Соединения в качестве антагонистов ccr-1

Описаны соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли,

где символы имеют значения, указанные в описании, которые являются антагонистами хемокинового рецептора (CCR-1), и предназначены для лечения воспалительных заболеваний. Описывается также способ ингибирования хемокинового рецептора для снижения воспаления у млекопитающего. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль

где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена,
нитро или необязательно замещенного окси, С_1-7 алкила, амино, серы, имидазолидина, фенила, пиридинила, пиразинила;
R4 выбран из галогена;
Х представляет собой -СН=СНСО-;
Y представляет собой -(СН₂)_n-, где n имеет значение 1-6, -CH₂OCH₂- или -CH₂NRCH₂- и связан с двумя циклическими атомами углерода, причем связывание происходит либо с циклическими атомами углерода а и b или циклическими атомами углерода c и d; где R выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенных С_1-7 алкила, карбонила, ацетила или сульфонила;
Z представляет собой N или -СН-;
Q представляет собой -СН₂- или -NH-;
где когда Z представляет собой N, Q представляет собой СН, и когда Z представляет собой -СН-, Q представляет собой -NH-;
необязательными заместителями в R1-R4 являются один или несколько, например, 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из
оксо или необязательно замещенного окси, С_1-7 алкила, С_3-7 алкенила, амино, сульфонила;
где необязательно замещенные заместители необязательно замещены один или несколько раз, например, 1-2 заместителями, где заместитель независимо выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, циано, галогена, C_1-7 алкила, амино, С_3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклический углеводород, содержащий от 3 до 5 атомов в кольце и 1-2 гетероатома, выбранных из О или N.

2. Соединение формулы I по п.1, где R1 представляет собой необязательно замещенный амино, гуанидино, сульфонил, сульфонамид, причем необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из оксо или необязательно замещенного окси, С_1-7 алкила, С_3-7 алкенила, амино, сульфонила, циано;
где необязательно замещенные заместители необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, оксо, галогена, С_1-7 алкила, амино, С_3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклический углеводород, содержащий от 3 до 5 атомов в кольце и 1-2 гетероатома, выбранных из О или N.

3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R2 выбран из группы, состоящей из метокси, трифторметокси, фенила, пиридинила, пиразинила, C_1-7 алкила.

4. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу II, или его фармацевтически приемлемая соль
где R₁'' и R₂'' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро или необязательно замещенного окси, С 1-7 алкила, амино, серы, имидазолидина, фенила, пиридинила, пиразинила;
X'' представляет собой -СН=СНСО-;
Y'' представляет собой -(СН₂)_n-, где n имеет значение 1-6, -СН₂ОСН;- или -CH₂NRCH₂-, и связан с двумя циклическими атомами углерода, причем связывание происходит либо с циклическими атомами углерода а и b или циклическими атомами углерода c и d; где R выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенных С 1-7 алкила, карбонила, ацетила или сульфонила;
Z'' представляет собой N или -СН-;
Q'' представляет собой -СН₂- или -NH-;
где когда Z'' представляет собой N, Q'' представляет собой СН, и когда Z'' представляет собой -СН-, Q'' представляет собой -NH-;
необязательными заместителями в R₁'' и R₂'' являются один или несколько, например, 1-3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из оксо или необязательно замещенного окси, С_1-7 алкила, C_2-7 алкенила, амино, сульфонила;
где необязательно замещенные заместители необязательно замещены один или несколько раз, например, 1-2 заместителями, где заместитель независимо выбран из группы, состоящей из водорода, оксо, циано, галогена, С_1-7 алкила, амино, С_3-7 циклоалкила, гетероциклоалкила, представляющего собой моноциклический углеводород, содержащий от 3 до 5 атомов в кольце и 1-2 гетероатома, выбранных из О или N.

5. Соединение формулы 1а или его фармацевтически приемлемая соль

где R₁', R₂' и R₃' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена,
необязательно замещенного амино;
R₄' выбран из галогена;
X' представляет собой -ОСН₂СО-;
Y' представляет собой -СН₂ОСН₂;- или -CH₂NRCH₂-, и связан с двумя циклическими атомами углерода, причем связывание происходит либо с циклическими атомами углерода а и b или циклическими атомами углерода c и d, где R выбран из группы, состоящей из Н и необязательно замещенного С_1-7 алкила;
Z' представляет собой N;
Q' представляет собой -СН₂-;
необязательным заместителем в R₁'-R₃' является один заместитель, выбранный из
С_1-7 алкила, необязательно замещенного оксо.

6. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, обладающее антагонистической активностью в отношении хемокинового рецептора 1 (CCR-1).

7. Соединение по любому из пп.1, 2, 5, предназначенное для лечения воспаления.

8. Способ ингибирования хемокинового рецептора 1 (CCR-1) для снижения воспаления у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-5.