Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью

Авторы патента:

Рачева Надежда Львовна (RU)

Александрова Галина Арсентьевна (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

C07D498/08 - мостиковые системы

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/537 - спиро-конденсированные или образующие часть мостиковых циклических систем

Владельцы патента RU 2383550:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил

7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III

Ar¹=Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄Me-п (IIIa); и Ar¹=C₆H₄Br-п, Аr²=С₆H₄ОЕt-п, Ar³=C₆H₄Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0^1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV

где Ar¹=Ar²=Ph, Ar³=C₆H₄Me-п (IVa); Ar^l=C₆H₄Br-п Ar²=C₆H₄OEt-п, Аr³=С₆Н₄Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

«Промежуточные продукты - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; Метил 6,9-диарил-1 1-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; Способ получения метил 6,9-диарил-11 -ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]yндeц-5-eн-8-кapбoкcилaтoв; Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaт, обладающий противомикробной активностью».

Область техники

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу и выделению промежуточных продуктов (индивидуальных соединений) 1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, обладающих противомикробной активностью, к синтезу индивидуальных соединений с функционализированной мостиковой гетероциклической системой 7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундекана, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Уровень техники

Известны структурные аналоги заявленных соединений (5-метил-2-оксо-1-фенил-4-этоксикарбонил-2,3-дигидро-1Н-пиррол-3-спиро-2-(3-бензоил-4-гидрокси-1-о-гидроксифенил-5-оксо-2,5-дигидропирролы), полученные взаимодействием 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с] [1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с этил 3-ариламино-2-бутеноатами (этиловыми эфирами 3-ариламино-2-бутеновых кислот) (Патент РФ на изобретение №2294330, приоритет 11.10.05, заявка 2005131264, зарегистрировано в Гос. Реестре РФ 27.02.2007 г.).

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 7-арил-4,9-диароил-(3-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, которые являются промежуточным продуктом для синтеза более сложной мостиковой гетероциклической системы 7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундекана, обладающей противомикробной активностью.

Известны структурные аналоги заявленных соединений (7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундекан), получаемые взаимодействием 3-ароил-5-фенил-1,2,4,5-тетрагидро-1Н-пирроло[2,1-а]хиноксалин-1,2,4-трионов с 3-амино- и 3-бензиламино-5,5-диметил-2-циклогексен-1-онами (Патент РФ на изобретение №2257386, приоритет 05.05.04, заявка 2004113761, зарегистрировано в Гос. Реестре РФ 27.07.2005 г.). Синтез структурных аналогов осуществляется по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится невозможность получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaтoв. Структурные аналоги обладают слабой противомикробной активностью. Соединение (IIIa) имеет минимальную ингибирующую концентрацию против штампа кишечной палочки Е.соli M₁₇ 1000 мкг/мл и золотистого стафилококка Р-209 1000 мкг/мл.

Раскрытие изобретения

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза промежуточных продуктов метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов и разработка способа синтеза из этих промежуточных продуктов - метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов, проявляющих противомикробную активность, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и найти применение в практическом здравоохранении.

Поставленная задача осуществляется путем кипячения 3-ароил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с метил 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеноатами, взятыми в соотношении 1:1, в инертном апротонном растворителе с получением промежуточных продуктов - замещенных метил

7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатов, циклизующихся при перекристаллизации из этилацетата в метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты, по схеме:

I, Аr¹=Ph (а), С₆Н₄Вr-п (б); II, Ar²=Ph, Ar³=С₆H₄Ме-п (a), Ar²=C₆H₄OEt-п, Ar³=С₆Н₄Ме-п (б); III, IV, Ar¹=Аr²=Ph, Ar³=С₆Н₄Ме-п (а), Ar¹=С₆Н₄Вr-п, Ar²=C₆H₄OEt-п, Ar³=С₆Н₄Ме-п (б).

Процесс ведут при температуре 79-80°С, а в качестве растворителя используют абсолютный бензол. В качестве растворителя для перекристаллизации используют этилацетат.

Из патентной и технической литературы были выявлены способы получения сходных с метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатами соединений, но при использовании этих способов получаются продукты, которые невозможно использовать для синтеза мостиковых гетероциклических систем.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы синтеза метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1 (промежуточный продукт). Метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат (IIIa).

Раствор 1.0 ммоль 3-бензоил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона(Iа) и 1.0 ммоль метил (2Е)-4-оксо-4-фенил-2-(4-толуидин)-2-бутеноата (IIа) в 10 мл абсолютного бензола кипятили 20 минут (до обесцвечивания), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промыли 2 раза по 1 мл этилацетата и 5 мл гексана. Выход 85%, т.пл. 184-185°С.

Соединение (III a) C₃₆H₂₆N₂O₈.

Найдено %: С 70.32; Н 4.16; N 4.58.

Вычислено %: С 70.35; Н 4.26; N 4.56.

Пример 2 (промежуточный продукт). Метил 4-п-бромбензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-9-n-этоксибензоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат(IIIб).

Раствор 1.0 ммоль 3-п-бромфенил-2,4-дигидро-1Н-пирроло[2,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-триона (1б) и 1.0 ммоль метил (2Е)-4-оксо-2-(4-толуидин)-(4-этоксифенил)-2-бутеноата (IIб) в 10 мл абсолютного бензола кипятили 25 минут (до обесцвечивания), охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промыли 2 раза по 1 мл этилацетата и 5 мл гексана. Выход 86%, т.пл. 209-210°С.

Соединение (IIIб) C₃₈H₂₉BrN₂O₉.

Найдено, %: С 61.76; Н 3.92; Вr 10.84; N 3.76.

Вычислено, %: С 61.88; Н 3.96; Вr 10.83; N 3.80.

Соединения (III а, б) - светло-желтые кристаллические вещества с высокими температурами плавления, плавящиеся с разложением, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие енольного и фенольного гидроксилов со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектрах соединений (III а, б) имеются полосы валентных колебаний групп ОН в виде широкого пика в области 3150-3170 см^-1, группы СООМе в области 1760-1770 см^-1, двух лактамных карбонильных групп в виде двух пиков в области 1723-1736 см^-1, ацетильной и ароильной карбонильной группы в виде двух пиков в области 1620-1675 см^-1.

В спектрах ЯМР ¹Н растворов спиросоединений (III а, б) в ДМСО-d₆ кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп присутствует синглет протонов метоксигруппы в области 3.23-3.30 м.д., синглет протона фенольной группы ОН в области 9.83-9.84 м.д., уширенный синглет протона енольной группы ОН в области 12.50-12.60 м.д.

Предлагаемый способ достаточно прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты, практически с количественным выходом, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Пример 3. Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат (IVa). Раствор 1.0 ммоль метил 4,9-дибензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилата перекристаллизовали из 10 мл этилацетата, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 90%, т.пл. 190-191°С (из этилацетата).

Соединение (IVa) C₃₆H₂₆N₂O₈.

Найдено, %: С 70.28; Н 4.21; N 4.49.

Вычислено, %: С 70.35; Н 4.26; N 4.56.

Пример 4. Метил 6-п-бромфенил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-11-п-этоксибензоил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат (IV6).

Раствор 1.0 ммоль метил 4-п-бромбензоил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-7-п-метоксифенил-9-п-этоксибензоил-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилат перекристаллизовали из 10 мл этилацетата, охладили, выпавший осадок отфильтровали. Выход 93%, т.пл. 210-211°С (из этилацетата).

Соединение (IV6) С₃₈Н₂₉ВrN₂O₉.

Найдено, %: С 61.85; Н 3.94; Вr 10.79; N 3.82.

Вычислено, %: С 61.88; Н 3.96; Вr 10.83; N 3.80.

Соединения (IV a,б) - бесцветные кристаллические вещества с высокими температурами разложения, легкорастворимые в ДМФА и ДМСО, труднорастворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в алканах и воде, дающие положительную пробу (вишневое окрашивание) на наличие фенольного гидроксила со спиртовым раствором хлорида железа (III).

В ИК-спектрах соединений (IV a,б) имеются полосы валентных колебаний группы ОН в виде широкого пика в области 3220-3230 см^-1, группы СООМе в области 1767-1770 см^-1, двух лактамных и кетонной карбонильной группы в положении 4 в виде одного или двух пиков в области 1721-1755 см^-1, ароильной карбонильной группы в области 1700-1707 см^-1.

В спектрах ЯМР ¹Н растворов соединений (IV а,б) в ДМСО-d₆, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствует синглет протонов группы ОМе в области 3.23-3.34 м.д., синглет метинового протона С¹¹ Н в области 5.15-5.25 м.д., синглет протона фенольной группы ОН в области 9.91-10.01 м.д.

В спектре ЯМР ¹³С раствора соединения (IVб) в ДМСО-d₆ присутствуют следующие сигналы атомов углерода (δС, м.д.): 189.11 (СОС₆Н₄ОЕt), 176.95 (С⁴=O), 167.87, 163.07 (С¹⁰=О, С³=О), 159.80 (СООСН₃), 154.07 (С⁵), 137.68-106.49 гр.с.(С^Ar), 92.44 (С⁸), 65.29 (С спиро), 63.72 (С¹¹), 53.76 (ОСН₂), 44.52 (ОСН₃), 20.49 (СН₃), 14,40 (CH₂ СН ₃).

Пример 5.

Исследование противомикробного действия заявленных соединений проводили на грамположительных микроорганизмах золотистый стафилококк (штамм 906) и кишечная палочка (штамм 1275), методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов [Г.Н.Першин. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.,1971 г. с.100, 109-117].

Для культивирования бактерий использовали мясопептонный агар и бульон (рН 7,2-7,4). Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения противомикробного действия микробная нагрузка соответствовала 2,5·10⁵ микробных тел в 1 мл среды. Микробную взвесь вносили в приготовленные разведенные препараты в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового (ингибирующее действие) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при 37°С. Противомикробную (бактериостатическую - МИК и бактерицидную - МБК) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединений составляла 1000,0 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат (М.Д.Машковский «Лекарственные средства». - М.: Медицина, 1993, т.2 стр.472).

Проведенные исследования показали (см. Таблицу 1), что заявляемое соединение (IVa) проявляет противомикробные свойства в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, т.е. ингибирующее действие в отношении культуры золотистого стафилококка в концентрации 125,0 мкг/мл, что превосходит среднюю концентрацию эталона фенилсалицилата в 6 раз и в отношении кишечной палочки - 1000,0 мкг/мл.

Бактерицидный эффект соединения (IVa) был отмечен в отношении золотистого стафилококка в концентрации 250,0 мкг/мл, что превосходит среднюю концентрацию эталона фенилсалицилата в 8 раз.

В связи с тем что предлагаемое соединение обладает выраженным противомикробным действием на грамположительную и грамотрицательную микрофлору и его активность против золотистого стафилококка в 8 раз выше, чем у структурного аналога, оно может найти применение в практической медицине.

Таблица 1
Изучение противомикробного действия соединений
Номер соединения	Кишечная палочка	Золотистый стафилококк
МИК, мкг/мл	МБК, мкг/мл	МИК, мкг/мл	МБК, мкг/мл
IVa	1000,0	-	125,0	250,0
Эталон сравнения -фенилсалицилат	-	-	750,0	2000,0

1. Промежуточные продукты - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты общей формулы III:

где Аr¹ и Аr² означает Ph, Ar³ означает С₆Н₄Ме-п (IIIа); Аr¹ означает С₆Н₄Вr-п, Аr² означает С₆Н₄OEt-п, Аr³ означает С₆Н₄Ме-п (IIIб).

2. Метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундeц-5-eн-8-кapбoкcилaты общей формулы IV:

где Ar¹ и Аr² означает Ph, Аr³ означает С₆Н₄Ме-п (IVа); Аr¹ означает С₆Н₄Вr-п, Аr² означает С₆Н₄OЕt-п, Аr³ означает С₆Н₄Ме-п (IVб).

3. Способ получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов IV а, б:

где Аr¹ и Аr² означает Ph, Ar³ означает С₆Н₄Ме-п (IVa); Ar означает С₆Н₄Br-п, Ar² означает С₆Н₄OЕt-п, Ar³ означает С₆Н₄Ме-п (IVб), отличающийся тем, что метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро [4.4] нона-3,8-диен-8 карбоксилаты формулы III а, б:

где Ar¹ и Ar² означает Ph, Аr³ означает С₆Н₄Ме-п (IIIa); Ar¹ означает С₆Н₄Вr-п, Ar² означает С₆Н₄ОEt-п, Ar³ означает С₆Н₄Ме-п (IIIб), подвергают перекристаллизации из этилацетата, с последующим выделением целевых продуктов.

4. Способ по п.3 отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этилацетат.

5. Метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-n-толил-6-фенил-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.0^1,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат обладающий противомикробной активностью.

Новые оксабиспидиновые соединения и их применение в лечении сердечных аритмий // 2379311

Изобретение относится к оксабиспидиновым соединениям формулы I, где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a )R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b )R9c и -N(R9b)S(O)2R9c ); R5a представляет собой Н; R5c представляет собой C1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил; R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b; R10b представляет собой C1-6алкил; R 9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или C1-6алкил; R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R 9c представляет собой Н; R2 представляет собой Н или OR13; R3 представляет собой Н; R 13 представляет собой Н; Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и C1-6 алкила; А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2 N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2 - (причем в последних двух группах - J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца); В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R 20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b )-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2 N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R 2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f )S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4); J представляет собой С1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d )- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН; Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R 20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j )-; a, b и с независимо представляют собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; R 20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(С1-6алкил); R20b представляет собой Н или C1-6алкил; R20c -R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом; G представляет собой СН; R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и C1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено, и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил); R41-R46 независимо представляют собой Н; где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, C1-6алкилаи C1-6 алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена); или к их фармацевтически приемлемым солям.

Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ // 2350605

Двойные агонисты nk1/nk3 для лечения шизофрении // 2347777

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении.

Промежуточное химическое соединение // 2326122

Изобретение относится к новым солям присоединения кислоты соединения формулы I где R2 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, где каждая арильная группа, если не оговорено особо, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, C 1-6алкил, C1-6алкокси, -N(R 14a)R14b, -C(O)R14c , -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e )R14f, -N(R14g)C(O)R 14h, -N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2 R13c и/или -OS(O)2 R13d, где радикалы от R 13b до R13d независимо представляют собой C1-6алкил; R14a и R14b независимо представляют собой Н, C1-6алкил, или совместно представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо; радикалы от R14c до R14m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; А представляет собой где R16 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С 1-4перфторалкил или фенил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогено, нитро и C 1-6алкокси.

3,7-диазабицикло[3.3.1]-препараты как антиаритмические соединения // 2286993

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств. .

Способ получения 3-аминорифампицина-s (варианты) // 2256663

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия.

Способ получения 3-азидопроизводных рифамицина s // 2245337

Способ получения 3-аминопроизводных рифамицина s // 2245336

Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков.

Производные фталазина и терапевтические средства для эректильной дисфункции // 2229476

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу.

Тригидрат 8-циано-1-циклопропил-7-(1s, 6s-2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты // 2383543

Способ лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями нижних конечностей на фоне сахарного диабета // 2382640

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается лечения больных с гнойно-вопалительными заболеваниями нижних конечностей на фоне диабета. .

Препарат для лечения и профилактики инфекционного кератоконъюнктивита крупного рогатого скота и способ его применения // 2381802

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к средствам и способам лечения кератоконъюнктивита крупного рогатого скота. .

Сывороточный иммунобиологический препарат для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы // 2381037

Изобретение относится к области медицины и касается сывороточного иммунобиологического препарата для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы. .

Новые производные пиридонкарбоновой кислоты или их соли // 2379304

Рекомбинантная днк, обеспечивающая получение рекомбинантного белка pb1, обладающего протективными свойствами в отношении streptococcus pyogenes и streptococcus agalactiae // 2378374

Изобретение относится к области микробиологии и молекулярной генетики и может быть использовано при производстве вакцин против Streptococcus pyogenes - стрептококков группы А (СГА) и Streptococcus agalactiae - стрептококков группы В (СГВ).

Жидкие вакцины для множественных серогрупп менингококков // 2378010

Изобретение относится к минеральным солям, таким как гидроксиды (например, гидроокиси), фосфаты (например, гидроксифосфаты, ортофосфаты), сульфаты и т.д. .

Иммунизация против менингококков серогруппы y с помощью белков // 2378009

Средство для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями // 2377985

Изобретение относится к медицине, в частности к антибактериальной терапии, а именно к средствам для лечения инфекционных болезней, вызванных множественно-устойчивыми бактериями.

Трифторацетат 2,4,6-три-(п-метоксифенил)селенопирилия, проявляющий антимикробную активность // 2377240

Бициклические производные пиррола // 2382786

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I):[Формула 1] в которой R1 представляет атом водорода или алкил, необязательно замещенный (1) аралкилоксигруппой, (2) ароилом, (3) изохинолинилом или (4) арилом, необязательно замещенным алкоксигруппой; сплошная линия и пунктирная линия между А1 и А2 обозначают двойную связь (А1=А2) или простую связь (А1 -А2); А1 является группой формулы C(R 4), и А2 представляет атом азота в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А1 и А 2 представляют двойную связь (А1=А2 ); А1 является группой формулы С=O, и А2 является группой формулы N(R5) в случае, когда сплошная линия и пунктирная линия между А1 и А2 представляют простую связь (A1-A2); R 2 представляет алкил, необязательно замещенный цианогруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, аралкил, необязательно замещенный атомом галогена, цианогруппой, алкоксигруппой, алкилом или карбамоилом, или алкинил; R3 представляет атом водорода, атом галогена, циано, формил, карбоксил, алкил, необязательно замещенный (1) аминогруппой, необязательно замещенной алкилом, или (2) алкоксигруппой, арил, необязательно замещенный алкоксигруппой, тетразолил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, где гетероарил представляет собой 4-6-членный моноциклический радикал, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, алкоксикарбонил, карбамоил, необязательно замещенный алкилом, циклоалкилом или циклоалкилалкилом, гидроксил, алкоксигруппу или группу формулы: -Rd-C(O)O-Re, в которой Rd представляет простую связь, и Re является группой формулы: -CH(R 4a)OC(O)R4b, в которой R4a представляет алкил и R4b представляет циклоалкилокси или арилокси; R4 представляет атом водорода, гидроксил, циано, алкил, карбамоил, карбоксил, арилокси, необязательно замещенный алкоксигруппой или карбамоилом, алкилсульфонил, алкилкарбонил или алкоксикарбонил; R5 представляет атом водорода или алкил; -Y представляет группу формулы (А), представленную ниже:[Формула 2] в которой m1 равно 2 и R6 отсутствует, или к его фармацевтически приемлемым солям указанных соединений.