3, доводят объем раствора до 1 л, перемешивают, разливают по ампулам вместимостью 2 мл, запаивают и стерилизуют.

7. Способ лечения или профилактики заболеваний сердечно-сосудистой и/или нервной системы, артериальной гипертензии, включая нарушение мозгового кровообращения, дисциркуляторную энцефалопатию, тревожные расстройства, невротические и неврозоподобные состояния, абстинентный синдром, легкие когнитивные расстройства, инфаркт миокарда и ишемическую болезнь сердца, отличающийся тем, что осуществляют введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что при остром нарушении кровообращения введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутривенно капельно, по 0,2-0,3 г 1 раз в сутки в первые 2-4 дня, затем внутримышечно, по 0,1 г 3 раза в день.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что при дисциркуляторной энцефалопатии введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутривенно струйно или капельно, по 0,1 г 2-3 раза в сутки в течение 14 дней, а затем внутримышечно, по 0,1 г в течение 14 дней, а при курсовой профилактике дисциркуляторной энцефалопатии - внутримышечно, по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 10-14 дней.

10. Способ по п.7, отличающийся тем, что при тревожных расстройствах, невротических и неврозоподобных состояниях введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутримышечно, по 0,05-0,4 г/сут в течение 14 дней.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что при абстинентном синдроме введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутримышечно, по 100-200 мг 2-3 раза в сутки или внутривенно капельно, 1-2 раза в сутки в течение 5-7 дней.

12. Способ по п.7, отличающийся тем, что при легких когнитивных расстройствах введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутримышечно, по 0,1-0,3 г/сут в течение 14-30 дней.

13. Способ по п.7, отличающийся тем, что при инфаркте миокарда введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутривенно (в первые пять дней) и внутримышечно (последующие 9 дней), по 2-3 мг/кг 3 раза в сутки.

14. Способ по п.7, отличающийся тем, что при ишемической болезни сердца введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 осуществляют внутривенно струйно или капельно, по 100 мг 3 раза в день.