Конденсированное хинолиновое производное и его применение

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I)

где значения радикалов R¹-R¹⁰ такие, как указано в п.1 формулы изобретения; а n равно 2 или 3, --- представляет отсутствие замещения или простую связь; и представляет простую связь или двойную связь, или к его солям. Изобретение также относится к способу получения соединения, представленного формулой (Ic), к антагонисту рецептора NK2, к фармацевтическому средству, к способу антагонизирования рецептора NK2, к способу профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, а также к применению соединения по п.1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антагонистическим действием по отношению к рецептору NK2. 8 н. и 23 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому конденсированному хинолиновому соединению, обладающему сильным антагонистическим действием в отношении тахикининового рецептора, способу его получения, фармацевтической композиции, включающей такое соединение, применению соединения для получения фармацевтического средства и т.п.

Предпосылки изобретения

Тахикинин является родовым термином для обозначения группы нейропептидов, и у млекопитающих известны вещество P (далее SP), нейрокинин A (далее сокращенно указан как NKA) и нейрокинин B (далее сокращенно указан как NKB). Эти пептиды, как известно, связаны с их рецепторами (нейрокинин 1, нейрокинин 2, нейрокинин 3, далее сокращенно указаны как NK1, NK2, NK3 соответственно), присутствующими in vivo, для осуществления разной биологической активности.

В частности, считают, что антагонист NK2 рецептора является полезным для профилактики или лечения нейрокинин A-зависимой патологии и, как считают, является полезным для профилактики или лечения заболеваний, таких как легочные заболевания (в частности, бронхоспазм при астме, кашель, хронические обструктивные легочные заболевания и легочная анафилаксия), заболевания желудочно-кишечного тракта (в частности, энтероспазм, синдром разраженной толстой кишки, неязвенная диспепсия, эзофагеальный рефлюкс и расстройства желудочно-кишечного тракта), заболевания центральной нервной системы (например, меланхолия, беспокойство), заболевания мочевых путей (например, дизурия), боль (например, невротические боли, боли, связанные с воспалительными заболеваниями, такими как ревматизм и т.п.) (Expert Opin. Ther. Targets, (2003) vol. 7(3), p.343).

До настоящего времени были известны селективные пептидные антагонисты рецептора NK2 (Br. J. Pharmacol., 1990, 100, 588-592 и WO 97/31941). Однако эти известные пептидные антагонисты NK2 демонстрируют слабую активность и являются метаболически нестабильными, и поэтому их практическое использование для получения профилактических или терапевтических средств является затруднительным.

В качестве селективных непептидных антагонистов NK2 рецептора известны SR 48968 (Brit. J. Pharmacol. (1992), vol.105, p.77), GR-159897 (Bioorg. Med. Chem. Lett. (1994), vol.4, p.1951), CP 96345 (Science, 1991, vol.251, p.435), RP 67580 (Proc. Nat. Acad. Sci. 1991, vol.88, p.10208), ZD 7944 (Abstracts of Papers, Part 1, 214^th National Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, NV, Sept 7-11, 1997, MEDI 264), WO 02/38547, WO 02/38548, WO 02/083663, WO 02/083664 и т.п.

Кроме того, в качестве хинолиновых производных, конденсированных с азотсодержащим гетероциклом, известны соединения, описанные в J. Org. Chem., 2000, 65, 655-666; J. Org. Chem., 2003, 68, 442-451; Org. Lett., 2001, 3, 2189-2191; Org. Lett., 2001, 3, 4217-4220; Tetrahedron 57, 2001, 5615-5624; Tetrahedron Letters 40, 1999, 1215-1218; Tetrahedron Letters 40, 1999, 3339-3342; Heterocycles, 2004, 63, 1685-1712; US Patent № 5288725 и т.п.

Описание изобретения

До настоящего времени не было обнаружено соединение, обладающее сильным антагонистическим действием в отношении NK2 рецептора, которое является безопасным и превосходным по продолжительности действия (например, абсорбируемость, метаболизм, in vivo кинетика), в качестве терапевтического средства для различных вышеуказанных заболеваний, которые, как считают, вызваны гиперстимуляцией NK2 рецептора. Таким образом, желательно было разработать соединение, имеющее новую химическую структуру, отличную от структуры известных антагонистов рецептора NK2, и полностью удовлетворяющее требованиям, предъявляемым к лекарственному средству для профилактики или лечения такой патологии, а также фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение обеспечивает соединение, имеющее новую химическую структуру, отличную от структуры известных антагонистов рецептора NK2, которое демонстрирует сильное антагонистическое действие в отношении NK2 рецептора и полностью удовлетворяющее клиническим требованиям, касающимся безопасности и продолжительности действия (например, абсорбируемость, метаболизм, in vivo кинетика) и т.п., и фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение в качестве активного ингредиента.

Соответственно, настоящее изобретение относится к объектам, представленным в следующих пунктах [1]-[24], и т.п.

[1] Соединение, представленное формулой (I) (далее в некоторых случаях сокращенно указано как соединение (I))

где

R¹ представляет собой (1) отсутствие замещения (т.е. отсутствует), (2) атом водорода, (3) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (4) ацил;

R² представляет собой (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (4) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (5) тиол, необязательно содержащий заместитель, (6) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (7) ацил;

R³ представляет собой (1) отсутствие замещения (т.е. отсутствует), (2) атом водорода, (3) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (4) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (5) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (6) тиол, необязательно содержащий заместитель, или (7) ацил;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (3) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (4) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (5) тиол, необязательно содержащий заместитель, или (6) ацил;

R⁶ представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители) и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители), или (4) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители);

R⁷, R⁸, R⁹, и R¹⁰ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) нитро, (5) углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), (6) гидрокси, необязательно содержащий заместитель, (7) амино, необязательно содержащий заместитель(заместители), (8) тиол, необязательно содержащий заместитель, (9) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), или (10) ацил; или

R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹, и R⁹ и R¹⁰ могут образовывать кольцо вместе со смежными атомами углерода;

n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5;

--- представляет отсутствие замещения (т.е. отсутствует) или простую связь; и

--- представляет простую связь или двойную связь, или его соль.

[2] Соединение по указанному выше пункту [1], где R⁶ представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), или (4) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители).

[3] Соединение по указанному выше пункту [1], где

R¹ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода,

(3) C_1-6 алкил,

(4) C_7-12 аралкил или

(5) C_1-6 алкилкарбонил;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно- или ди-C_1-6 алкиламино, (5') N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино, (6') амино, (7') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (8') C_7-12 аралкилоксикарбониламино и (9') C_1-6 алкоксикарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена,

(3) C_3-8 циклоалкил,

(4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3') циано, (4') C_1-6 алкоксикарбонила и (5') C_1-6 алкилтио,

(5) C_1-6 алкоксикарбонил или

(6) 5- или 6-членную гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-19 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси, (4') C_7-12 аралкилокси, (5') C_7-12 аралкилоксикарбонила, (6') моно-C_1-6 алкилкарбамоила и (7') C_1-6 алкоксикарбонила;

R³ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода или

(3) C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода;

R⁵ представляет собой атом водорода;

R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан;

R¹¹ представляет собой

(1') амино,

(2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, (5”) морфолино, (6”) C_1-6 алкилкарбониламино, (7”) карбамоиламино, (8”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, (9”) C_6-10 ариламино, (10”) (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино и (11”) C_1-6 алкокси,

(4') C_2-6 алкенилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) C_6-10 арила, необязательно содержащего заместитель(заместители), выбранный из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и галоген-C_1-6 алкила, и (2”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(5') C_3-8 циклоалкилкарбониламино,

(6') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, необязательно содержащего амино или C_1-6 алкилкарбониламино, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси, (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (9”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно содержащего гидрокси или C_1-6 алкокси, (10”) карбамоила, (11”) галоген-C_1-6 алкокси, (12”) C_1-6 алкилкарбониламино, (13”) аминосульфонила, (14”) C_1-6 алкилсульфонила и (15”) 5- или 6-членной гетероциклической группы или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, которая может содержать заместитель(заместители), выбранный из C_1-6 алкила и оксо,

(7') C_7-12 аралкилкарбониламино,

(8') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(9') (5- или 6-членная гетероциклическая группа, или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-карбониламино, который может содержать заместитель(заместители), выбранный из (1”) амино, (2”) C_1-6 алкила, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_6-10 арила, (5”) оксо и (6”) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(10') C_6-10 арилсульфониламино,

(11') карбамоилкарбониламино,

(12') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси, (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (5”) C_1-6 алкоксикарбониламино, (6”) амино, (7”) галогена, (8”) карбамоила, (9”) C_1-6 алкилсульфонила, (10”) гетероциклической группы, необязательно замещенной оксо, и (11”) C_1-6 алкилкарбониламино,

(13') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо,

(14') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси, (6”) метилендиокси, (7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (8”) карбамоила и (9”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы,

(15') 3-C_1-6 алкил-3-C_6-10 арилуреидо,

(16') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси,

(17') 3-C_1-6 алкоксиуреидо,

(18') 3-C_6-10 арилсульфонилуреидо,

(19') 3-(5- или 6-членная гетероциклическая группа, или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-уреидо, который может содержать 5- или 6-членную гетероциклическую группу,

(20') пиперидилуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или

(21') фталимид,

(2) группу, представленную формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил или (4') C_6-10 ариламинокарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группу, представленную формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группу, представленную формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено амино; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил, (6') C_1-6 алкоксикарбонил или (7') C_7-12 аралкилкарбамоил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино, (3') C_1-6 алкоксикарбониламино и (4') 5- или 6-членной гетероциклической группы, или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, каждая из которых необязательно замещена оксо,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил,

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил, или

(9) группу, представленную формулой

где R¹⁵ представляет собой C_6-10 арилкарбонил; r имеет значение 0 или 1; и s имеет значение 0 или 1;

R⁷ представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси, (7) C_6-10 арилокси или (8) сульфамоил;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил или (5) C_1-6 алкокси;

R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил или (4) C_1-6 алкокси; и

n имеет значение 2 или 3.

[4] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где

R¹ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода,

(3) C_1-6 алкил или

(4) C_1-6 алкилкарбонил;

R² представляет собой

(1) атом водорода,

(2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно-C_1-6 алкиламино и

(5') N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино,

(3) C_3-8 циклоалкил,

(4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3') циано и (4') C_1-6 алкоксикарбонила, или

(5) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-12 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси и (4') C_7-12 аралкилокси;

R³ представляет собой

(1) отсутствие замещения,

(2) атом водорода или

(3) C_1-6 алкил;

R⁴ представляет собой атом водорода;

R⁵ представляет собой атом водорода;

R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан; R¹¹ представляет собой (1') амино, (2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) ди-C_1-6 алкиламино и (5”) морфолино, (4') C_3-8 циклоалкилкарбониламино, (5') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси и (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_7-12 аралкилкарбониламино, (7') C_1-6 алкоксикарбониламино, (8') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино, (9') пиперидинокарбониламино, (10') C_6-10 арилсульфониламино, (11') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси и (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (12') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо, (13') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (14') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (15') 3-(5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-уреидо, (16') пиперидилуреидо, предпочтительно пиперидиноуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или (17') фталимид,

(2) группу, представленную формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, или (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группу, представленную формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группу, представленную формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил или (6') C_1-6 алкоксикарбонил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино и (3') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил или

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил;

R⁷ представляет собой атом водорода;

R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси или (7) C_6-10 арилокси;

R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил или (5) C_1-6 алкокси;

R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил или (4) C_1-6 алкокси; и

n имеет значение 2 или 3.

[5] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R¹ представляет собой атом водорода.

[6] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R² представляет собой (1) C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') C_1-6 алкокси и (2') моно-C_1-6 алкиламино, (2) C_3-8 циклоалкил, (3) C_6-10 арил, необязательно содержащий галоген, или (4) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно содержащую C_1-6 алкил.

[7] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R³ представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-6 алкил.

[8] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁶ представляет собой

(1) группу, представленную формулой

где кольцо A' представляет собой циклогексан или бицикло[2,2,2]октан, R^11' представляет собой (1') C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила и (4”) морфолино, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси и (7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (3') C_7-12 аралкилкарбонил, (4') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбонил, (5') C_1-6 алкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) C_1-6 алкокси и (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_3-8 циклоалкиламинокарбонил, (7') C_6-10 ариламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (8') C_7-12 аралкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (9') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-аминокарбонил или (10') пиперидиламинокарбонил, предпочтительно пиперидиноаминокарбонил, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или

(2) группу, представленную формулой

где R¹²' представляет собой C_6-10 арилкарбонил.

[9] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁸ представляет собой атом водорода или галоген.

[10] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R⁹ представляет собой атом водорода или галоген.

[11] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где R¹⁰ представляет собой атом водорода или галоген.

[12] Соединение по указанному выше пункту [1] или [2], где n имеет значение 2.

[13] N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина,

2-метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид,

4-(1H-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]мочевина или

4-циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид.

[14] Способ получения соединения, представленного формулой (Ic)

где R^6' представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), или (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и другие символы определены в пункте [1] выше, или его соли, который включает

(1) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен в пункте [1] выше, или его соли,

соединения, представленного формулой (III)

R²-CHO (III)

где R² определен в пункте [1] выше, или его соли и

соединения, представленного формулой (IV)

где P представляет собой защитную группу, и другие символы определены в пункте [1] выше, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ia)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы P, или

(2) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен выше, или его соли,

соединения, представленного формулой (III)

R²-CHO (III)

где R² определен выше, или его соли и

соединения, представленного формулой (V)

где все R являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкил, P' представляет собой защитную группу, и n определен в пункте [1] выше, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ib)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы P', и

взаимодействие соединения, представленного формулой (VI)

где каждый символ определен выше, или его соли, полученных выше в (1) или (2), с соединением, представленным формулой (VII)

R^6'-OH (VII)

где R^6' определен выше, или его солью.

[15] Антагонист рецептора NK2, включающий соединение, имеющее частичную структуру, представленную формулой

где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; и

--- представляет простую связь или двойную связь, или его соль.

[16] Пролекарство соединения по указанному выше пункту [1] или [2].

[17] Фармацевтическое средство, включающее соединение по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарство.

[18] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой антагонист рецептора NK2.

[19] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой средство для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.

[20] Фармацевтическое средство по указанному выше пункту [17], которое представляет собой средство для профилактики или лечения синдрома раздраженной толстой кишки или неязвенной диспепсии.

[21] Способ антагонизирования рецептора NK2, который включает введение эффективного количества соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[22] Способ профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства млекопитающему.

[23] Применение соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства для получения антагониста рецептора NK2.

[24] Применение соединения по указанному выше пункту [1] или [2] или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.

Подробное описание изобретения

Поскольку соединение (I), его соль и его пролекарство по настоящему изобретению обладают антагонистическим действием в отношении рецептора NK2 и демонстрируют уменьшенную токсичность, они являются особенно полезными в качестве средств для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний (например, синдрома раздраженной толстой кишки или неязвенной диспепсии и т.п.).

Лучший способ осуществления изобретения

Настоящее изобретение более подробно разъясняется ниже.

В качестве “галогена” можно указать, например, фтор, хлор, бром, иод атом и т.п.

В качестве “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ можно указать, например,

(1) C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(2) C_2-6 алкенил (например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(3) C_2-6 алкинил (например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(4) C_3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил (т.е. C_3-6 циклоалкил), циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,2]октил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(5) C_6-10 арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(6) C_7-12 аралкил (например, бензил, фенетил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, и т.п.

В качестве “ацила” для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ можно указать, например,

(1) C_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(2) C_2-6 алкенилкарбонил (например, этенилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(3) C_2-6 алкинилкарбонил (например, этинилкарбонил, 1-пропинилкарбонил, 2-пропинилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(4) C_3-6 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(5) C_6-10 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(6) C_7-12 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил, 1-нафтилметилкарбонил, 2-нафтилметилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(7) C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(8) C_2-6 алкенилоксикарбонил (например, этенилоксикарбонил, 1-пропенилоксикарбонил, 2-пропенилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(9) C_2-6 алкинилоксикарбонил (например, этинилоксикарбонил, 1-пропинилоксикарбонил, 2-пропинилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(10) C_3-6 циклоалкилоксикарбонил (например, циклопропилоксикарбонил, циклобутилоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(11) C_6-10 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(12) C_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 1-нафтилметоксикарбонил, 2-нафтилметоксикарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже,

(13) карбамоил, необязательно моно- или ди-замещенный (1') C_1-6 алкилом (например, метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, пентилом, гексилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (2') C_2-6 алкенилом (например, этенилом, 1-пропенилом, 2-пропенилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (3') C_2-6 алкинилом (например, этинилом, 1-пропинилом, 2-пропинилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (4') C_3-6 циклоалкилом (например, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом, циклогексилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (5') C_6-10 арилом (например, фенилом, 1-нафтилом, 2-нафтилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (6') C_7-12 аралкилом (например, бензилом, фенетилом, 1-нафтилметилом, 2-нафтилметилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (7') C_1-6 алкилкарбонилом (например, ацетилом, этилкарбонилом, пропилкарбонилом, изопропилкарбонилом, бутилкарбонилом, изобутилкарбонилом, втор-бутилкарбонилом, трет-бутилкарбонилом, пентилкарбонилом, гексилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (8') C_2-6 алкенилкарбонилом (например, этенилкарбонилом, 1-пропенилкарбонилом, 2-пропенилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (9') C_2-6 алкинилкарбонилом (например, этинилкарбонилом, 1-пропинилкарбонилом, 2-пропинилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (10') C_3-6 циклоалкилкарбонилом (например, циклопропилкарбонилом, циклобутилкарбонилом, циклопентилкарбонилом, циклогексилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (11') C_6-10 арилкарбонилом (например, бензоилом, 1-нафтоилом, 2-нафтоилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (12')

C_7-12 аралкилкарбонилом (например, бензилкарбонилом, фенетилкарбонилом, 1-нафтилметилкарбонилом, 2-нафтилметилкарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (13') C_1-6 алкоксикарбонилом (например, метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, изопропоксикарбонилом, бутоксикарбонилом, изобутоксикарбонилом, втор-бутоксикарбонилом, трет-бутоксикарбонилом, пентоксикарбонилом, гексилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (14') C_2-6 алкенилоксикарбонилом (например, этенилоксикарбонилом, 1-пропенилоксикарбонилом, 2-пропенилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (15') C_2-6 алкинилоксикарбонилом (например, этинилоксикарбонилом, 1-пропинилоксикарбонилом, 2-пропинилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей A, описанной ниже, (16') C_3-6 циклоалкилоксикарбонилом (например, циклопропилоксикарбонилом, циклобутилоксикарбонилом, циклопентилоксикарбонилом, циклогексилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей А, описанной ниже, (17') С_6-10 арилоксикарбонилом (например, феноксикарбонилом, 1-нафтилоксикарбонилом, 2-нафтилоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей А, описанной ниже, и (18') C_7-12 аралкилоксикарбонилом (например, бензилоксикарбонилом, фенетилоксикарбонилом, 1-нафтилметоксикарбонилом, 2-нафтилметоксикарбонилом и т.д.), необязательно содержащим от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы заместителей А, описанной ниже,

(14) сульфамоил

и т.п.

Группа заместителей А:

(1) C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (2') гидрокси, (3') амино, (4') С_6-10 арилкарбониламино (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино и т.д.), стилилкарбониламино, необязательно содержащего галоген-С_1-6 алкил (например, трифторметил и т.д.), (5') С_7-12аралкилоксикарбониламино (например, бензилоксикарбониламино и т.д.), (6') C_1-6алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, пентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.д.),

(2) C_2-6 алкенил (например, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил и т.д.),

(3) C_2-6 алкинил (например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т.д.),

(4) C_6-10 арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.),

(5) C_7-19 аралкил (например, бензил, фенетил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, тритил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.),

(6) гидрокси,

(7) C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.),

(8) C_6-10 арилокси (например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и т.д.),

(9) C_7-12 аралкилокси (например, бензилокси, фенетилокси, 1-нафтилметокси, 2-нафтилметокси и т.д.),

(10) C_1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, этилкарбонилокси, пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, втор-бутилкарбонилокси, трет-бутилкарбонилокси, пентилкарбонилокси, гексилкарбонилокси и т.д.),

(11) C_2-6 алкенилкарбонилокси (например, этенилкарбонилокси, 1-пропенилкарбонилокси, 2-пропенилкарбонилокси и т.д.),

(12) C_2-6 алкинилкарбонилокси (например, этинилкарбонилокси, 1-пропинилкарбонилокси, 2-пропинилкарбонилокси и т.д.),

(13) C_1-6 алкилтио (например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио, гексилтио и т.д.),

(14) C_6-10 арилтио (например, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и т.д.),

(15) C_7-12 аралкилтио (например, бензилтио, фенетилтио, 1-нафтилметилтио, 2-нафтилметилтио и т.д.),

(16) карбокси,

(17) C_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д.),

(18) C_2-6 алкенилкарбонил (например, этенилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил и т.д.),

(19) C_2-6 алкинилкарбонил (например, этинилкарбонил, 1-пропинилкарбонил, 2-пропинилкарбонил и т.д.),

(20) C_6-10 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и т.д.),

(21) C_7-12 аралкилкарбонил (например, бензилкарбонил, фенетилкарбонил, 1-нафтилметилкарбонил, 2-нафтилметилкарбонил и т.д.),

(22) C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.д.),

(23) C_2-6 алкенилоксикарбонил (например, этенилоксикарбонил, 1-пропенилоксикарбонил, 2-пропенилоксикарбонил и т.д.),

(24) C_2-6 алкинилоксикарбонил (например, этинилоксикарбонил, 1-пропинилоксикарбонил, 2-пропинилоксикарбонил и т.д.),

(25) C_6-10 арилоксикарбонил (например, феноксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и т.д.),

(26) C_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 1-нафтилметоксикарбонил, 2-нафтилметоксикарбонил и т.д.),

(27) карбамоил,

(28) моно-C_1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, втор-бутилкарбамоил, трет-бутилкарбамоил, пентилкарбамоил, гексилкарбамоил и т.д.),

(29) ди-C_1-6 алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, дипропилкарбамоил, N-этил-N-метилкарбамоил и т.д.),

(30) C_6-10 арилкарбамоил (иногда сокращенно указан в настоящей заявке как C_6-10 ариламинокарбонил) (например, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и т.д.),

(31) C_7-12 аралкилкарбамоил (например, бензилкарбамоил, фенетилкарбамоил, нафтилметилкарбамоил и т.д.),

(32) C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил и т.д.),

(33) C_2-6 алкенилсульфонил (например, этенилсульфонил, 1-пропенилсульфонил, 2-пропенилсульфонил и т.д.),

(34) C_2-6 алкинилсульфонил (например, этинилсульфонил, 1-пропинилсульфонил, 2-пропинилсульфонил и т.д.),

(35) амино,

(36) моно-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино и т.д.),

(37) ди-C_1-6 алкиламино (например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино и т.д.),

(38) моно-C_2-6 алкениламино (например, этениламино, 1-пропениламино, 2-пропениламино и т.д.),

(39) ди-C_2-6 алкениламино (например, диэтениламино, ди(1-пропенил)амино, ди(2-пропенил)амино и т.д.),

(40) моно-C_2-6 алкиниламино (например, этиниламино, 1-пропиниламино, 2-пропиниламино и т.д.),

(41) ди-C_2-6 алкиниламино (например, диэтиниламино, ди(1-пропинил)амино, ди(2-пропинил)амино и т.д.),

(42) C_6-10 ариламино (например, фениламино и т.д.),

(43) C_7-12 аралкиламино (например, бензиламино и т.д.),

(44) C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, гексилкарбониламино и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (2') C_1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентоксикарбонила, гексилоксикарбонила и т.д.), (3') моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино), необязательно замещенного гидрокси, (4') гидрокси, (5') C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, гексилкарбониламино и т.д.), (6') карбамоиламино, (7') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), (8') C_6-10 ариламино (например, фениламино и т.д.), (9') (гетероциклическая группа)-карбониламино (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), и (10') C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.),

(45) C_3-8 циклоалкилкарбониламино (например, циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино и т.д.),

(46) C_2-6 алкенилкарбониламино (например, этенилкарбониламино, 1-пропенилкарбониламино, 2-пропенилкарбониламино и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') C_6-10 арила (например, фенила, 1-нафтила, 2-нафтила), необязательно содержащего от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила и т.д.), C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.) и галоген-C_1-6 алкила (например, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила), и (2') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), необязательно содержащей C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил),

(47) C_2-6 алкинилкарбониламино (например, этинилкарбониламино, 1-пропинилкарбониламино, 2-пропинилкарбониламино и т.д.),

(48) C_6-10 арилкарбониламино (например, фенилкарбониламино, стилилкарбониламино, нафтилкарбониламино и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (2') C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила и т.д.), необязательно содержащего от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), гидрокси, амино и C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, гексилкарбониламино), (3') C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (4') C_1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентоксикарбонила, гексилоксикарбонила и т.д.), (5') циано, (6') карбокси, (7') моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, N-этил-N-метиламино), необязательно содержащего от 1 до 3 заместителей, выбранных из гидрокси и C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси), (8') карбамоила, (9') C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, гексилкарбониламино), (10') аминосульфонила, (11') C_1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила, этилсульфонила, пропилсульфонила, изопропилсульфонила, бутилсульфонила, изобутилсульфонила, втор-бутилсульфонила, трет-бутилсульфонила, пентилсульфонила, гексилсульфонила) и (12') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), необязательно содержащей от 1 до 3 заместителей, выбранных из C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила) и оксо(=O),

(49) C_7-12 аралкилкарбониламино (например, бензилкарбониламино, фенетилкарбониламино и т.д.),

(50) (гетероциклическая группа (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже))-карбониламино (например, тиенилкарбониламино, пиридилкарбониламино, пиперидилкарбониламино (например, пиперидинокарбониламино и т.д.), пиразинилкарбониламино, имидазолилкарбониламино, бензимидазолилкарбониламино, 1H-бензотриазолилкарбониламино, индолилкарбониламино, пиранилкарбониламино, фуранилкарбониламино, 1,2,3,6-тетрагидропиримидинилкарбониламино, тетразолилкарбониламино, пиразолилкарбониламино, хиноксалинилкарбониламино, хинолилкарбониламино, имидазо[1,2-a]пиридилкарбониламино, бензотиазолилкарбониламино, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинилкарбониламино, пиримидинилкарбониламино, 1,2,4-триазолилкарбониламино, 2,3-дигидро-1-бензофуранилкарбониламино, 2,1-бензоизоксазолилкарбониламино и т.д.), который может содержать от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') амино, (2') C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила), (3') галоген-C_1-6 алкила (например, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила), (4') C_6-10 арила (например, фенила, 1-нафтила, 2-нафтила), (5') оксо(=O) и (6') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), необязательно содержащей C_1-6 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил),

(51) C_1-6 алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, изопропилсульфониламино, бутилсульфониламино, изобутилсульфониламино, втор-бутилсульфониламино, трет-бутилсульфониламино, пентилсульфониламино, гексилсульфониламино и т.д.),

(52) C_2-6 алкенилсульфониламино (например, этенилсульфониламино, 1-пропенилсульфониламино, 2-пропенилсульфониламино и т.д.),

(53) C_2-6 алкинилсульфониламино (например, этинилсульфониламино, 1-пропинилсульфониламино, 2-пропинилсульфониламино и т.д.),

(54) C_6-10 арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, нафтилсульфониламино и т.д.),

(55) C_7-12 аралкилсульфониламино (например, бензилсульфониламино и т.д.),

(56) C_1-6 алкоксикарбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, пентоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, иода),

(57) N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино (например, N-трет-бутоксикарбонил-N-метиламино, N-метоксикарбонил-N-метиламино и т.д.),

(58) C_6-10 арилоксикарбониламино (например, феноксикарбониламино и т.д.),

(59) C_7-12 аралкилоксикарбониламино (например, бензилоксикарбониламино и т.д.),

(60) карбамоилкарбониламино,

(61) 3-C_1-6 алкилуреидо (например, 3-метилуреидо, 3-этилуреидо, 3-пропилуреидо, 3-изопропилуреидо, 3-бутилуреидо, 3-пентилуреидо, 3-изопентилуреидо, 3-гексилуреидо и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), (2') C_1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентоксикарбонила, гексилоксикарбонила и т.д.), (3') карбокси, (4') гидрокси, (5') C_1-6 алкоксикарбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, втор-бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, пентоксикарбониламино, гексилоксикарбониламино), (6') амино, (7') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (8') карбамоила, (9')

C_1-6 алкилсульфонила (например, метилсульфонила, этилсульфонила, пропилсульфонила, изопропилсульфонила, бутилсульфонила, изобутилсульфонила, втор-бутилсульфонила, трет-бутилсульфонила и т.д.), (10') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже), необязательно замещеной оксо, и (11') C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, втор-бутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, пентилкарбониламино, гексилкарбониламино и т.д.),

(62) 3-C_3-8 циклоалкилуреидо (например, 3-циклопентилуреидо, 3-циклобутилуреидо, 3-циклопентилуреидо, 3-циклогексилуреидо, 3-циклогептилуреидо, 3-циклооктилуреидо и т.д.),

(63) 3-C_6-10 арилуреидо (например, 3-фенилуреидо, 3-нафтилуреидо и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (2') циано, (3') C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила и т.д.), необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена (например, фтора, хлора, бром, иода), (4') C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), (5') C_1-4 алкилендиокси (например, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂O- и т.д.), (6') C_1-6 алкоксикарбонила (например, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пропоксикарбонила, изопропоксикарбонила, бутоксикарбонила, изобутоксикарбонила, втор-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбонила, пентоксикарбонила, гексилоксикарбонила), (7') карбамоила и (8') гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже),

(64) 3-C_1-6 алкил-3-C_6-10 арилуреидо (где в качестве C_1-6 алкильной группы можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и т.п., и в качестве C_6-10 арильной группы можно указать, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п., в частности, можно указать, например, 3-метил-3-фенилуреидо и т.п.),

(65) 3-C_7-12 аралкилуреидо (например, 3-бензилуреидо, 3-фенетилуреидо и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (2') циано, (3') C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила и т.д.), необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена (например, фтора, хлора, брома, иода), (4') C_1-6 алкокси (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексилокси и т.д.), и (5') C_1-4 алкилендиокси (например, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂O-, -OCH₂CH₂CH₂CH₂O- и т.д.),

(66) 3-C_1-6 алкоксиуреидо (например, 3-метоксиуреидо, 3-этоксиуреидо, 3-пропоксиуреидо, 3-изопропоксиуреидо, 3-бутоксиуреидо, 3-изобутоксиуреидо, 3-(втор-бутокси)уреидо, 3-(трет-бутокси)уреидо, 3-пентоксиуреидо, 3-гексилоксиуреидо),

(67) 3-C_6-10 арилсульфонилуреидо (например, 3-(фенилсульфонил)уреидо, 3-(1-нафтилсульфонил)уреидо, 3-(2-нафтилсульфонил)уреидо),

(68) 3-(гетероциклическая группа (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже))-уреидо (например, 2-пиридилуреидо, 3-пиридилуреидо, 4-пиридилуреидо, 3-(1H-бензотриазолил)-уреидо), необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из C_1-6 алкила (например, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила и т.д.) и гетероциклической группы (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже),

(69) пиперидилуреидо, необязательно содержащий от 1 до 3 групп C_1-6 алкилкарбонила (например, ацетила, этилкарбонила, пропилкарбонила, изопропилкарбонила, бутилкарбонила, изобутилкарбонила, втор-бутилкарбонила, трет-бутилкарбонила, пентилкарбонила, гексилкарбонила),

(70) фталимид:

(71) гетероциклическая группа (где указанная гетероциклическая группа имеет такое же значение, как “гетероциклическая группа” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, определенной ниже, и можно указать, например, 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, такую как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п., и 8-12-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, 3H-индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразолo[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, бензоксазинил и т.п., и 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, такую как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 3-гексагидроциклопента[c]пирролил, гомопиперидил, гомопиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиримидинил и т.д. и т.п., или неароматическую гетероциклическую группу, где двойные связи вышеуказанной ароматической моноциклической гетероциклической группы или ароматической конденсированной гетероциклической группы являются частично или полностью насыщенными, такую как дигидропиридил, дигидропиримидил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 1,3-бензодиоксаинданил, хроменил и т.д. и т.п.),

(72) галоген (например, фтор, хлор, бром, иод),

(73) азид,

(74) нитро,

(75) циано,

(76) оксо(=О),

(77) C_1-6 алкилен (например, C_1-4 алкилен, такой как -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂- и т.п.),

(78) C_1-4 алкилендиокси (например, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -ОСН₂СН₂СН₂O-, -ОСН₂СН₂СН₂СН₂O- и т.п.),

(79) группа, представленная формулой: R¹²-NH-(CH₂)_p-

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), необязательно содержащий от 1 до 3 групп

галоген-C_1-6 алкила (например, трифторметила, 2,2,2-трифторэтила), (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, 1-нафтилметоксикарбонил, 2-нафтилметоксикарбонил) или (4') С_6-10 ариламинокарбонил (например, фениламинокарбонил, 1-нафтиламинокарбонил, 2-нафтиламинокарбонил), и р имеет значение 0 или 1.

(80) группа, представленная формулой: R¹⁵-NH-(CH₂)_r-

где R¹⁵ представляет собой С_6-10 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил), и r имеет значение 0 или 1.

Указанная выше группа заместителей А, необязательно, дополнительно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы заместителей A, определенной выше, в положении, которое является замещаемым.

В качестве заместителя в “гидрокси, необязательно содержащего заместитель” для R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, можно указать, например, “углеводородую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители)”, указанную выше для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰.

В качестве заместителя в “амино, необязательно содержащего заместитель(заместители)” для R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, можно указать, например, “углеводородую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители)”, указанную выше для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, и количество заместителей составляет 1 или 2.

В качестве “тиола, необязательно содержащего заместитель” для R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ можно указать, например, группу, представленную формулой -SR²⁰ (где R²⁰ представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители)), группу, представленную формулой -S(O)R²¹ (где R²¹ представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители)), и группу, представленную формулой -S(O)₂R²² (где R²² представляет собой углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(заместители)). В качестве “углеводородной группы, необязательно содержащей заместитель(заместители),” для R²⁰, R²¹ или R²² можно указать, например, группы, аналогичные “углеводородной группе, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, указанной выше для R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰.

В качестве “гетероциклической группы” из “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители),” для R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰ в настоящем описании, если не определено иное, можно указать, например, 5-14-членную (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) ароматическую гетероциклическую группу или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, 1-3 вида гетероатомов в количестве от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3), выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В качестве “ароматической гетероциклической группы”, можно указать, например, 5- или 6-членную ароматическую моноциклическую гетероциклическую группу, такую как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п., и 8-12-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, такую как бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b]тиенил, индолил, 3H-индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, 1,2-бензизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатиинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразолo[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-a]пиридил, имидазо[1,5-a]пиридил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридил, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазинил, 1,4-бензоксазинил и т.п. (предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанная 5- или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа является конденсированной с бензольным кольцом, или гетероцикл, где одинаковые или отличные друг от друга два гетероцикла вышеуказанной 5- или 6-членной ароматической моноциклической гетероциклической группы являются конденсированными, более предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанная 5- или 6-членная ароматическая моноциклическая гетероциклическая группа является конденсированной с бензольным кольцом, особенно предпочтительно - бензофуранил, бензопиранил, бензо[b]тиенил и т.д. и т.п.

В качестве “неароматической гетероциклической группы”, можно указать, например, 3-8-членную насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, такую как оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил (содержащий пиперидино), тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 3-гексагидроциклопента[c]пирролил, гомопиперидил, гомопиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиримидинил и т.д. и т.п., или неароматическую гетероциклическую группу, где двойные связи вышеуказанной ароматической моноциклической гетероциклической группы или ароматической конденсированной гетероциклической группы являются частично или полностью насыщенными, такую как дигидропиридил, дигидропиримидил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 1,3-диоксаинданил, хроменил и т.д. и т.п.

Из вышеуказанных "гетероциклических групп" в качестве "5- или 6-членной гетероциклической группы" можно указать, например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1, 2,4-оксадиазолил, 1, 3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.п., и в качестве "5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы" можно указать, например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.

Из вышеуказанных "гетероциклических групп" в качестве "конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла", можно указать, например, изоиндолил, бензимидазолил, 1,3-диоксаинданил, 1Н-бензотриазолил, индолил, хиноксалинил, 2,3-дигидро-1-бензофуранил, 1,2-бензоизоксазолил, бензотиазолил, 1,4-бензоксазинил, изобензофуранил, хроменил, 3Н-индолил, lH-индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиназолинил, циннолинил, индолинил, изоиндолинил, бензофуранил и т.п.

В качестве "заместителя(заместителей)" в "гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители)," для R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, можно указать, например, заместители, выбранные из вышеуказанной группы заместителей А, и т.п. Количество заместителей составляет от 1 до 5.

В качестве "циклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)," в определении "(циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил" для R⁶ можно указать, например, (1) гомоциклическую кольцевую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители), и (2) гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(заместители).

В качестве "гомоциклической кольцевой группы" из "гомоциклической кольцевой группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)", можно указать, например, (1) С_3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,2,2]октил и т.д.), (2) C_6-10 арил (например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.д.) и (3) группу, где С_3-8 циклоалкил в (1) и С_6-10 арил в (2) являются конденсированными (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил).

В качестве “заместителя” в “гомоциклической кольцевой группе, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, можно указать, например, заместители, аналогичные указанным выше для группы заместителей A. Количество заместителей составляет от 1 до 5.

В качестве “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, можно указать, например, группы, аналогичные “гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители),” указанной выше для R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰.

В качестве “алкенилкарбонила, необязательно содержащего заместитель(заместители),” для R⁶ можно указать, например, C_2-6 алкенилкарбонил (например, этенилкарбонил, 1-пропенилкарбонил, 2-пропенилкарбонил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и т.п.

В качестве “алкилкарбонила” из “алкилкарбонила, содержащего заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители),” для R⁶ можно указать, например, C_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, пентилкарбонил, гексилкарбонил и т.д. и т.п.

В качестве “циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители)” из “алкилкарбонила, содержащего заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” для R⁶ можно указать, например, C_3-6 циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и т.п.

В качестве “амино, необязательно содержащего заместитель(заместители)” из ”алкилкарбонила, содержащего заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” для R⁶ можно указать, например, группы, аналогичные “амино, необязательно содержащему заместитель(заместители)”, указанному выше для R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰.

В качестве “гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” из “алкилкарбонила, содержащего заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (iii) гетероциклической группы, необязательно содержащей заместитель(заместители)” для R⁶, можно указать, например, группы, аналогичные “гетероциклической группе, необязательно содержащей заместитель(заместители)”, указанной выше для R², R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ или R¹⁰, и “заместитель” выбирают из группы заместителей A.

Количество заместителей, которые содержит указанный выше алкилкарбонил, составляет от 1 до 3.

В качестве кольца, которое R⁷ и R⁸, R⁸ и R⁹ или R⁹ и R¹⁰ образуют вместе со смежными атомами углерода, можно указать, например, (1) гомоциклическое кольцо, необязательно содержащее от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, или (2) гетероцикл, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A.

В качестве “гомоциклического кольца” из “гомоциклического кольца, необязательно содержащего от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A”, можно указать, например, C_3-6 циклоалкильное кольцо (например, циклопропановое кольцо, циклобутановое кольцо, циклопентановое кольцо, циклогексановое кольцо и т.д.), C_6-10 арильное кольцо (например, бензольное кольцо, нафталиновое кольцо и т.д. и т.п.

В качестве “гетероцикла” из “гетероцикла, необязательно содержащего от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A”, если не определено иное, можно указать, например, 5-14-членную (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) ароматическую гетероциклическую группу или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атомов углерода, от 1 до 5 (предпочтительно от 1 до 3) гетероатомов 1-3 видов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.

В качестве “ароматического гетероцикла” можно указать, например, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, такой как фурановое кольцо, тиофеновое кольцо, пиррольное кольцо, оксазольное кольцо, изоксазольное кольцо, тиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,3-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,3,4-оксадиазольное кольцо, фуразановое кольцо, 1,2,3-тиадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, 1,3,4-тиадиазольное кольцо, 1,2,3-триазольное кольцо, 1,2,4-триазольное кольцо, тетразольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиридазиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо, триазиновое кольцо и т.п., и 8-12-членный ароматический конденсированный гетероцикл, такой как бензофурановое кольцо, изобензофурановое кольцо, бензо[b]тиофеновое кольцо, индольное кольцо, изоиндольное кольцо, 1H-индазольное кольцо, бензимидазольное кольцо, бензоксазольное кольцо, 1,2-бензизоксазольное кольцо, 2,1-бензизоксазольное кольцо, бензотиазольное кольцо, бензопирановое кольцо, 1,2-бензизотиазольное кольцо, 1H-бензотриазольное кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, циннолиновое кольцо, хиназолиновое кольцо, хиноксалиновое кольцо, фталазиновое кольцо, нафтиридиновое кольцо, пуриновое кольцо, птеридиновое кольцо, карбазольное кольцо, α-карболиновое кольцо, β-карболиновое кольцо, γ-карболиновое кольцо, акридиновое кольцо, феноксазиновое кольцо, фенотиазиновое кольцо, феназиновое кольцо, феноксатииновое кольцо, тиантреновое кольцо, фенантридиновое кольцо, фенантролиновое кольцо, индолизиновое кольцо, пирроло[1,2-b]пиридазиновое кольцо, пиразолo[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,5-a]пиридиновое кольцо, имидазо[1,2-b]пиридазиновое кольцо, имидазо[1,2-a]пиримидиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-a]пиридиновое кольцо, 1,2,4-триазолo[4,3-b]пиридазиновое кольцо, 1,4-бензоксазиновое кольцо и т.п. (предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанный 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл является конденсированным с бензольным кольцом, или гетероцикл, где одинаковые или отличные друг от друга два гетероцикла указанного выше 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероцикла являются конденсированными, более предпочтительно гетероцикл, где вышеуказанный 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл является конденсированным с бензольным кольцом, особенно предпочтительно - бензофурановое кольцо, бензопирановое кольцо, бензо[b]тиофеновое кольцо и т.д. и т.п.

В качестве “неароматического гетероцикла” можно указать, например, 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный неароматический гетероцикл, такой как оксирановое кольцо, азетидиновое кольцо, оксетановое кольцо, тиетановое кольцо, пирановое кольцо, пирролидиновое кольцо, тетрагидрофурановое кольцо, тиорановое кольцо, пиперидиновое кольцо, тетрагидропирановое кольцо, морфолиновое кольцо, тиоморфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо, 3-гексагидроциклопента[c]пиррольное кольцо, гомопиперидиновое кольцо, гомопиперазиновое кольцо, 1,2,3,6-тетрагидропиримидиновое кольцо и т.д и т.п., или неароматический гетероцикл, где двойные связи указанного выше ароматического моноциклического гетероцикла или ароматического конденсированного гетероцикла являются частично или полностью насыщенными, такой как дигидропиридиновое кольцо, дигидропиримидиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидрохинолиновое кольцо, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое кольцо, 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазиновое кольцо, 2,3-дигидро-1-бензофурановое кольцо, 1,3-бензодиоксаиндановое кольцо, хроменовое кольцо и т.д. и т.п.

Когда n представляет собой целое число, имеющее значение от 2 до 5, R⁴ и R⁵, соответственно, могут быть отличными друг от друга из-за избыточного значения n.

R¹, предпочтительно, представляет собой (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода, (3) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (4) C_7-12 аралкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, или (5) C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и более предпочтительно (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода, (3) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, или (4) C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A.

Из указанных выше значений, предпочтительно, когда R¹ представляет собой (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода, (3) C_1-6 алкил, (4) C_7-12 аралкил или (5) C_1-6 алкилкарбонил, и особенно предпочтительно - (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода, (3) C_1-6 алкил или (4) C_1-6 алкилкарбонил.

В частности, атом водорода является предпочтительным.

В качестве R² предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (3) C_3-8 циклоалкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (5) C_1-6 алкоксикарбонил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и (6) 5- или 6-членная гетероциклическая группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и более предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (3) C_3-8 циклоалкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, (4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A, и (5) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A.

Из них предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно- или ди-C_1-6 алкиламино, (5') N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино, (6') амино, (7') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (8') C_7-12 аралкилоксикарбониламино и (9') C_1-6 алкоксикарбониламино, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3) C_3-8 циклоалкил, (4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (3') циано, (4') C_1-6 алкоксикарбонила и (5') C_1-6 алкилтио, (5) C_1-6 алкоксикарбонил и (6) 5- или 6-членная гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-19 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси, (4') C_7-12 аралкилокси, (5') C_7-12 аралкилоксикарбонила, (6') моно-C_1-6 алкилкарбамоила и (7') C_1-6 алкоксикарбонила, и более предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) гидрокси, (ii) C_1-6 алкокси, (iii) C_7-12 аралкилокси, (iv) моно-C_1-6 алкиламино и (v) N-C_1-6 алкоксикарбонил-N-C_1-6 алкиламино, (3) C_3-8 циклоалкил, (4) C_6-10 арил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из (i) галогена, (ii) C_1-6 алкила, необязательно содержащего от 1 до 3 атомов галогена, (iii) циано и (iv) C_1-6 алкоксикарбонила, и (5) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители), выбраный из (i) гидрокси, (ii) C_1-6 алкила, необязательно содержащего C_1-6 алкилкарбонилокси, (iii) C_7-12 аралкила, необязательно содержащего C_1-6 алкокси, и (iv) C_7-12 аралкилокси.

В частности, предпочтительными являются (1) C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) C_1-6 алкокси и (ii) моно-C_1-6 алкиламино, (2) C_3-8 циклоалкил, (3) C_6-10 арил, необязательно содержащий галоген, и (4) 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, необязательно содержащая C_1-6 алкил.

R³, предпочтительно, представляет собой (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода или (3) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей, выбранных из указанной выше группы заместителей A.

Из указанных выше значений, предпочтительно, когда R³ представляет собой (1) отсутствие замещения, (2) атом водорода или (3) C_1-6 алкил.

В частности, (1) атом водорода или (2) C_1-6 алкил являются предпочтительными.

В качестве R⁴ и R⁵ предпочтительными являются атомы водорода.

В качестве R⁶ предпочтительными являются

(1) группа, представленная формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан;

R¹¹ представляет собой

(1') амино,

(2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно замещенного гидрокси, (5”) морфолино, (6”) C_1-6 алкилкарбониламино, (7”) карбамоиламино, (8”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, (9”) C_6-10 ариламино, (10”) (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино и

(11”) C_1-6 алкокси,

(4') C_2-6 алкенилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) C_6-10 арила, необязательно содержащего заместитель(заместители), выбранный из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и галоген-C_1-6 алкила, и (2”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(5') C_3-8 циклоалкилкарбониламино,

(6') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, необязательно содержащего амино или C_1-6 алкилкарбониламино, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси, (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (9”) моно- или ди-C_1-6 алкиламино, необязательно содержащего гидрокси или C_1-6 алкокси, (10”) карбамоила, (11”) галоген-C_1-6 алкокси, (12”) C_1-6 алкилкарбониламино, (13”) аминосульфонила, (14”) C_1-6 алкилсульфонила и (15”) 5- или 6-членной гетероциклической группы или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, которая может содержать заместитель(заместители), выбранный из C_1-6 алкила и оксо,

(7') C_7-12 аралкилкарбониламино,

(8') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(9') (5- или 6-членная гетероциклическая группа или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-карбониламино, который может содержать заместитель(заместители), выбранный из (1”) амино, (2”) C_1-6 алкила, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_6-10 арила, (5”) оксо и (6”) 5- или 6-членной гетероциклической группы, необязательно содержащей C_1-6 алкил,

(10') C_6-10 арилсульфониламино,

(11') карбамоилкарбониламино,

(12') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси, (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (5”) C_1-6 алкоксикарбониламино, (6”) амино, (7”) галогена, (8”) карбамоила, (9”) C_1-6 алкилсульфонила, (10”) гетероциклической группы, необязательно замещенной оксо, и (11”) C_1-6 алкилкарбониламино,

(13') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо,

(14') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси, (6”) метилендиокси, (7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (8”) карбамоила и (9”) 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы,

(15') 3-C_1-6 алкил-3-C_6-10 арилуреидо,

(16') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси,

(17') 3-C_1-6 алкоксиуреидо,

(18') 3-C_6-10 арилсульфонилуреидо,

(19') 3-(5- или 6-членная гетероциклическая группа или конденсированная кольцевая группа, состоящая из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла)-уреидо, который может содержать 5- или 6-членную гетероциклическую группу,

(20') пиперидилуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или

(21') фталимид,

(2) группа, представленная формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил или (4') C_6-10 ариламинокарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группа, представленная формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группа, представленная формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо, каждое из которых необязательно замещено амино; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил, (6') C_1-6 алкоксикарбонил или (7') C_7-12 аралкилкарбамоил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино, (3') C_1-6 алкоксикарбониламино и (4') 5- или 6-членной гетероциклической группы или конденсированной кольцевой группы, состоящей из бензольного кольца и 5- или 6-членного гетероцикла, где каждая из этих групп необязательно замещена оксо,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил,

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил, или

(9) группа, представленная формулой

где R¹⁵ представляет собой C_6-10 арилкарбонил; r имеет значение 0 или 1; и s имеет значение 0 или 1,

и более предпочтительными являются

(1) группа, представленная формулой

где кольцо A представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2,2,2]октан; R¹¹ представляет собой (1') амино, (2') C_7-12 аралкиламино,

(3') C_1-6 алкилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (4”) ди-C_1-6 алкиламино и (5”) морфолино, (4') C_3-8 циклоалкилкарбониламино, (5') C_6-10 арилкарбониламино, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси, (7”) карбокси и (8”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_7-12 аралкилкарбониламино, (7') C_1-6 алкоксикарбониламино, (8') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбониламино, (9') пиперидинокарбониламино, (10') C_6-10 арилсульфониламино, (11') 3-C_1-6 алкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) карбокси, (3”) C_1-6 алкокси и (4”) C_1-6 алкоксикарбонила, (12') 3-C_3-8 циклоалкилуреидо, (13') 3-C_6-10 арилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (14') 3-C_7-12 аралкилуреидо, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (15') 3-(5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-уреидо, (16') пиперидилуреидо, предпочтительно пиперидиноуреидо, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, или (17') фталимид,

(2) группа, представленная формулой

где R¹² представляет собой (1') атом водорода, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий галоген-C_1-6 алкил, или (3') C_7-12 аралкилоксикарбонил; m имеет значение 0 или 1; и p имеет значение 0 или 1,

(3) группа, представленная формулой

где R¹³ представляет собой C_6-10 арилкарбонил,

(4) группа, представленная формулой

где кольцо B представляет собой пирролидиновое кольцо или пиперидиновое кольцо; R¹⁴ представляет собой (1') атом водорода, (2') C_7-12 аралкил, (3') C_1-6 алкилкарбонил, (4') C_6-10 арилкарбонил, (5') C_7-12 аралкилкарбонил или (6') C_1-6 алкоксикарбонил,

(5) C_2-6 алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') карбокси, (2') C_1-6 алкоксикарбонила и (3') C_6-10 ариламинокарбонила,

(6) C_1-6 алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1') амино, (2') C_6-10 арилкарбониламино и (3') C_1-6 алкоксикарбониламино,

(7) 1,2,3,4-тетрагидронафтилкарбонил и

(8) пирролидинил, содержащий C_7-12 аралкил.

Из них особенно предпочтительными являются

(1) группа, представленная формулой

где кольцо A' представляет собой циклогексан или бицикло[2,2,2]октан, R^11' представляет собой (1') C_1-6 алкилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) гидрокси, (3”) C_1-6 алкоксикарбонила и (4”) морфолино, (2') C_6-10 арилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано,

(3”) C_1-6 алкила, (4”) галоген-C_1-6 алкила, (5”) гидрокси-C_1-6 алкила, (6”) C_1-6 алкокси и

(7”) C_1-6 алкоксикарбонила, (3') C_7-12 аралкилкарбонил, (4') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-карбонил, (5') C_1-6 алкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) гидрокси, (2”) C_1-6 алкокси и (3”) C_1-6 алкоксикарбонила, (6') C_3-8 циклоалкиламинокарбонил, (7') C_6-10 ариламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена, (2”) циано, (3”) галоген-C_1-6 алкила, (4”) C_1-6 алкила, (5”) C_1-6 алкокси и (6”) метилендиокси, (8') C_7-12 аралкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1”) галогена и (2”) C_1-6 алкокси, (9') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа)-аминокарбонил или (10') пиперидиламинокарбонил, предпочтительно, пиперидиноаминокарбонил, необязательно содержащий C_1-6 алкилкарбонил, и

(2) группа, представленная формулой

где R¹²' представляет собой C_6-10 арилкарбонил.

В качестве R⁷ предпочтительным является атом водорода.

В качестве R⁸ предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси, (7) C_6-10 арилокси и (8) сульфамоил, и более предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил, необязательно содержащий от 1 до 3 атомов галогена, (5) C_6-10 арилкарбонил, (6) C_1-6 алкокси и (7) C_6-10 арилокси. В частности, предпочтительными являются атом водорода, галоген, C_1-6 алкил и C_1-6 алкокси, и особенно предпочтительными являются атом водорода и галоген.

В качестве R⁹ предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил и (5) C_1-6 алкокси. В частности, предпочтительными являются атом водорода, галоген, циано и C_1-6 алкил являются предпочтительными, и особенно предпочтительными являются атом водорода и галоген.

В качестве R¹⁰ предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил и (4) C_1-6 алкокси. Особенно предпочтительными являются атом водорода и галоген.

В качестве значений n предпочтительными являются 2 и 3. Особенно предпочтительно, когда n=2.

Из соединений, представленных формулой (I), особенно предпочтительным является соединение, представленное формулой

где каждый символ определен выше.

В частности, в качестве предпочтительных примеров соединения (I) можно указать

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид,

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 81),

N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина (Пример 135),

2-метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид (Пример 201),

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид (Пример 219),

4-(1H-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 281),

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]мочевина (Пример 284),

4-циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 304)

и т.п.

Из них особенно предпочтительными являются

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 81),

N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина (Пример 135),

2-метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид (Пример 201),

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид (Пример 219),

4-(1H-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 281),

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]мочевина (Пример 284) и

4-циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид (Пример 304).

В качестве солей соединения (I) можно указать, например, соли металлов, соли аммония, соли, образованные с органическими основаниями, соли, образованные с неорганическими кислотами, соли, образованные с органическими кислотами, соли, образованные с аминокислотами основного или кислотного типа, и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей металлов можно указать, например, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и т.п.; соли алюминия и т.п. в качестве предпочтительных примеров солей, образованных с органическими основаниями, можно указать, например, соли, образованные с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламин, циклогексиламин, дициклогексиламин, N,N'-дибензилэтилендиамином, трометамином [т.е. трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей, образованных с неорганическими кислотами, можно указать, например, соли, образованные с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей, образованных с органическими кислотами, можно указать, например, соли, образованные с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п. В качестве предпочтительных примеров солей, образованных с аминокислотами основного типа, можно указать, например, соли, образованные с аргинином, лизином, орнитином и т.п., и в качестве предпочтительных примеров солей, образованных с аминокислотами кислотного типа, можно указать, например, соли, образованные с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

Из них фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными. Например, когда соединение содержит кислотную функциональную группу в своей структуре, можно указать, например, неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция, соль магния, соль бария и т.д.) и т.п., соли аммония и т.п., и когда соединение содержит основную функциональную группу в своей структуре, можно указать, например, соли, образованные с неорганическими кислотами, такие как соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и т.п., и соли, образованные с органическими кислотами, такие как соли уксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.

Соединение (I) может быть в форме гидрата или в негидратной форме. В качестве гидрата можно указать, например, 0,5 гидрат, 1 гидрат, 1,5 гидрат, 2 гидрат и т.п.

Когда соединение (I) может содержать оптические изомеры, настоящее изобретение, по существу, охватывает соответствующие оптические изомеры и их смеси. Если это желательно, такие изомеры можно подвергнуть оптическому разделению известным способом, или они могут быть получены каждый отдельно.

Когда соединение (I) присутствует в виде пространственного изомера, диастереомера, конформера или т.п., они могут быть выделены, если это желательно, известными методами разделения и очистки, соответственно.

Когда соединение (I) содержит стереоизомер, такой отдельный изомер и смесь таких изомеров также охватываются настоящим изобретением.

Когда соединение (I) получают в виде смеси оптически активных соединений (например, рацемата), его можно выделить в (R) форме и в (S) форме, которая является желательной, с использованием известных методов оптического разделения.

Соединение (I) можно пометить изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S) и т.п.

Пролекарство соединения (I) означает соединение, которое преобразовывается в соединение (I) в физиологических условиях in vivo в результате взаимодействия с ферментом, желудочной кислотой и т.д. Таким образом, соединение преобразовывается в соединение (I) в результате ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или т.п., или в результате гидролиза, вызванного действием желудочной кислоты или т.п., и т.д.

В качестве пролекарства соединения (I) можно указать, например, соединение, полученное в результате того, что аминогруппу соединения (I) подвергают ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, которое получают, подвергая аминогруппу соединения (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию, трет-бутилированию, и т.д.); соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию и борированию (например, соединение, которое получают, подвергая гидроксигруппу соединения (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию, диметиламинометилкарбонилированию и т.д.); соединение, которое получают, подвергая карбоксигруппу соединения (I) этерификации или амидированию (например, соединение, которое получают, подвергая карбоксигруппу соединения (I) этил-этерификации, фенил-этерификации, карбоксиметил-этерификации, диметиламинометил-этерификации, пивалоилоксиметил-этерификации, этоксикарбонилоксиэтил-этерификации, фталидил-этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил-этерификации, циклогексилоксикарбонилэтил-этерификации, метиламидированию, и т.д.) и т.п. Такие соединения можно получить из соединения (I) известным способом.

Кроме того, пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое преобразовывается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Drug Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co.

Способы получения соединения (I) описаны ниже. Соединения, указанные на схемах, включают соли, и в качестве такой соли можно указать, например, соли, аналогичные солям соединения (I) и т.п.

В качестве растворителей на основе ароматических аминов, растворителей на основе галогенированных углеводородов, растворителей на основе алифатических углеводородов, растворителей на основе ароматических углеводородов, эфирных растворителей, амидных растворителей и растворителей на основе нитрилов для использования в способах получения по настоящему изобретению можно использовать, например, растворители, указанные ниже:

растворители на основе ароматических аминов:

растворители на основе галогенированных углеводородов: метиленхлорид, дихлорэтан и т.п.

растворители на основе алифатических углеводородов: пентан, гексан, гептан и т.п.

растворители на основе ароматических углеводородов: толуол, ксилол и т.п.

растворители на основе простых эфиров: диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.

растворители на основе амидов: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и т.п.

растворители на основе нитрилов: ацетонитрил, пропионитрил и т.п.

Комнатная температура, как правило, означает температуру от около 10°C до около 35°C.

Схема 1

где P представляет собой защитную группу, и другие символы определены выше.

Схема 1 относится к способу синтеза соединения (Ia), где, в соединении (I) R¹=H, R⁶=P (где P представляет собой защитную группу) и n=2 или 3, которое можно синтезировать в соответствии со способом R.A. Batey et al. (Chem. Commun., 1999, 651). Три компонента: соединение (II), соединение (III) и соединение (IV) подвергают конденсации в присутствии катализатора с получением смеси стереоизомеров: эндо-форма и экзо-форма. Предпочтительно, когда такое взаимодействие осуществляют без растворителя или в присутствии растворителя, являющегося инертным в этой реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не мешает осуществлению реакции, используют, например, растворители на основе ароматических аминов, растворители на основе галогенированных углеводородов, растворители на основе алифатических углеводородов, растворители на основе ароматических углеводородов, эфирные растворители, амидные растворители и растворители на основе нитрилов, смеси двух или более типов таких растворителей и т.п. Из указанных растворителей предпочтительными являются ацетонитрил, толуол и т.п. Температура реакции обычно составляет от -30°C до 100°C, комнатная температура является предпочтительной. Время реакции обычно составляет от 1 часа до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 2 часов. В качестве катализатора можно использовать протонную кислоту (например, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.) и кислоты Льюиса (например, BF₃·Et₂O, TiCl₄, AlCl₃, BCl₃, Dy(OTf)₃, Yb(OTf)₃, Sc(OTf)₃, La(OTf)₃, Eu(OTf)₃, Cu(OTf)₂, Zn(OTf)₂, и т.д.) и т.п.

В качестве защитной группы, представленной P, можно указать, например, группы, которые обычно используют в химии пептидов и т.п. Например, можно указать группы, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999), authored by Theodora W.Greene, Peter G.M.Wuts, published by Wiley-Interscience, и т.п. Конкретно можно указать трет-бутоксикарбонильную группу (ВОС группу), бензилоксикарбонильную группу (Cbz группу) и т.п.

Схема 2

где R являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой C_1-6 алкил (например, метил, этил и т.д.), Р' представляет собой защитную группу, и другие символы определены выше.

Схема 2 относится к способу синтеза соединения (Ib), где в соединении (I) R¹=R³=R⁴=R⁵=H, R⁶=P' (где Р' представляет собой защитную группу), и соединение (V) вместо соединения (IV), указанного на Схеме 1, подвергают конденсации с соединением (II) и соединением (III) в присутствии катализатора для синтеза соединения (Ib). Хотя растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не мешает осуществлению реакции, используют, например, растворители на основе ароматических аминов, растворители на основе галогенированных углеводородов, растворители на основе алифатических углеводородов, растворители на основе ароматических углеводородов, эфирные растворители, амидные растворители и растворители на основе нитрилов, смеси двух или более типов таких растворителей и т.п. Из указанных растворителей предпочтительными являются ацетонитрил, толуол и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 100°C, предпочтительно - от 50°C до 60°C. Время реакции обычно составляет от 1 часов до 24 часов, предпочтительно от 2 часов до 3 часов.

В указанной выше реакции в качестве защитной группы, представленной P', можно указать, например, группы, аналогичные вышеуказанной защитной группе, представленной P.

Смесь стереоизомеров эндо-формы и экзо-формы соединений, полученных в соответствии со Схемой 1 или Схемой 2 (Ia или Ib), может быть выделена и очищена известными способами, такими как фракционирование, кристаллизация, хроматография и т.п.

Схема 3

где R^6' представляет собой (1) (циклическая группа, необязательно содержащая заместитель(заместители))-карбонил, (2) алкенилкарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), или (3) алкилкарбонил, содержащий заместитель(заместители), выбранный из (i) циклоалкила, необязательно содержащего заместитель(заместители), и (ii) амино, необязательно содержащего заместитель(заместители), и другие символы определены выше.

Схема 3 относится к удалению защитной группы в смеси стереоизомеров эндо-формы и экзо-формы соединений ((Ia) или (Ib)) или в выделенных из этой смеси стереоизомерах. Защитную группу можно удалить в соответствии с известными способами, такими как способ, описанный в Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed. (1999), authored by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by Wiley-Interscience, и т.п.

Соединение (Ic) можно получить способом, включающим взаимодействие соединения (VI) с соединением (VII) в присутствии подходящего агента конденсации и, если это необходимо, основания. Используемое количество соединения (VII) составляет от около 1,0 моль до 1,5 моль, предпочтительно от около 1,1 моль до 1,2 моль, на 1,0 моль соединения (VI). Используемое количество агента конденсации составляет от около 1,0 до 1,5 моль, предпочтительно около 1,1 моль до 1,3 моль, на 1,0 моль соединения (VI). В качестве агента конденсации можно указать, например, карбодиимиды (DCC (т.е. 1,3-дициклогексилкарбодиимид), WSC (т.е. гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида), DIC (т.е. гидрохлорид 2-диметиламиноизопропилхлорида) и т.д.), производные фосфорной кислоты (например, диэтилцианофосфат, дифенилфосфорилазид, BOP-Cl (т.е. бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид) и т.д.) и т.п. Используемое количество основания составляет от около 2,0 моль до 5,0 моль, предпочтительно около 3,0 моль до 4,0 моль, на 1,0 моль соединения (VI). В качестве основания используют, например, неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п., ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и т.п., третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и т.п., аммиак или смесь двух или более видов таких оснований, и т.п. Кроме того, соединение (Ic) также можно получить способом, включающим взаимодействие соединения (VI) с реакционноспособным производным соединения (VII) (например, галогенангидридами кислоты, ангидридами кислоты, активными сложными эфирами, сложными эфирами, имидазолидами кислоты, азидами кислоты т.д.), и т.п.

Предпочтительно, эту реакцию осуществляют без растворителя или в присутствии растворителя, являющегося инертным в этой реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он не мешает осуществлению реакции, используют, например, растворители на основе ароматических аминов, растворители на основе галогенированных углеводородов, растворители на основе алифатических углеводородов, растворители на основе ароматических углеводородов, эфирные растворители, амидные растворители и растворители на основе нитрилов, смеси двух или более типов таких растворителей и т.п. Из указанных растворителей предпочтительными являются ацетонитрил, N,N-диметилформамид и т.п. Температура реакции обычно составляет от 0°C до 40°C, предпочтительной является комнатная температура (от примерно 10°C до примерно 35°C, более предпочтительно от примерно 15°C до примерно 25°C). Время реакции обычно составляет от 0,5 часов до 24 часов, предпочтительно 1 часа до 2 часов.

Соединение (Ic) может быть преобразовано в соответствующую окисленную форму путем обработки окислителем, таким как диоксид марганца, DDQ (т.е. 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон) и т.п.

В любом случае, когда это также желательно, соединение (I) можно синтезировать при помощи известной реакции удаления защиты, ацилирования, алкилирования, гидрирования, окисления, восстановления, удлинения углеродной цепи или замены заместителей, осуществляя только одну из указанных реакций или сочетая две или более из них. В качестве таких реакций, например, можно использовать способ, описанный в Shinjikkenkagakukoza 14, vol.15, 1977 (Maruzen Press) и т.п.

Соединение (I), полученное таким образом, может быть выделено и очищено из реакционной смеси известными способами, такими как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрование, дистилляция, перекристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), препаративная жидкостная хроматография среднего давления (препаративная ЖХ среднего давления ) и т.п.

Когда желаемый продукт получают в свободной форме путем указанной выше реакции, он может быть преобразован в соль в соответствии с традиционными способами, или когда желаемый продукт получают в форме соли, он может быть преобразован в свободную форму или другую соль в соответствии с традиционными способами. Соединение (I), полученное таким образом, может быть выделено и очищено из реакционной смеси известными способами, такими как фазовый перенос, концентрирование, экстрация растворителем, фракционирование, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т.п.

Соединение (I), его соль и его пролекарство в соответствии с настоящим изобретением (далее в некоторых случаях сокращенно указано как соединение по настоящему изобретению) обладают сильным антагонистическим действием в отношении рецептора NK2. Соединение по настоящему изобретению проявляет низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, взаимодействие с лекарственными средствами, карциногенность) и является безопасным.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что трициклическое соединение, имеющее частичную структуру, представленную формулой

где n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5; и

--- представляет простую связь или двойную связь, и его соль обладают сильным антагонистическим действием в отношении рецептора NK2, и являются безопасными и обладают превосходными свойствами по продолжительности действия (например, абсорбируемость, метаболизм, in vivo кинетика).

Соединения по настоящему изобретению, обладающие сильным антагонистическим действием в отношении рецептора NK2, являются полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения заболеваний, таких как воспалительные или аллергические заболевания (например, атопия, дерматит, герпес, псориаз, астма, бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, избыточное отделение мокроты, ринит, ревматический артрит, остеоартрит, остеопороз, рассеянный склероз, конъюнктивит, цистит и т.п.), боли, мигрени, невралгической боли, зуда, кашля и других заболеваний центральной нервной системы [например, шизофрении, паркинсонизма, меланхолии, невроза страха, невроза навязчивых состояний, панического расстройства, деменции (например, болезни Альцгеймера и т.п.) и т.п.], желудочно-кишечных заболеваний [например, функциональных желудочно-кишечных заболеваний (например, синдрома раздраженной толстой кишки, неязвенной диспепсии и т.п.), язвенного колита, болезни Крона, нарушений, вызванных уреаза-положительными грамотрицательными гелико-бактериями (например, Helicobacter pylori и т.п.) (например, гастрит, язвенный гастрит и т.п.) и т.п.], рвоты, нарушений мочеиспускания (например, учащенного мочеиспускания, недержания мочи и т.п.), заболеваний системы кровообращения (например, стенокрадии, гипертензии, сердечной недостаточности, тромбоза и т.п.), иммунных расстройств, рака, ВИЧ инфекции, сердечнососудистых заболеваний, солнечного дерматита, сексуальной дисгармонии, атаксии, нарушений познавательной способности или нарушений циркадного ритма и т.п. у млекопитающих (например, мышей, крыс, хомяков, кроликов, кошек, собак, коров, овец, обезьян, людей и т.п.).

Из вышеперечисленного соединения являются полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний (например, синдрома раздраженной толстой кишки, неязвенной диспепсии и т.п.).

Когда соединение по настоящему изобретению вводят в качестве фармацевтического средства млекопитающему, такому как человек и т.п., введение, как правило, включает, например, пероральное введение в виде таблеток, капсул (включая мягкие капсулы, микрокапсулы), порошка, гранул и т.п., и парентеральное введение в виде инъекций, суппозиториев, пилюль и т.п. “Парентеральное” введение включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриорганное, интраназальное, внутрикожное, инстилляционное, интрацеребральное, ректальное, вагинальное, внутрибрюшинное, внутриопухолевое, проксимальное опухоли введение и т.п. и непосредственное введение в место поражения.

Хотя доза соединения по настоящему изобретению варьирует в зависимости от пути введения, симптомов и т.п., она составляет, например, 0,01-1000 мг/кг массы тела/день, предпочтительно 0,01-100 мг/кг массы тела/день, более предпочтительно 0,5-100 мг/кг массы тела/день, особенно предпочтительно 0,1-10 мг/кг массы тела/день, еще более предпочтительно 1-50 мг/кг массы тела/день, особенно предпочтительно 1-25 мг/кг массы тела/день, для, например, перорального введения пациентам с синдромом воспаленной толстой кишки (взрослым с массой тела от 40 до 80 кг: например 60 кг). Такое количество можно вводить раз в день или в 2 или 3 приема в день.

Соединение по настоящему изобретению можно смешивать с фармакологически приемлемыми носителями и можно вводить перорально или парентерально в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.п.; или жидких препаратов, таких как сироп, инъекции и т.п.

В качестве фармакологически приемлемого носителя используют различные органические или неорганические носители, традиционно используемые в качестве исходных веществ препаратов, которые добавляют в виде эксципиента, смазывающего вещества, связующего и разрыхлителя для твердых препаратов; растворителя, добавки, способствующей растворению, суспендирующего вещества, агента изотоничности, буфера и успокаивающего средства для жидких препаратов; и т.п. Если это необходимо, также можно использовать такие добавки для препаратов, как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.п.

Хотя фармацевтическая композиция может быть разной в зависимости от лекарственной формы, способа введения, носителя и т.п., композицию можно получить добавлением соединения по настоящему изобретению в пропорции, составляющей, как правило, 0,01-100% (мас./мас.), предпочтительно 0,1-95% (мас./мас.), от общего количества препарата, в соответствии с традиционным способом.

Например, соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с другими активными ингредиентами (далее сокращенно указаны как сопутствующее лекарственное средство).

Хотя соединение по настоящему изобретению демонстрирует сильное антагонистическое действие в отношении рецептора NK2 при его использовании в качестве только одного отдельного средства, его эффект может быть еще более усилен при совместном использовании с одним или несколькими сопутствующими лекарственными средствами (совместное использование нескольких средств).

В качестве сопутствующего лекарственного средства, например, можно указать следующие.

(1) Терапевтические средства от диабета

Инсулиновые препараты [например, инсулиновые препараты животного происхождения, экстрагированные из поджелудочной железы быка или свиньи; препараты человеческого инсулина, синтезированного методами генной инженерии с использованием Escherichia coli или дрожжей; цинк-инсулин; протамин цинк-инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1 и т.д.) и т.п.], средства, улучшающие резистентность к инсулину (например, пиоглитазон гидрохлорид, троглитазон, розиглитазон или его малеат, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011 и т.д.), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат и т.д.), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин и т.д.), препараты на основе сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетoгексамид, гликлопирамид, глимепирид и т.д.), и другие средства, усиливающие секрецию инсулина (например, репаглинид, сенаглинид, митиглинид или его кальциевая соль (гидрат), GLP-1, натеглинид и т.д.), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98 и т.д.), β3 агонисты (например, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 и т.д.), агонисты амирина (например, прамлинтид и т.д.), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадиевая кислота и т.д.), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона и т.д.), ингибиторы SGLT (т.е. ко-транспортеров натрия-глюкозы) (например, T-1095 и т.д.) и т.п.

(2) Терапевтические средства от диабетических осложнений

Ингибиторы альдозаредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, фидарестат (SNK-860), миналрестат (ARI-509), CT-112 и т.д.), нейротрофические факторы (например, NGF, NT-3 и т.д.), ингибиторы AGE (например, ALT-945, пимагедин, пиратоксатин, N-фенацилтиазолий бромид (ALT-766), EXO-226 и т.д.), активные акцепторы кислорода (например, тиоктовая кислота и т.д.), церебральные вазодилататоры (например, тиапурид и т.д.) и т.п.

(3) Гиполипидемические средства

Соединения статина, которые являются ингибиторами синтеза холестерина (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин или их соли (например, натриевая соль и т.д.) и т.д.), ингибиторы скваленсинтазы или фибратные соединения, обладающие действием по снижению уровня триглицеридов (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат и т.д.) и т.п.

(4) Гипотензивные средства

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (например, каптоприл, эналаприл, делаприл и т.д.), антагонисты ангиотензина II (например, лосартан, кандесартан цилексетил и т.д.), кальциевые антагонисты (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин и т.д.), клонидин и т.п.

(5) Средства против ожирения

Лекарственные средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, анфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс и т.д.), ингибиторы панкреатической липазы (например орлистат и т.д.), β3 агонисты (например CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140 и т.д.), аноректические пептиды (например лептин, CNTF (Цилиарный Нейротрофический Фактор) и т.д.), агонисты холецистокинина (например линтитрипт, FPL-15849 и т.д.) и т.п.

(6) Диуретики

Производные ксантина (например, теoбромин и салицилат натрия, теoбромин и салицилат кальция и т.д.), препараты тиазида (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид и т.д.), препараты антиальдостерона (например, спиронолактон, триамтерен и т.д.), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид и т.д.), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрусид, индапамид и т.д.), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.

(7) Химиотерапевтические средства

Алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид и т.д.), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил и т.д.), карциностатические антибиотики (например, митомицин, адриамицин и т.д.), карциностатические средства растительного происхождения (например, винкристин, виндесин, таксол и т.д.), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.п. В частности, производные 5-фторурацила, такие как фуртулон, неофуртулон и т.п.

(8) Иммунотерапевтические средства

Компоненты, выделенные из микроорганизмов или бактерий (например, мурамилдипептидные производные, пицибанил и т.д.), иммуноактивирующие полисахариды (например, лентинан, шизофиллан, крестин и т.д.), полученные методами генной инженерии цитокины (например, интерфероны, интерлейкины (IL) и т.д.), колониестимулирующие средства (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин и т.д.) и т.п. В частности, IL-1, IL-2, IL-12 и т.п.

(9) Фармацевтические средства, для которых эффект положительной динамики кахексии подтвержден в испытаниях на моделях животных или при клиническом использовании

Производные прогестерона (например, меглестрол ацетат) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, p. 213-225, (1994)], фармацевтические средства на основе метоклопрамида, фармацевтические средства на основе тетрагидроканнабинола (литературные источники указаны выше), средства, улучшающие жировой обмен (например, эйкозапентаеновая кислота и т.д.) British Journal of Cancer, vol. 68, p. 314-318 (1993)], гормон роста, IGF-1, антитела против TNF-α, LIF, IL-6 и онкостатин M, которые являются факторами, вызывающими кахексию, и т.п.

(10) Противовоспалительные средства

Стероидные средства (например, дексаметазон и т.д.), натрия гиалуронат, ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин, кетопрофеб, локсопрофен, мелоксикам, ампироксикам, целекоксиб, рофекоксиб и т.д.) и т.п.

(11) Другие средства

Ингибиторы гликогенирования (например, ALT-711 и т.д.), стимуляторы регенерации нервов (например, Y-128, VX853, просаптид и т.д.), лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему (например, антидепрессанты, такие как десипрамин, амитриптилин, имипрамин, фуроксетин, пароксетин, доксепин, карбамазепин и т.д.), противосудорожные средства (например, ламотригин), средства против аритмии (например, мексилетин), лиганды ацетилхолиновых рецепторов (например, ABT-594), антагонисты рецепторов эндотелина (например, ABT-627), ингибиторы повторного поглощения моноамина (например, трамадол), ингибиторы повторного поглощения индоламина (например, фуроксетин, пароксетин), наркотические анальгетики (например, морфин), агонисты рецепторов ГАМК (например, габапентин), ингибиторы поглощения ГАМК (например, тиагабин), агонисты α₂ рецепторов (например, клонидин), локальные анальгетики (например, капсаицин), ингибиторы протеинкиназы C (например, LY-333531), анксиолитики (например, бензодиазепины), ингибиторы фосфoдиэстеразы (например, силденафил), агонисты допаминового рецептора (например, апоморфин), антихолинергические средства, блокаторы α₁ рецептора (например, тамсулосин), мышечные релаксанты (например, баклофен и т.п.), открыватели калиевых каналов (например, никорандил), блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин), средства для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера (например, донепезил, ривастигмин, галантамин), средства для лечения паркинсонизма (например, L-допа), противотромботические средства (например, аспирин, цилостазол), антагонисты рецепторов NK2, средства для лечения ВИЧ инфекции (например, саквинавир, зидовудин, ламивудин, невирапин), средства для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (например, салметерол, тиотропиум бромид, циломиласт) и т.п.

Для комбинированного использования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено. Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту, которому показано такое введение, одновременно или их можно вводить в разное время. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой, и ее можно правильно определить в зависимости от субъекта, которому вводят такое средство, пути введения, заболевания, используемой комбинации и т.п.

Способ введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства конкретно не ограничен, и достаточно того, что соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство объединяют при введении. Примеры такого способа введения включают следующие:

(1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственную форму одновременно с получением единого препарата, который вводят. (2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственные формы отдельно с получением двух видов препаратов, которые вводят одновременно с использованием одинакового пути введения. (3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственные формы отдельно с получением двух видов препаратов, которые вводят с использованием одинакового пути введения, только в разное время. (4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственные формы отдельно с получением двух видов препаратов, которые вводят одновременно с использованием разных путей введения. (5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственные формы отдельно с получением двух видов препаратов, которые вводят с использованием разных путей введения, только в разное время (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в таком порядке или в обратном порядке) и т.п. Далее все такие способы введения сокращенно указаны как совместное средство по настоящему изобретению.

Совместное средство по настоящему изобретению обладает низкой токсичностью, и, например, соединение по настоящему изобретению или (и) вышеуказанное сопутствующее лекарственное средство можно смешивать в соответствии с известным способом, с фармакологически приемлемым носителем с получением фармацевтических композиций, например таблеток (включая таблетки с сахарным покрытием, таблетки с пленочным покрытием), порошков, гранул, капсул (включая мягкие капсулы), растворов, инъекций, суппозиториев, средств пролонгированного высвобождения и т.п., которые можно безопасным образом вводить перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и т.п.).

В качестве фармакологически приемлемого носителя, который можно использовать для получения совместного средства по настоящему изобретению, можно использовать носители, аналогичные тем, которые указаны для фармацевтических композиций по настоящему изобретению, описанных выше.

Соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства при их компаундировании для получения совместного средства по настоящему изобретению может быть правильно подобрано в зависимости от субъекта, которому вводят средство, пути введения, заболеваний и т.п.

Например, количество соединения по настоящему изобретению в совместном средстве по настоящему изобретению меняется в зависимости от формы препарата, и обычно оно находится в пределах от около 0,01 до 100% по массе, предпочтительно от около 0,1 до 50% по массе, более предпочтительно от около 0,5 до 20% по массе, в расчете на общую массу препарата.

Количество сопутствующего лекарственного средства в совместном средстве по настоящему изобретению меняется в зависимости от формы препарата, и обычно оно находится в пределах от около 0,01 до ниже, чем 100% по массе, предпочтительно от около 0,1 до 50% по массе, более предпочтительно от около 0,5 до 20% по массе, в расчете на общую массу препарата.

Количество добавок, таких как носитель и т.п., в совместном средстве по настоящему изобретению меняется в зависимости от формы препарата, и обычно оно находится в пределах от около 1 до 99,99% по массе, предпочтительно от около 10 до 90% по массе, в расчете на общую массу препарата.

В случае, когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в лекарственные формы отдельно, соответственно, можно применять одинаковые количества.

Доза совместного средства по настоящему изобретению различается в зависимости от типа соединения по настоящему изобретению, возраста, массы тела, состояния, лекарственной формы, способа введения, длительности введения и т.п., и, например, одному пациенту с синдромом раздраженной толстой кишки (взрослый, масса тела: около 60 кг) совместное средство вводят перорально, как правило, при дозе от около 0,01 до около 1000 мг/кг/день, предпочтительно - от около 0,01 до около 100 мг/кг/день, более предпочтительно - от около 0,1 до около 100 мг/кг/день, в частности - от около 0,1 до около 50 мг/кг/день, особенно предпочтительно - от около 1,5 до около 30 мг/кг/день, в расчете на соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство, соответственно, в виде разовой дозы или в виде нескольких раздельных доз в день. Конечно, поскольку доза, указанная выше, меняется в зависимости от различных условий, в некоторых случаях будут достаточными количества меньше указанной выше дозы, а также в некоторых случаях следует вводить количества, превышающие указанные пределы.

Количество сопутствующего лекарственного средства может быть любым, при условии, что его побочные эффекты не являются проблематичными. Суточная доза в расчете на сопутствующее лекарственное средство варьирует в зависимости от тяжести заболевания, возраста, пола, массы тела, разной чувствительности субъектов, периода введения, интервала и природы, фармакологических свойств, типа фармацевтического препарата, типа эффективного ингредиента и т.п., и конкретно не ограничена, и количество лекарственного средства, например, в случае перорального введения обычно находится в пределах от около 0,001 до 2000 мг, предпочтительно - от около 0,01 до 500 мг, более предпочтительно - от около 0,1 до 100 мг, на 1 кг массы тела млекопитающего, и его обычно вводят один раз в сутки или в виде раздельных доз до 4 раз в сутки.

Для введения совместного средства по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению можно вводить после введения сопутствующего лекарственного средства, или сопутствующее лекарственное средство можно вводить после введения соединения по настоящему изобретению, хотя их можно вводить одновременно. При введении с интервалом во времени такой интервал меняется в зависимости от вводимого активного ингредиента, лекарственной формы и способа введения, и, например, когда сопутствующее лекарственное средство вводят первым, в качестве примера можно привести способ, в котором соединение по настоящему изобретению вводят с интервалом во времени, составляющим от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно - от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно - от 15 минут до 1 часа после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда первым вводят соединение по настоящему изобретению, в качестве примера можно привести способ, в котором сопутствующее лекарственное средство вводят с интервалом во времени, составляющим от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно - от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно - от 15 минут до 1 часа после введения соединения по настоящему изобретению.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно при помощи представленных ниже Ссылочных Примеров, Примеров, Примеров получения композиций и Экспериментальных Примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение.

В представленных ниже Ссылочных Примерах, Примерах “%” означает массовый процент, если не указано иное.

Спектры ¹H-ЯМР определяли с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, используя спектрометр Varian Gemini-200 (200 МГц), спектрометр Mercury-300 (300 МГц) или спектрометр Bruker AVANCE AV300 (300 МГц). Все значения δ представлены в м.д. (миллионных долях).

Другие используемые в настоящем описании аббревиатуры означают следующее:

с: синглет

д: дублет

дд: двойной дублет

т: триплет

кв: квартет

м: мультиплет

ушир.: уширенный

J: константа взаимодействия

Hz: Герц

ДМФА: N,N-диметилформамид

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

DMSO-d₆: диметилсульфоксид-d₆

Boc: трет-бутоксикарбонил

Cbz: бензилоксикарбонил

MgSO₄: сульфат магния

Na₂SO₄: сульфат натрия

WSC: гидрохлорид 1-этил-3- (диметиламинопропил)карбодиимида

HOBt: 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат

DEPC: диэтилцианофосфат

Dy(OTf)₃: трифлат диспозия

TFA: трифторуксусная кислота

“При комнатной температуре”, как правило, означает в пределах от около 10°C до 35°C, но конкретно не ограничено, в строгом смысле.

Ссылочный Пример 1

трет-Бутил (3aR^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,5a,9a,9b-октагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

Натрий (1,2 г, 50 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл), добавляли анилин (0,9 г, 10 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут. Полученную смесь добавляли к суспензии параформальдегида (0,42 г, 14 ммоль) в метаноле (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (20 мл), добавляли трет-бутил 2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (850 мг, 5 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 12%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,48 (9H, д, J=6,1 Гц), 1,76-2,01 (2H, м), 2,23-2,45 (1H, м), 3,13-3,57 (5H, м), 5,09 (1H, дд, J=47,2, 4,0 Гц), 6,54-6,85 (2H, м), 7,10-7,23 (2H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 275 (MH⁺).

Ссылочный Пример 2

трет-Бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

и

трет-бутил (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

Бензальдегид (2,92 г, 28 ммоль), анилин (2,56 г, 28 ммоль), трет-бутил 2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилат (3,4 г, 25 ммоль) и Dy(OTf)₃ (0,61 г, 1,38 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (50 мл) при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (150 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗) (2,7 г, 31%) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,42-1,62 (10H, м), 2,08-2,28 (1H, м), 2,52-2,59 (1H, м), 3,32-3,49 (2H, м), 3,92 (1H, м), 4,74 (1H, м), 5,36 (1H, дд, J=42,8, 7,0 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,78 (1H, м), 6,98-7,13 (1H, м), 7,23-7,49 (5H, м), 7,55-7,72 (1H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 351(MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗) (4,0 г, 46%) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,49 (9H, с), 2,03-2,13 (2H, м), 2,54-2,64 (1H, м), 3,31-3,39 (1H, м), 3,50 (1H, ушир. с), 4,21-4,24 (1H, м), 4,35-4,38 (1H, м), 4,83 (1H, ушир. с), 6,57 (1H, д, J=7,6 Гц), 6,65-6,79 (1H, м), 7,05-7,34 (6H, м), 7,49 (1H, с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 351(MH⁺).

Ссылочный Пример 3

1-трет-Бутил 4-этил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1,4-дикарбоксилат

и

1-трет-бутил 4-этил (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1,4-дикарбоксилат

К раствору этилглиоксилата (50% раствор в толуоле, 13,76 г, 67,4 ммоль) и анилина (5,6 мл, 61,3 ммоль) в толуоле (250 мл) добавляли сульфат магния (3,95 г, 32,85 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли при 0°C раствор трет-бутил 2,3-дигидро-1H-пиррол-1-карбоксилата (10,37 г, 61,3 ммоль) в толуоле (50 мл) и трифлат скандия (1,47 г, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-2:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗) (9,83 г, 46%) получали в виде масла из фракции, элюируемой первой.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,33 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,73-2,10 (2H, м), 2,82-2,99 (1H, м), 3,22-3,64 (2H, м), 4,20-4,38 (4H, м), 5,29 (1H, дд, J=21,2 Гц, 8,0 Гц), 6,57 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,72 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,04 (1H, т, J=7,8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=36,0 Гц, 6,8 Гц).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 347 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗) (6,99 г, 33%) получали в виде масла из фракции, элюируемой второй.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,23 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,52 (9H, с), 2,00-2,17 (2H, м), 2,84-2,99 (1H, м), 3,25-3,63 (2H, м), 3,89 (1H, с), 4,10-4,25 (3H, м), 5,00 (1H, ушир. с), 6,56 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,72 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,0 Гц), 7,54 (1H, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 347 (MH⁺).

Ссылочный Пример 4

Бензил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-фторфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

4-Фторбензальдегид (700 мг, 5,6 ммоль), анилин (525 мг, 5,6 ммоль), N-Cbz-4-аминобутилальдегид диметилацеталь (1,5 г, 5,6 ммоль) и Dy(OTf)₃ (170 мг, 0,19 ммоль) перемешивали при 60°C в течение 2 часов в ацетонитриле (10 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 24%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,99-2,34 (1H, м), 2,43-2,61 (1H, м), 3,28-3,54 (2H, м), 3,82-3,94 (1H, м), 4,71 (1H, д,J=2,2 Гц), 5,09-5,54 (3H, м), 6,58 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,63-6,82 (1H, м), 7,07 (3H, т, J=8,5 Гц), 7,20-7,76 (9H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 403 (MH⁺).

Используя различные альдегиды вместо бензальдегида Ссылочного Примера 2, этилглиоксилат Ссылочного Примера 3 и 4-фторбензальдегид Ссылочного Примера 4, а также различные замещенные анилины вместо анилина, синтезировали замещеные 2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолиновые производные. Синтезированные соединения представлены в Таблице 1

Таблица 1
No.	P	R	X	Y	Z
1	Boc	H	H	H	H
2	Boc	фенил	H	H	H
3	Boc	фенил	F	H	H
4	Boc	фенил	Cl	H	H
5	Boc	фенил	Me	H	H
6	Boc	фенил	OMe	H	H
7	Boc	фенил	CN	H	H
8	Cbz	фенил	Bu	H	H
9	Boc	фенил	H	F	H
10	Boc	фенил	H	Cl	H
11	Boc	фенил	H	Me	H
12	Boc	фенил	H	OMe	H
13	Boc	фенил	H	CN	H
14	Boc	фенил	H	H	F
15	Boc	фенил	H	H	Cl
16	Boc	фенил	H	H	Me
17	Cbz	4-фторфенил	H	H	H
18	Boc	4-фторфенил	F	H	H
19	Сbz	4-хлорфенил	H	H	H
20	Cbz	4-толил	H	H	H
21	Boc	4-цианофенил	H	H	H
22	Boc	4-(метилтио)фенил	H	H	H
23	Cbz	3-хлорфенил	H	H	H
24	Cbz	2-хлорфенил	H	H	H
25	Cbz	1-нафтил	H	H	H
26	Boc	2-фурил	H	H	H
27	Boc	3-фурил	H	H	H
28	Boc	2-метил-3-фурил	H	H	H
29	Boc	2-тиенил	H	H	H
30	Boc	3-тиенил	H	H	H
31	Cbz	пиридин-2-ил	H	H	H
32	Boc	пиридин-3-ил	H	H	H
33	Cbz	пиридин-4-ил	H	H	H
34	Boc	1-Cbz-пиррол-2-ил	H	H	H
35	Cbz	1-Boc-пиррол-3-ил	H	H	H
36	Сbz	1-метилпиррол-2-ил	H	H	H
37	Cbz	1-пивалоилоксиметил-имидазол-2-ил	H	H	H
38	Cbz	1-пивалоилоксиметил-имидазол-4-ил	H	H	H
39	Boc	1,3-тиазол-2-ил	H	H	H
40	Boc	1,3-тиазол-5-ил	H	H	H
41	Boc	1,3-оксазол-4-ил	H	H	H
42	Boc	этил	H	H	H
43	Cbz	пропил	H	H	H
44	Cbz	изопропил	H	H	H
45	Boc	циклопропил	H	H	H
46	Cbz	изобутил	H	H	H
47	Cbz	Трет-бутил	H	H	H
48	Cbz	бутил	H	H	H
49	Cbz	гексил	H	H	H
50	Boc	бензилоксиметил	H	H	H
51	Cbz	(трет-бутоксикарбонил)(метил)-аминометил	H	H	H
52	Boc	4-(N-Cbz-пиперидинил)	H	H	H
53	Boc	N-Cbz-аминометил	H	H	H
54	Boc	2-(N-Cbz-аминоэтил)	H	H	H
55	Boc	тетрагидро-2H-пиран-4-ил	H	H	H
56	Cbz	1-(4-метоксибензил)имидазол-2-ил	H	H	H
57	Cbz	1-(4-метоксибензил)пиразол-5-ил	H	H	H
58	Cbz	1-(тритил)пиразол-5-ил	H	H	H
59	Cbz	1-тритил-1H-1,2,4-триазол-5-ил	H	H	H
60	Boc	этоксиметил	H	H	H
61	Boc	этоксикарбонил	H	H	H

Ссылочный Пример 5

трет-Бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(гидроксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

К раствору хлорида кальция (12,5 г, 113,1 ммоль) в смеси тетрагидрофуран-этанол (200 мл-200 мл) добавляли борогидрид натрия (8,5 г, 226,2 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли при 0°C раствор 1-трет-бутил 4-этил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1,4-дикарбоксилата (14,6 г, 46,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и этилацетат, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:9, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (326 мг, 96%) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,53 (9H, д, J=11,8 Гц), 1,67-2,48 (4H, м), 3,22-3,83 (5H, м), 4,17 (1H, ушир. с), 5,21 (1H, дд, J=22,0, 7,8 Гц), 6,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,71 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,03 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,55 (1H, дд, J=31,2, 7,0 Гц).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 305 (MH⁺).

Ссылочный Пример 6

трет-Бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

К раствору соединения (8,34 г, 27,4 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 5, в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 1,21 г, 32,8 ммоль) в атмосфере азота при 0°C и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли метилиодид (2,04 мл, 32,8 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (8,11 г, 93%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,53 (9H, д, J=11,4 Гц), 1,66-2,09 (2H, м), 2,28-2,47 (1H, м), 3,24-3,55 (4H, м), 3,41 (3H, с), 3,70-3,82 (1H, м), 4,10-4,22 (1H, м), 5,21 (1H, дд, J=22,2, 7,6 Гц), 6,51 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,71 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,02 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,55 (1H, дд, J=34,0 и 7,4 Гц).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 319 (MH⁺).

Ссылочный Пример 7

(3aR^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-Гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

Соединение (160 мг, 0,58 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 1, растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4н раствор хлористого водорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отделяли декантацией, суспендировали в этилацетате и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали. Остаток сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 69%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,57-1,72 (1H, м), 2,08-2,24 (1H, м), 2,36-2,59 (1H, м), 2,84 (1H, т, J=11,1 Гц), 2,91-3,01 (1H, м), 3,08-3,20 (2H, м), 3,55-3,77 (1H, м), 3,95-4,09 (2H, м), 6,56-6,80 (2H, м), 7,02-7,42 (2H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 175 (MH⁺).

Ссылочный Пример 8

(3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин дигидрохлорид

трет-Бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат (2,65 г, 7,56 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, 77%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 1,33-1,45 (1H, м), 1,88-2,04 (1H, м), 2,81-2,92 (1H, м), 2,96-3,11 (2H, м), 4,59 (1H, д, J=2,4 Гц), 4,98-5,46 (3H, м), 6,76 (1H, т, J=7,1 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,1 Гц), 7,32 (2H, дд, J=17,9, 7,4 Гц), 7,38-7,49 (4H, м), 8,55 (1H, ушир. с), 10,33 (1H, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 251 (MH⁺).

Ссылочный Пример 9

(3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-Фторфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

Смесь бензил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-фторфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилата (500 мг, 1,24 ммоль) и 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 0,3 г) в этаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и смесь промывали этанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (350 мг, прим. 100%) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,34-1,44 (1H, м), 1,84-1,98 (1H, м), 2,51-2,70 (1H, м), 2,72-2,82 (1H, м), 2,86-2,97 (1H, м), 3,76 (1H, с), 4,52 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,62 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,53-6,70 (1H, м), 6,78-6,84 (1H, м), 6,97-7,12 (3H, м), 7,21-7,30 (2H, м), 7,37-7,46 (2H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 269 (MH⁺).

Ссылочный Пример 10

(3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2,3,3a,4,5,9b-Гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)бензонитрил дитрифторацетат

трет-Бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат (670 мг, 1,78 ммоль) растворяли в хлороформе (1 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (1,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в хлороформе и растворитель снова выпаривали. Остаток промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (710 мг, 79%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 1,29-1,45 (1H, м), 1,81-2,02 (1H, м), 2,81-3,20 (3H, м), 4,69 (1H, д, J=3,2 Гц), 4,97-5,13 (1H, м), 6,29 (1H, ушир. с), 6,65 (1H, ушир. с), 6,71-6,94 (2H, м), 7,10-7,33 (1H, м), 7,59-8,10 (5H, м), 8,54 (1H, ушир. с), 9,70 (1H, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 276 (MH⁺).

Ссылочный Пример 11

Дигидрохлорид (3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-хлорфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина

К смеси бензил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-хлорфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилата (730 мг, 1,75 ммоль) и 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 0,3 г) в этаноле (10 мл) добавляли раствор хлористого водорода в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, промывали водным раствором метанола и фильтрат концентрировали. Остаток сушили при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде масла. (350 мг, прим. 100%)

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,28-1,48 (1H, м), 1,86-2,03 (1H, м), 2,79-2,93 (1H, м), 2,95-3,20 (2H, м), 4,18 (1H, ушир. с), 4,61 (1H, с), 5,02 (1H, с), 6,22 (1H, ушир. с), 6,76 (1H, т, J=7,4 Гц), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,12 (1H, т, J=7,4 Гц), 7,32 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,38-7,75 (4H, м), 8,59 (1H, ушир. с), 10,6 (1H, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 285 (MH⁺).

Таким же способом, как описано в Ссылочном Примере 7 - Ссылочном Примере 11, группу Cbz и группу Boc удаляли из соединений Ссылочного Примера 6 и Таблицы 1, соответственно. Синтезированные соединения представлены в Таблице 2.

Таблица 2
No.	R	X	Y	Z	соль
1	H	H	H	H	-
2	фенил	H	H	H	2HCl
3	фенил	F	H	H	2HCl
4	фенил	Cl	H	H	2HCl
5	фенил	Me	H	H	2HCl
6	фенил	OMe	H	H	2HCl
7	фенил	CN	H	H	2HCl
8	фенил	Bu	H	H	2HCl
9	фенил	H	F	H	2HCl
10	фенил	H	Cl	H	2HCl
11	фенил	H	Me	H	2HCl
12	фенил	H	OMe	H	2HCl
13	фенил	H	CN	H	-
14	фенил	H	H	F	2HCl
15	фенил	H	H	Cl	2HCl
16	фенил	H	H	Me	2HCl
17	4-фторфенил	H	H	H	-
18	4-фторфенил	F	H	H	2HCl
19	4-хлорфенил	H	H	H	2HCl
20	4-толил	H	H	H	-
21	4-цианофенил	H	H	H	2TFA
22	4-(метилтио)фенил	H	H	H	2HCl
23	3-хлорфенил	H	H	H	2HCl
24	2-хлорфенил	H	H	H	2HCl
25	1-нафтил	H	H	H	-
26	2-фурил	H	H	H	2TFA
27	3-фурил	H	H	H	2TFA
28	2-метил-3-фурил	H	H	H	2HCl
29	2-тиенил	H	H	H	2TFA
30	3-тиенил	H	H	H	2TFA
31	пиридин-2-ил	H	H	H	-
32	пиридин-3-ил	H	H	H	3TFA
33	пиридин-4-ил	H	H	H	-
34	1-Cbz-пиррол-2-ил	H	H	H	2TFA
35	1-Boc-пиррол-3-ил	H	H	H	-
36	1-метилпиррол-2-ил	H	H	H	-
37	1-пивалоилоксиметил-имидазол-2-ил	H	H	H	2HCl
38	1-пивалоилоксиметил-имидазол-4-ил	H	H	H	-
39	1,3-тиазол-2-ил	H	H	H	2TFA
40	1,3-тиазол-5-ил	H	H	H	2HCl
41	1,3-оксазол-4-ил	H	H	H	2HCl
42	этил	H	H	H	2HCl
43	пропил	H	H	H	-
44	изопропил	H	H	H	-
45	циклопропил	H	H	H	2HCl
46	изобутил	H	H	H	-
47	трет-бутил	H	H	H	-
48	бутил	H	H	H	-
49	гексил	H	H	H	-
50	бензилоксиметил	H	H	H	2HCl
51	(трет-бутоксикарбонил)(метил)-аминометил	H	H	H	-
52	4-(N-Cbz-пиперидинил)	H	H	H	2HCl
53	N-Cbz-аминометил	H	H	H	2HCl
54	2-(N-Cbz-аминоэтил)	H	H	H	2HCl
55	тетрагидро-2H-пиран-4-ил	H	H	H	2HCl
56	1-(4-метоксибензил)имидазол-2-ил	H	H	H	-
57	1-(4-метоксибензил)пиразол-5-ил	H	H	H	-
58	1-(тритил)пиразол-5-ил	H	H	H	-
59	1-тритил-1H-1,2,4-триазол-5-ил	H	H	H	-
60	этоксиметил	H	H	H	2HCl
61	метоксиметил	H	H	H	2HCl

Ссылочный Пример 12

цис-3-(Метоксикарбонил)бицикло[2,2,2]окт-5-ен-2-карбоновая кислота

3a,4,7,7a-Тетрагидро-4,7-этано-2-бензофуран-1,3-дион (10,2 г, 57,2 ммоль) суспендировали в метаноле (70 мл) и суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (11,6 г, 97%) в виде кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,27-1,38 (2H, м), 1,47-1,64 (2H, м), 2,89-3,27 (4H, м), 3,59 (3H, с), 6,26-6,41 (2H, м).

Ссылочный Пример 13

Метил цис-3-{[(бензилокси)карбонил]амино}бицикло[2,2,2]окт-5-ен-2-карбоксилат

Соединение (10,5 г, 50,2 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 12, растворяли в дихлорметане (150 мл), добавляли при -10°C триэтиламин (5,3 г, 52,7 ммоль) и этилхлоркарбонат (5,7 г, 52,7 ммоль) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 20 минут. К полученной смеси добавляли смесь азида натрия (6,5 г, 100 ммоль), сульфата тетрабутиламмония (3,4 г, 10 ммоль) и воды (50 мл) и смесь перемешивали при 5°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил цис-3-(азидкарбонил)бицикло[2,2,2]окт-5-ен-2-карбоксилата.

Этот продукт (50 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (150 мл), добавляли гидрат п-толуолсульфоновой кислоты (каталитическое количество) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли бензиловый спирт (16,2 г, 150 ммоль) и (ацетилокси)(трибутил)станнан (175 мг, 0,5 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (7,7 г, 46%) в виде кристаллов из фракции, элюируемой первой.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,13-1,62 (6H, м), 2,69-2,80 (1H, м), 3,04 (1H, д, J=9,8 Гц), 3,45 (3H, с), 4,29-4,41 (1H, м), 4,96-5,13 (2H, м), 6,16 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,54 (1H, т, J=7,2 Гц), 7,29-7,39 (5H, м).

Ссылочный Пример 14

Метил цис-3-аминобицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат

Соединение (3,8 г, 11,5 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 13, растворяли в метаноле (50 мл) и смесь перемешивали в присутствии 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 1,0 г) при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 12 часов. Катализатор отфильтровывали и остаток промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г, прим. 100%) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,23-2,03 (10H, м), 2,75-2,77 (1H, м), 3,34 (1H, дд, J=9,6, 3,5 Гц), 3,71 (с, 3H).

Ссылочный Пример 15

Метил цис-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-бицикло[2,2,2]октан-2-карбоксилат

Соединение (2,1 г, 11,5 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 14, суспендировали в дихлорметане (400 мл), добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (41,6 г, 19,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и отделенный водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, 83%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,35-1,92 (19H, м), 2,96 (1H, д, J=10,3 Гц), 3,66-3,67 (3H, м), 4,02-4,10 (1H, м), 5,72 (1H, д, J=9,3 Гц).

Ссылочный Пример 16

Цис 3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-бицикло[2,2,2]октан-2-карбоновая кислота

Смесь соединения (5,7 г, 19,5 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 15, метанола (5 мл) и 1 н. водного раствора гидроксида натрия (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь снова перемешивали в течение 1 часа и нейтрализовали при помощи 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 94%).

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,34-2,33 (18H, м), 2,81-3,08 (1H, м), 4,05-4,17 (1H, м), 5,78-5,85 (1H, м), 7,01-7,10 (1H, м).

Ссылочный Пример 17

трет-Бутил {(2R^∗,3S^∗)-3-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-(4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]бицикло[2,2,2]окт-2-ил}карбамат

К смеси соединения (500 мг, 2,0 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 8, соединения (566 мг, 2,0 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 16, триэтиламина (0,61 мл, 4,4 ммоль), ацетонитрила (10 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) добавляли по каплям DEPC (359 мг, 2,2 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (6:1-2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (750 мг, 75%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 502 (MH⁺).

Ссылочный Пример 18

Гидрохлорид(2R^∗,3S^∗)-3-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-(4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-е]хинолин-1-ил)карбонил]бицикло[2,2,2]октан-2-амина

Соединение (730 мг, 1,46 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 17, растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили с получением указанного в заголовке соединения (630 мг, 92%).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 402 (МН⁺).

Ссылочный Пример 19

трет-Бутил (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексилкарбомат

и

трет-Бутил (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексилкарбамат

К раствору соединения (13 г, 40,2 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 8, и (1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты (11,7 г, 48,2 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли по каплям триэтиламин (16,9 мл, 121 ммоль) при 0°C и затем раствор DEPC (6,74 мл, 40,2 ммоль) в ДМФА (40 мл). Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (10:1-1:1, об./об.). трет-Бутил (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексилкарбамат (9,57 г, 50%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 476 (MH⁺).

трет-Бутил (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексилкарбамат (9,53 г, 50%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 476 (MH⁺).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 19, синтезировали соединения Таблицы 3, используя соединения Таблицы 2.

Таблица 3
No.	R
1	фенил
2	3-тиенил
3	1-пропил
4	циклопропил
5	метоксиметил
6	1,3-оксазол-4-ил
7	2-метил-3-фурил
8	1,3-тиазол-5-ил
9	Этоксиметил
10	1-Cbz-пиррол-2-ил
11	тетрагидро-2H-пиран-4-ил

Ссылочный Пример 20

{2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-({(1S,2R)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]-1H-имидазол-1-ил}метилпивалат

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 19, и используя дигидрохлорид {2-[(3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]-1H-имидазол-1-ил}метилпивалата из Таблицы 2, получали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 580 (MH⁺).

Ссылочный Пример 21

трет-Бутил ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)карбамат

и

трет-бутил ((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)карбамат

К раствору соединения (5,81 г, 10 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 20, в метаноле (150 мл) добавляли 25% водный раствор аммиака (120 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Растворитель выпаривали, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-9:1, об./об.). трет-Бутил ((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)карбамат (2,00 г, 43%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из первой фракции.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 466 (MH⁺).

трет-Бутил ((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)карбамат (2,11 г, 45%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 466 (MH⁺).

Ссылочный Пример 22

{2-[(3aR,4R,9bR)-1-({(1S,2R)-2-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]-1H-имидазол-1-ил}метилпивалат

и

{2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]-1H-имидазол-1-ил}метилпивалат

К раствору соединения (3aR,4R,9bR) (2,42 г, 5,19 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 21, в ДМФА (50 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,27 г, 6,75 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли по каплям хлорметилпивалат (0,98 мл, 6,75 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:1-0:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (2,51 г, 83%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 580 (MH⁺).

Таким же способом, используя соединение (3aS,4S,9bS), синтезированное в Ссылочном Примере 21, синтезировали {2-[(3aS,4S,9bS)-1-({(1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]-1H-имидазол-1-ил}метилпивалат.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 580 (MH⁺).

Ссылочный Пример 23

Дигидрохлорид (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексиламина

Смесь трет-бутил (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексилкарбамата (2,71 г, 5,7 ммоль), 4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате (10 мл) и метанола (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток кристаллизовали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (2,29 г, 90%) в виде бесцветного порошка.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 375 (MH⁺).

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 23, используя соединения, синтезированные в Ссылочном Примере 22, и соединения Таблицы 3, синтезировали соединения Таблицы 4 и Таблицы 5.

Таблица 4
No.	R
1	фенил
2	3-тиенил
3	1-пивалоилоксиметилимидазол-2-ил
4	1-пропил
5	Циклопропил
6	Метоксиметил
7	1,3-оксазол-4-ил
8	2-метил-3-фурил
9	1,3-тиазол-5-ил
10	этоксиметил
11	1-Cbz-пиррол-2-ил
12	тетрагидро-2H-пиран-4-ил

Таблица 5
No.	R
1	фенил
2	3-тиенил
3	1-пивалоилоксиметилимидазол-2-ил
4	1-пропил
5	Циклопропил
6	Метоксиметил
7	1,3-оксазол-4-ил
8	2-метил-3-фурил
9	1,3-тиазол-5-ил
10	Этоксиметил
11	1-Cbz-пиррол-2-ил
12	тетрагидро-2H-пиран-4-ил

Ссылочный Пример 24

трет-Бутил (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-3a-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат (эндоформа)

К смеси бензальдегида (425 мг, 4,0 ммоль), анилина (372 мг, 4,0 ммоль) и ацетонитрила (8 мл) добавляли N-Boc-3-метилдигидропиррол (732 мг, 4,0 ммоль) и Dy(OTf)₃ (122 мг, 0,19 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 53%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,88 (3Н, с), 1,24-1,36 (1Н, м), 1,49-1,59 (9Н, м), 2,39-2,56 (1Н, м), 3,24-3,58 (2Н, м), 3,95-4,02 (1Н, м), 4,31-4,35 (1Н, м), 4,87 (1Н, д, J=54,0 Гц), 6,53 (1Н, д, J=8,3 Гц), 6,76 (1Н, т, J=7,7 Гц), 7,02-7,11 (1Н, м), 7,30-7,40 (4Н/ м), 7,40-7,48 (1Н, м), 7,48-7,79 (1Н, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 365 (МН⁺).

Ссылочный Пример 25

трет-Бутил (3aR*,4R*,9bR*)-3а-метил-4-(3-тиенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат (эндоформа)

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Ссылочном Примере 24, используя 3-тиофенкарбальдегид.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 0,92 (3H, с), 1,23-1,38 (1H, м), 1,53 (9H, д, J=18,3 Гц), 2,36-2,53 (1H, м), 3,23-3,59 (2H, м), 3,94-4,05 (1H, м), 4,47 (1H, д, J=4,4 Гц), 4,76-4,93 (1H, м), 6,52 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,76 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,02-7,09 (1H, м), 7,11-7,19 (1H, м), 7,21-7,40 (2H, м), 7,60 (1H, дд, J=72,5, 7,3 Гц).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 371 (MH⁺).

Ссылочный Пример 26

Дигидрохлорид (3aS^∗,4S^∗,9bR^∗)-3a-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина

Соединение (730 мг, 2,0 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 24, растворяли в этилацетате (10 мл), добавляли 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (10 мл) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Полученные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (685 мг, прим. 100%) в виде кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 265 (MH⁺).

Ссылочный Пример 27

(3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-3a-Метил-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

Соединение (900 мг, 2,43 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 25, суспендировали в трифторуксусной кислоте (5 мл) и суспензию перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, прим. 100%) в виде кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 271(M+H⁺).

Ссылочный Пример 28

Бензил (2-оксоэтил)карбамат

Раствор (30 мл) оксалилхлорида (1,72 мл, 20,0 ммоль) в дихлорметане добавляли по каплям к раствору (10 мл) диметилсульфоксида (2,84 мл, 40,0 ммоль) в дихлорметане при -78°C и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляли раствор (45 мл) бензил(2-гидроксиэтил)карбамата (1,95 г, 10,0 ммоль) в дихлорметане и смесь снова перемешивали в течение 15 минут. Добавляли триэтиламин (6,93 мл, 50,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Температуру повышали до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (7:3-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (930 мг, 48%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 4,14 (2H, д, J=5,1 Гц), 5,13 (2H, с), 5,47(1H, ушир.), 7,31-7,37(5H, м), 9,64 (1H, с).

Ссылочный Пример 29

1,3-Оксазол-4-илметанол

К суспензии литийалюминийгидрида (2,69 г, 70,9 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли по каплям раствор этил 1,3 оксазол-4-карбоксилата (5,00 г, 35,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов и температуру постепенно повышали до 0°C. После перемешивания в течение 1 часа добавляли воду (2,7 мл), затем добавляли 15% водный раствор гидроксида натрия (2,7 мл) и затем воду (8,1 мл) и смесь перемешивали. Реакционную смесь сушили над безводным MgSO₄, осадок отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (930 мг, 27%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,27 (1H, ушир. с), 4,64 (2H, с), 7,64 (1H, с), 7,90 (1H, с).

Ссылочный Пример 30

1,3-Оксазол-4-карбальдегид

К раствору 1,3-оксазол-4-илметанола (1,88 г, 19 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли диоксид марганца (33,0 г, 379 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, 54%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,99 (1Н, с), 8,32 (1Н, с), 10,0 (1Н, с).

Ссылочный Пример 31

(2-Метил-3-фурил)метанол

К суспензии литийалюминийгидрида (5,17 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям раствор этил 2 метил-3-фуроата (10,0 г, 64,9 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 4 часов, температуру постепенно повышали до 0°С и смесь снова перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и 15% водный раствор гидроксида натрия и к смеси добавляли безводный MgSO₄. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (8:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (7,98 г, прим. 100%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,29 (3H, с), 4,47 (2H, д, J=5,4 Гц), 6,36 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,26 (1H, д, J=1,5 Гц).

Ссылочный Пример 32

2-Метил-3-фуральдегид

К раствору (2-метил-3-фурил)метанола (2,00 г, 17,8 ммоль) в хлороформе (200 мл) добавляли диоксид марганца (33,0 г, 379 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем при 60°C в течение 3 часов. Нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (95:5-90:10, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (235 мг, 12%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,59 (3H, с), 6,68 (1H, с), 7,29 (1H, с), 9,93 (1H, с).

Ссылочный Пример 33

(4-Формил-1H-имидазол-1-ил)метилпивалат

К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 1,0 г, 26 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям раствор 1H-имидазол-4-карбальдегида (1,92 г, 20 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли по каплям при 0°C хлорметилпивалат (3,92 г, 26 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (4,11 г, 98%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,18 (9H, с), 5,90 (2H, с), 7,77-7,79 (2H, м), 9,90 (1H, с).

Ссылочный Пример 34

Метил 4-(аминокарбонил)-3-метилбензоат

Смесь 4-бром-2-метилбензамида (1,65 г, 7,75 ммоль), триэтиламина (2,17 мл, 15,5 ммоль), ацетата палладия (0,0873 г, 0,388 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0,215 г, 0,388 ммоль), метанола (5 мл) и ДМФА (15 мл) перемешивали в атмосфере оксида углерода при 70°C в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученные кристаллы перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г, 70%) в виде бледно-коричневых игольчатых частиц.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,53 (3H, с), 3,39 (3H, с), 5,73-5,96 (2H, м), 7,50 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,85-7,94 (2H, м).

Ссылочный Пример 35

4-(Аминокарбонил)-3-метилбензойная кислота

К раствору соединения (0,759 г, 3,39 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 34, в метаноле (20 мл) добавляли по каплям 1 н. водный раствор гидроксида натрия (7,9 мл, 7,9 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали до примерно половины объема при пониженном давлении. Добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. Органический слой экстрагировали водой и к объединенным водным слоям добавляли по каплям при 0°C 6 н. раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл). Осажденный бесцветный порошок собирали фильтрованием и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (0,643 г, 91%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 2,40 (3H, с), 7,44 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,52 (1H, ушир. с), 7,75-7,89 (3H, м).

Ссылочный Пример 36

Этил (2E)-3-(1-тритил-1H-имидазол-2-ил)акрилат

К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,811 г, 20,3 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям этил(диэтоксифосфорил)ацетат (4,33 мл, 21,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор 2-формил-1-тритилимидазола (5,28 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и смесь перемешивали в течение 8 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-1:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение(3,28 г, 52%) получали в виде бесцветного порошка из целевой фракции.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,13 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,00 (2H, д, J=7,2 Гц), 6,51 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,68 (1H, д, J=15,3 Гц), 6,86 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,08-7,16 (7H, м), 7,28-7,35 (9H, м).

Ссылочный Пример 37

(2E)-3-(1-Тритил-1H-имидазол-2-ил)акриловая кислота

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 35, используя соединение, полученное в Ссылочном Примере 36, синтезировали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 6,28 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,55 (1H, д, J=15,0 Гц), 6,82 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,00-7,08 (6H, м), 7,10 (1H, д, J=1,2 Гц), 7,33-7,45 (9H, м), 12,1 (1H, ушир. с).

Ссылочный Пример 38

(2E)-3-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)акриловая кислота

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 36 и Ссылочном Примере 35, используя 2-формил-1-метилимидазол вместо 2-формил-1-тритилимидазола Ссылочного Примера 36, синтезировали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 3,76 (3H, с), 6,53 (1H, д, J=15,5 Гц), 7,05 (1H, с), 7,33 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=15,3 Гц).

Ссылочный Пример 39

Бензил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-5-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

Гидрид натрия (60% в масле, 120 мг, 3,0 ммоль) суспендировали в ДМФА (12 мл), добавляли бензил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат (960 мг, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. К смеси добавляли метилиодид (426 мг, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (5:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (330 мг, 33%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,51-1,58 (1H, м), 1,87-2,16 (1H, м), 2,39-2,62 (1H, м), 2,74 (3H, д, J=2,0 Гц), 3,25-3,48 (2H, м), 4,49 (1H, дд, J=6,2, 3,8 Гц), 5,15-5,43 (3H, м), 6,64-6,85 (2H, м), 7,11-7,23 (1H, м), 7,24-7,59 (11H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 399 (MH⁺).

Ссылочный Пример 40

(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-5-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

Соединение (300 мг, 0,75 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 39, растворяли в этаноле (10 мл) и реакцию гидрирования осуществляли в присутствии 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 0,15 г) при комнатной температуре в течение 2 часов. Катализатор отфильтровывали и промывали этанолом. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (150 мг, 65%). Этот продукт не подвергали дальнейшей очистке и использовали для следующей реакции.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,59-1,73 (2H, м), 1,87-2,02 (1H, м), 2,40-2,56 (1H, м), 2,59-2,69 (1H, м), 2,70-2,86 (4H, м), 4,24-4,32 (1H, м), 4,41 (1H, д, J=4,6 Гц), 6,76-6,83 (2H, м), 7,16-7,39 (7H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 265 (MH⁺).

Ссылочный Пример 41

Этил 4-[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)амино]бензоат

К раствору {[трет-бутил(диметил)силил]окси}ацетальдегида (2,00 г, 11,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли этил 4-аминобензоат (1,90 г, 11,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,41 г, 16,1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли при охлаждении льдом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г, 95%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 0,00 (6H, с), 0,83 (9H, с), 1,29 (3H, т, J=6,9 Гц), 3,21 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,75 (2H, т, J=5,1 Гц), 4,24 (2H, кв, J=6,9 Гц), 6,50 (2H, д, J=8,1 Гц), 7,80 (2H, д, J=8,1 Гц).

Ссылочный Пример 42

Этил 4-[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-этил)(метил)амино]бензоат

К раствору этил 4-[(2-{[трет-бутил(диметил)-силил]окси}этил)амино]бензоата (2,52 г, 7,79 ммоль) в дихлорметане (32 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (2,08 мл, 25,7 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (6,93 г, 32,7 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. К реакционной смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:0-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г, 89%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 0,00 (6H, с), 0,87 (9H, с), 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,05 (3H, с), 3,53 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,78 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,64 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,88 (2H, д, J=7,2 Гц).

Ссылочный Пример 43

Этил 4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]бензоат

К раствору (30 мл) этил 4-[(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)(метил)амино]бензоата (2,33 г, 6,90 ммоль) в тетрагидрофуране добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 M раствор в толуоле, 10,4 мл, 10,4 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:2-1:4, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,11 г, 72%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,36 (3H, т, J=7,1 Гц), 3,07 (3H, с), 3,57 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,84 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц), 6,70 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,89 (2H, д, J=8,0 Гц).

Ссылочный Пример 44

4-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]бензойная кислота

К раствору (10 мл) этил 4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]бензоата (500 мг, 2,24 ммоль) в метаноле добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь промывали диэтиловым эфиром. Добавляли раствор 1M хлористоводородной кислоты (10 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (119 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,07 (3H, с), 3,56 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,78 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,84 (1H, с), 6,70 (2H, д, J=8,9 Гц), 7,90 (2H, д, J=8,9 Гц).

Ссылочный Пример 45

Метил 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензоат

Смесь метил 4-фторбензоата (1,00 г, 6,49 ммоль), 4-метилимидазола (559 мг, 6,81 ммоль), карбоната калия (941 мг, 6,81 ммоль) и ДМФА (30 мл) перемешивали при 110°C в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель, и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, 10%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,31 (3H, с), 3,95 (3H, с), 7,07 (1H, с), 7,41-7,44 (2H, м), 7,85 (1H, с), 8,11-8,19 (2H, м).

Ссылочный Пример 46

4-(4-Метил-1H-имидазол-1-ил)бензойная кислота

К раствору (5 мл) метил 4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензоата (137 мг, 0,635 ммоль) в метаноле добавляли 1M раствор гидроксида натрия (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли раствор 1M хлористоводородной кислоты (5 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток использовали для следующей реакции без очистки.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,50 (3H, с), 7,68 (1H, с), 7,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 8,22 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,77 (1H, с).

Ссылочный Пример 47

Этил 4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]бензоат

К раствору этил 4-[(2-гидроксиэтил)(метил)-амино]бензоата (611 мг, 2,74 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 143 мг, 3,56 ммоль) и метилиодид (0,222 мл, 3,56 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:0-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (467 мг, 72%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,36 (3H, т, J=7,2 Гц), 3,06 (3H, с), 3,35 (3H, с), 3,56-3,58 (4H, м), 4,31 (2H, кв, J=7,2 Гц), 6,66 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,90 (2H, д, J=7,2 Гц).

Ссылочный Пример 48

4-[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]бензойная кислота

К раствору (10 мл) этил 4-[(2-метоксиэтил)(метил)амино]бензоата (467 мг, 1,97 ммоль) в метаноле добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли воду и диэтиловый эфир. Органический слой отделяли. Водный слой нейтрализовали при помощи 1M хлористоводородной кислоты (10 мл) и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (340 мг, 82%) в виде белого твердого вещества.

Ссылочный Пример 49

Метил 4-(бромметил)-3-метоксибензоат

Смесь метил 3-метокси-4-метилбензоата (10,0 г, 55,5 ммоль), N-бромсукцинимида (10,7 г, 60,9 ммоль), 2,2'-азобис(изобутиронитрил)(1,6 мг) и этилацетата (200 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г, 92%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,92 (3H, с), 3,95 (3H, с), 4,55 (2H, с), 7,38 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,53 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,60 (1H, дд, J=1,5, 8,1 Гц).

Ссылочный Пример 50

Метил 4-формил-3-метоксибензоат

К раствору метил 4-(бромметил)-3-метоксибензоата (3,00 г, 11,6 ммоль) в диметилсульфоксиде (16 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,00 г, 13,6 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:0-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (870 мг, 39%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,96 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,67 (1H, с), 7,68 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,9 Гц), 10,51 (1H, с).

Ссылочный Пример 51

Метил 4-циано-3-метоксибензоат

К раствору (20 мл) метил 4-формил-3-метоксибензоата (870 мг, 4,48 ммоль) в муравьиной кислоте добавляли гидрохлорид гидроксиламина (405 мг, 5,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Температуру повышали до 50°C и смесь снова перемешивали в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли воду, смесь нейтрализовали при помощи насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:0-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (780 мг, 91%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,96 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,62-7,69 (3H, м).

Ссылочный Пример 52

4-Циано-3-метоксибензойная кислота

К раствору (37 мл) метил 4-циано-3-метоксибензоата (700 мг, 3,66 ммоль) в метаноле добавляли 1M водный раствор гидроксида натрия (37 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализовали при помощи 1M хлористоводородной кислоты и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (690 мг, прим. 100%) в виде белого твердого вещества.

Ссылочный Пример 53

Метил 6-морфолин-4-илникотинат

Смесь метил 6-хлорникотината (1,02 г, 5,93 ммоль), морфолина (0,57 мл, 6,52 ммоль), карбоната калия (1,06 г, 7,71 ммоль) и ДМФА (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,93 г, 71%) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,64-3,70 (4H, м), 3,78-3,85 (4H, м), 3,88 (3H, с), 6,57 (1H, дд, J=9,0, 0,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,81 (1H, дд, J=2,4, 0,6 Гц).

Ссылочный Пример 54

Метил 6-(1H-пиразол-1-ил)никотинат

К суспензии пиррола (0,356 г, 5,23 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,233 г, 5,81 ммоль). После перемешивания в течение 5 часов добавляли метил 6-хлорникотинат (1,00 г, 5,81 ммоль) и смесь снова перемешивали в течение 27 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении осажденные твердые частицы собирали фильтрованием и промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (0,683 г, 64%) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,97 (3H, с), 6,51 (1H, дд, J=4,2, 2,4 Гц), 7,75-7,81 (1H, м), 8,05 (1H, дд, J=12,6, 0,9 Гц), 8,40 (1H, дд, J=12,6, 3,3 Гц), 8,62 (1H, дд, J=4,2, 1,2 Гц), 9,03 (1H, дд, J=3,3, 0,9 Гц).

Ссылочный Пример 55

Метил 6-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)никотинат

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 54, используя 2-метилимидазол, синтезировали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 2,67 (3H, с), 3,99 (3H, с), 7,05 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,35-7,43 (2H, м), 8,40-8,47 (1H, м), 9,14-9,17 (1H, м).

Указанные ниже соединения Ссылочного Примера 56 - Ссылочного Примера 58 гидролизовали при комнатной температуре таким же способом, как в Ссылочном Примере 35.

Ссылочный Пример 56

6-Морфолин-4-илникотиновая кислота

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 3,56-3,62 (4H, м), 3,65-3,71 (4H, м), 6,86 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,95 (1H, дд, J=9,0, 2,4 Гц), 8,64 (1H, д, J=2,4 Гц).

Ссылочный Пример 57

6-(1H-Пиразол-1-ил)никотиновая кислота

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 6,65 (1H, дд, J=2,7, 1,5 Гц), 7,92 (1H, дд, J=1,5, 0,6 Гц), 8,04 (1H, дд, J=8,7, 0,9 Гц), 8,44 (1H, дд, J=8,7, 2,1 Гц), 8,70 (1H, дд, J=2,7, 0,6 Гц), 8,96 (1H, дд, J=2,1, 0,9 Гц).

Ссылочный Пример 58

6-(2-Метил-1H-имидазол-1-ил)никотиновая кислота

¹H-ЯМР (CD₃OD)δ: 2,05 (3H, с), 6,52 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,01-7,05 (2H, м), 7,89 (1H, дд, J=9,6, 3,3 Гц), 8,48 (1H, дд, J=3,3, 1,2 Гц).

Ссылочный Пример 59

Этил 1-[(бензоиламино)метил]циклогексанкарбоксилат

Раствор этил 1-цианоциклогексанкарбоксилата (10,0 г, 55,1 ммоль) в этаноле (200 мл) перемешивали при 40°C в течение 12 часов в присутствии никеля Ренея (10 г) в атмосфере водорода (4 атм). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (300 мл) и 10% водный раствор карбоната натрия (150 мл), добавляли по каплям при 0°C бензоилхлорид (6,34 мл, 55,1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г, 63%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,40-1,70 (8H, м), 2,04 (2H, т, J=8,0 Гц), 3,61 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,4 Гц), 6,60 (1H, ушир. с), 7,26-7,53 (3H, м), 7,73-7,78 (2H, м).

Ссылочный Пример 60

1-[(Бензоиламино)метил]циклогексанкарбоновая кислота

К раствору этил 1-[(бензоиламино)метил]-циклогексанкарбоксилата (10,2 г, 35,1 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (4 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Добавляли воду (400 мл) и реакционную смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли (pH 2) при помощи 5 н. раствора хлористоводородной кислоты, осадок собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 50°C при пониженном давлении. Перекристаллизация из этанола-толуола давала указанное в заголовке соединение (6,83 г, 74%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,05-1,63 (8H, м), 1,85-2,03 (2H, ушир.), 3,38 (2Н, д, J=6,2 Гц), 7,39-7,58 (ЗН, м), 7,75-7,88 (2Н, м), 8,30 (1Н, ушир. с), 12,21 (1Н, с).

Ссылочный Пример 61

Этил-(1-гидроксициклогексил)этилацетат

К раствору циклогексанона (9,52 г, 97,0 ммоль), цинкового порошка (7,6 г, 116,4 ммоль) и небольшого количества иода в ТГФ (100 мл) добавляли по каплям этилбромацетат (11,8 мл, 106,7 ммоль) в атмосфере азота и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Осторожно добавляли при охлаждении льдом 10% раствор серной кислоты (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (17,2 г, 94%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,27 (3Н, т, J=7,0 Гц), 1,35-1,71 (10Н, м), 2,46 (2Н, с), 3,43 (1Н, с), 4,17 (2Н, kb, J=7,4 Гц).

Ссылочный Пример 62

[1-(Бензоиламино)циклогексил]уксусная кислота

К смеси этил (1-гидроксициклогексил)ацетата (17,1 г, 92,1 ммоль) и бензонитрила (9,5 мл, 92,1 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (50 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении этанол (50 мл) и к остатку добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (10 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду (400 мл) и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли (pH 2) при помощи 5 н. раствора хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали из этанола-толуола с получением указанного в заголовке соединения (18,1 г, 75%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,14-1,62 (8H, м), 2,25-2,43 (2H, м), 2,74 (2H, с), 3,32 (1H, с), 7,36-7,57 (3H, м), 7,73-7,80 (2H, м), 11,93 (1H, с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 262 (MH⁺).

Ссылочный Пример 63

Этил (4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетат

К раствору тетрагидро-4H-пиран-4-он (5,5 г, 51,6 ммоль), цинкового порошка (4,05 г, 61,9 ммоль) и небольшого количества иода в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям этилбромацетат (6,28 мл, 56,7 ммоль) в атмосфере азота. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов осторожно добавляли 10% раствор серной кислоты (50 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,73 г, 69%) в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,29 (3H, т, J=7,0 Гц), 1,62-1,68 (4H, м), 2,48 (2H, с), 3,67-4,00 (5H, м), 4,19 (2H, кв, J=6,8 Гц).

Ссылочный Пример 64

[4-(Бензоиламино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]уксусная кислота

К смеси этил (4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетата (6,73 г, 35,8 ммоль) и бензонитрила (4,05 мл, 39,3 ммоль) добавляли концентрированную серную кислоту (25 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционную смесь добавляли в воду (100 мл) при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении к полученному остатку добавляли этанол (50 мл) и 50% водный раствор гидроксида калия (10 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и смесь промывали диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляли (pH 2) при помощи 5 н. раствора хлористоводородной кислоты, экстрагировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран (2:1, об./об.). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 17%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 1,59-1,75 (2H, м), 2,23-2,42 (2H, м), 2,80 (2H, с), 3,50-3,67 (4H, м), 7,38-7,54 (3H, м), 7,76-7,87 (3H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 264 (MH⁺).

Ссылочный Пример 65

(1S,2S)-2-(Бензоиламино)циклогексанкарбоновая кислота

Смесь (1R,2S)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты (2,47 г, 10 ммоль), гидрохлорида 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (2,30 г, 12 ммоль), ацетонитрила (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли метанол (25 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (1,93 г, 10 ммоль) и метанол (30 мл) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. Добавляли при охлаждении льдом 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (11 мл) и метанол выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением метил (1S,2S)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоксилата (1,33 г, 51%) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,15-1,85 (6H, м), 1,94-2,05 (1H, м), 2,15-2,27 (1H, м), 2,42 (1H, дт, J=3,4, 11,3 Гц), 3,65 (3H, с), 4,10-4,24 (1H, м), 6,06 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,38-7,52 (3H, м), 7,69-7,75 (2H, м).

К раствору соединения (1,23 г, 4,69 ммоль), полученного как указано выше, добавляли метанол (30 мл) и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли при охлаждении льдом 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (11 мл). Осажденные твердые частицы собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,14 г, 98%) в виде бесцветного порошка.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,16-1,90 (6H, м), 1,97-2,08 (1H, м), 2,13-2,24 (1H, м), 2,38 (1H, дт, J=11,3, 3,5 Гц), 4,18 (1H, дт, J=11,0, 4,1 Гц), 7,38-7,52 (3H, м), 7,71-7,77 (2H, м).

Ссылочный Пример 66

трет-Бутил (4aR^∗,5R^∗,10bR^∗)-5-фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-карбоксилат

и

трет-бутил (4aS^∗,5R^∗,10bS^∗)-5-фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-карбоксилат

Бензальдегид (531 мг, 5 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл), добавляли анилин (466 мг, 5 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляли трет-бутил 3,4-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилат (917 мг, 5 ммоль) и Dy(OTf)₃ (153 мг, 0,25 ммоль) при 0°C и смесь снова перемешивали в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (19:1-6:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (4aR^∗,5R^∗,10bR^∗) (109 мг, 6%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,20-1,70 (13H, м), 1,98-2,12 (1H, м), 2,45-2,60 (1H, м), 3,80-4,12 (2H, м), 4,80 (1H, ушир. с), 5,63-5,85 (1H, м), 6,57-6,63 (1H, м), 6,73 (1H, т, J=7,6 Гц), 6,93-7,18 (2H, м), 7,27-7,48 (5H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 365 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (4aS^∗,5R^∗,10bS^∗) (1,26 г, 69%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 365 (MH⁺).

Ссылочный Пример 67

трет-Бутил ((1R,2S)-2-{[(4aR^∗,5R^∗,10bR^∗)-5-фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил]карбонил}циклогексил)карбамат

TFA (1 мл) добавляли к трет-бутил (4aR^∗,5R^∗,10bR^∗)-5-фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-карбоксилату (195 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, подщелачивали 8 н. водным раствором гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄), и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), добавляли (1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-циклогексанкарбоновую кислоту (131 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламин (109 мг, 1,1 ммоль), добавляли при 0°C DEPC (88 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄), и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 26%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Ссылочный Пример 68

{1-[(Анилинокарбонил)амино]циклогексил}уксусная кислота

К раствору (1-аминоциклогексил)уксусной кислоты (0,232 мг, 1,48 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (9 мл) и воды (3 мл) добавляли 30% водный раствор гидроксида натрия до достижения pH=9. Добавляли по каплям при 35°C фенилизоцианат (0,24 мл, 2,22 ммоль) и добавляли 30% водный раствор гидроксида натрия для доведения раствора до pH 9. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли 5 н. раствор хлористоводородной кислоты для подкисления раствора (pH 3) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении осажденные твердые частицы собирали фильтрованием и промывали диизопропиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (0,228 г) в виде бесцветного порошка с примесями.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆)δ: 1,12-1,30 (2H, м), 1,35-1,60 (6H, м), 2,04-2,17 (2H, м), 3,32 (2H, с), 6,80-6,90 (1H, м), 7,16-7,24 (2H, м), 7,29-7,40 (2H, м).

Ссылочный Пример 69

трет-Бутил (2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (низкая полярность)

и

трет-бутил (2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (высокая полярность)

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 19, используя N-Boc-D-гомопролин вместо (1S,2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты, синтезировали указанное в заголовке соединение.

(3aR,4R,9bR)-форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,44 (9H, с), 1,54-1,89 (7H, м), 2,25-2,64 (2H, м), 3,44-3,78 (3H, м), 3,84-4,02 (2H, м), 4,66-4,82 (2H, м), 5,76-5,87 (1H, м), 6,58 (1H, д, J=8,1, 1,2 Гц), 6,69-6,77 (1H, м), 7,02-7,10 (1H, м), 7,27-7,53 (6H, м).

(3aS,4S,9bS)-форма: ¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,26-1,51 (9H, м), 1,54-2,10 (7H, м), 2,18-2,38 (1H, м), 2,42-2,56 (1H, м), 3,20-3,46 (2H, м), 3,49-3,60 (1H, м), 3,77-4,09 (2H, м), 4,60-4,94 (2H, м), 5,74-5,85 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=8,1, 1,2 Гц), 6,67-6,76 (1H, м), 7,00-7,09 (1H, м), 7,28-7,60 (6H, м).

Ссылочный Пример 70

Дигидрохлорид(3aS,4S,9bS)-4-фенил-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 23, используя трет-бутил (2R)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (высокая полярность), синтезировали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (CD₃OD)δ: 1,60-2,00 (9H, м), 2,18-2,35 (2H, м), 2,67-2,79 (1H, м), 3,02-3,14 (1H, м), 3,34-3,44 (1H, м), 3,47-3,73 (2H, м), 4,03-4,12 (1H, м), 5,69 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,82-6,90 (2H, м), 7,10-7,18 (1H, м), 7,31-7,46 (3H, м), 7,50-7,57 (2H, м), 7,60-7,67 (1H, м).

Ссылочный Пример 71

трет-Бутил 4-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилат

Смесь трет-бутил (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилата (20,5 г, 58,6 ммоль), диоксида марганца (50,9г, 586 ммоль) и толуола (400 мл) перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимые вещества отфильтровывали через целит и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель, и элюировали смесью гексан-этилацетат (10:1-8:1, об./об.). Концентрированную целевую фракцию перекристаллизовывали смеси изгексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, 58%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,57 (9H, с), 3,31 (2H, т, J=8,1 Гц), 4,28 (2H, т, J=8,1 Гц), 7,40-7,54 (4H, м), 7,61-7,68 (1H, м), 7,78-7,84 (2H, м), 8,10-8,17 (2H, м).

Ссылочный Пример 72

4-Фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

К раствору соединения (11,7 г, 33,8 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 71, в метаноле (100 мл) добавляли по каплям 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (100 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный порошок собирали фильтрованием и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлорида (9,14 г, 96%).

К вышеуказанному гидрохлориду добавляли воду (2 мл) (0,206 мг, 0,728 ммоль) и смесь затем подщелачивали (pH=11) путем добавления по каплям 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь экстрагировали два раза дихлорметаном и объединенный экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,185 г, прим. 100%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 3,39 (2H, т, J=9,0 Гц), 3,84 (2H, т, J=9,0 Гц), 4,80 (1H, ушир. с), 7,32-7,54 (4H, м), 7,56-7,65 (2H, м), 7,80-7,89 (2H, м), 8,01-8,10 (1H, м).

Ссылочный Пример 73

Дигидрохлорид (3aR,4R,9bR)-4-фенил-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 23, используя трет-бутил (2R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (низкая полярность), синтезировали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (CD₃OD)δ: 1,61-2,00 (8H, м), 2,10-2,18 (1H, м), 2,20-2,37 (1H, м), 2,58-2,69 (1H, м), 3,02-3,13 (1H, м), 3,21-3,68 (4H, м), 4,08-4,16 (1H, м), 5,79 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,71-6,82 (2H, м), 7,05-7,16 (1H, м), 7,30-7,45 (4H, м), 7,49-7,56 (2H, м).

Ссылочный Пример 74

трет-Бутил (4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]-карбонил}бензил)карбамат

Таким же способом, как в Ссылочном Примере 19, используя 4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}бензойную кислоту и дигидрохлорид (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанамина, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 577 (MH⁺).

Пример 1

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К смеси (3aR^∗,4S^∗,9bS^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (620 мг, 2,47 ммоль), (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты (671 мг, 2,7 ммоль), триэтиламина (0,72 мл, 5,2 ммоль), ацетонитрила (17 мл) и тетрагидрофурана (17 мл) добавляли по каплям DEPC (440 мг, 2,7 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смеси давали снова нагреться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-7:3, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (735 мг, 62%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 2 - Примера 49 синтезировали, используя соединения Ссылочного Примера 7 - Ссылочного Примера 9 и Таблицы 2, таким же способом, как в Примере 1.

Пример 2

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Фтор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 3

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Хлор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 4

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 5

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Метокси-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 6

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-7-Фтор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 7

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-7-Хлор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 8

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-6-Фтор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 9

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-Фторфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 10

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Фтор-4-(4-фторфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 516 (MH⁺).

Пример 11

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2-Хлорфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 12

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-Цианофенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 13

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-Хлорфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 14

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2-Хлорфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 15

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2-Фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 16

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-Фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 17

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(2-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 18

N-((1R,2S)-2-{[(3aS^∗,4S^∗,9bS^∗)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 19

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Пиридин-2-ил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 20

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Пиридин-3-ил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 21

Бензил 2-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 603 (MH⁺).

Пример 22

трет-Бутил 3-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 569 (MH⁺).

Пример 23

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1-Метил-1H-пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 483 (MH⁺).

Пример 24

[2-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(Бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 584 (MH⁺).

Пример 25

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1,3-Тиазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 26

N-{(1R,2S)-2-[((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Этил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 432 (MH⁺).

Пример 27

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-Пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 446 (MH⁺).

Пример 28

N-((1R,2S)-2-[(3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-Изопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил)циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 446 (MH⁺).

Пример 29

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 444 (MH⁺).

Пример 30

N-{(1R,2S)-2-[((3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-трет-Бутил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 460 (MH⁺).

Пример 31

N-{(1R,2S)-2-[((3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-Бутил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 460 (MH⁺).

Пример 32

N-[(1R,2S)-2-({(3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-4-[(Бензилокси)метил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 524 (MH⁺).

Пример 33

трет-Бутил [((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)метил]метилкарбамат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 547 (MH⁺).

Пример 34

N-[(1R,2S)-2-({(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-[1-(4-Метоксибензил)-1H-имидазол-2-ил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 560 (MH⁺).

Пример 35

N-[(1R,2S)-2-({(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-[1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-5-ил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 590 (MH⁺).

Пример 36

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1-Тритил-1H-пиразол-5-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 712 (MH⁺).

Пример 37

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1-Тритил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 713 (MH⁺).

Пример 38

N-{(1R,2S)-2-[(3aR^∗,9bR^∗)-2,3,3a,4,5,9b-Гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-илкарбонил]циклогексил}-бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 404 (MH⁺).

Пример 39

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(4-Метилфенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 40

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1-Нафтил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 530 (MH⁺).

Пример 41

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Пиридин-4-ил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 42

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-8-Бутил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 536 (MH⁺).

Пример 43

N-{(1R,2S)-2-[((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Гексил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 44

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-7-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 45

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-7-Циано-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 46

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-6-Хлор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 47

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-6-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 48

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-7-Метокси-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 49

[4-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(Бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]пивалат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 584 (MH⁺).

Пример 50

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(Гидроксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Соединение (850 мг, 1,62 ммоль), синтезированное в Примере 32, растворяли в этаноле (25 мл) и реакцию гидрирования осуществляли в присутствии 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 500 мг) при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали этанолом. Фильтрат и промывочные жидкости объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (10 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 19%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 434 (MH⁺).

Пример 51

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Гидрид натрия (60% в масле, 14 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (1 мл), добавляли соединение (35 мг, 0,08 ммоль), синтезированное в Примере 50, при охлаждении льдом и суспензию перемешивали в течение 1 часа. К смеси добавляли метилиодид (14 мг, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (10 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 84%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 448 (MH⁺).

Пример 52

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1H-Пиррол-3-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Соединение (537 мг, 0,94 ммоль), синтезированное в Примере 22, растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли TFA (1 мл) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли ледяную воду, подщелачивали 8 н. водным раствором гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 16%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 469 (MH⁺).

Пример 53

N-[(1R,2S)-2-({(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-[(Метиламино)метил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид дигидрохлорид

Соединение (130 мг, 0,238 ммоль), синтезированное в Примере 33, растворяли в этилацетате (5 мл), добавляли раствор 4 н. хлористого водорода в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 89%).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 447 (MH⁺).

Пример 54

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Соединение (200 мг, 0,34 ммоль), синтезированное в Примере 24, растворяли в метаноле (4 мл) и добавляли 28% водный раствор аммиака (6 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и подвергали азеотропной перегонке с этанолом. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель (30 г), и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-11:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (152 мг, 95%) в виде бесцветного порошка.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 55

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1H-Имидазол-4-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Таким же способом, как в Примере 54, используя соединение, синтезированное в Примере 49, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 56

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1H-Пиразол-5-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Соединение (126 мг, 0,18 ммоль), синтезированное в Примере 36, растворяли в дихлорметане (3 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (37 мг, 0,23 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель (30 г), и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-19:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 79%) в виде бесцветного порошка.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 57

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(1H-1,2,4-Триазол-5-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Таким же способом, как в Примере 56, и используя соединение Примера 37, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 471 (MH⁺).

Пример 58

N-{(1R,2S)-2-[((3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

и

N-{(1R,2S)-2-[((3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

Соединение (1,38 г, 2,88 ммоль), синтезированное в Примере 1, подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (3aR,4R,9bR) (486 мг, 35%) в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aS,4S,9bS) (678 мг, 49%) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 59 - Примера 63 выделяли колоночной хроматографией таким же способом, как в Примере 58.

Пример 59

N-((1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 444 (MH⁺).

Пример 60

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 61

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-8-Фтор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 499 (MH⁺).

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-8-фтор-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 499 (MH⁺).

Пример 62

N-{(1R,2S)-2-[(3aR,4S,9bR)-(4-Пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]-циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 446 (MH⁺).

и

N-{(1R,2S)-2-[(3aS,4S,9bS)-(4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 446 (MH⁺).

Пример 63

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(3-фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 64

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Бензил 2-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат (407 мг, 0,67 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл), добавляли 10% палладий на углероде (50% водный раствор, 240 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-4:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение(3aR,4R,9bR) (64 мг, 20%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 469 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aS,4S,9bS) (78 мг, 25%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 469 (MH⁺).

Пример 65

N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(Метилтио)фенил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

и

N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(метилтио)фенил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

К суспензии (3aS,4R,9bR)-4-[4-(метилтио)фенил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (1,10 г, 3,0 ммоль) и (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты (0,74 г, 3,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (0,91 г, 9,0 ммоль) и затем раствор DEPC (0,49 г, 3,0 ммоль) в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (2:1-1:1, об./об.) с получением N-[(1R,2S)-2-({(3aR,4R,9bR)-4-[4-(метилтио)фенил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]-бензамида (0,45 г, 29%) из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 526 (MH⁺).

N-[(1R,2S)-2-({(3aS,4S,9bS)-4-[4-(метилтио)фенил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид (0,42 г, 27%) получали из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 526 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 66 - Примера 68 синтезировали, используя соединения Таблицы 2, таким же способом, как в Ссылочном Примере 65.

Пример 66

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Изобутил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 460 (MH⁺).

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-4-изобутил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

После очистки на колонке с силикагелем кристаллизация из смеси этилацетат-изопропиловый эфир давала бесцветные кристаллы, имеющие температуру плавления 173,3-173,4°C.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 460 (MH⁺).

Пример 67

Бензил 4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)пиперидин-1-карбоксилат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 621 (MH⁺).

Пример 68

Бензил 2-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)этилкарбат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 581 (MH⁺).

Пример 69

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Пиперидин-4-ил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Суспензию соединения (0,41 г, 0,66 ммоль), синтезированного в Примере 67, и 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 0,04 г) в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 48 часов. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель (30 г), и элюировали смесью этилацетат-метанол (3:1, об./об.). Перекристаллизация из метанола-простого эфира давала указанное в заголовке соединение (0,16 г, 50%) в виде белых кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 70

4-((3aR,4S,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(Бензоиламино)-циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-N-этилпиперидин-1-карбоксамид

Смесь соединения (0,20 г, 0,41 ммоль), синтезированного в Примере 69, триэтиламина (0,17 г, 1,64 ммоль), этилизоцианата (0,058 г, 0,82 ммоль) и тетрагидрофурана (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным

Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 87%) в виде белых кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 558 (MH⁺).

Пример 71

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-(2-Аминоэтил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Таким же способом, как в Примере 69, и используя соединение, синтезированное в Примере 68, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 447 (MH⁺).

Пример 72

Бензил ((3aR,4R,9bR)-1-{[1S,2R]-2-(бензоиламино)циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]метилкарбамат

К раствору (14 мл) трет-бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-({[бензилокси]карбонил}амино)метил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилата (1,29 г, 2,93 ммоль) в метаноле добавляли по каплям 4 н. раствор хлористого водорода в этилацетате (1,94 мл, 7,77 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли при охлаждении льдом триэтиламин (0,868 мл, 6,21 ммоль), (1S,3R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновую кислоту (563 мг, 2,28 ммоль) и DEPC (0,310 мл, 2,07 ммоль) и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (69,6 мг, 6%) в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой. Бензил ((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[1S,2R]-2-(бензоиламино)циклогексил}-карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]метилкарбамат (480 мг, 41%) получали из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 567 (MH⁺).

Пример 73

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(Аминометил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Раствор бензил ((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[1S,2R]-2-(бензоиламино)циклогексил}карбонил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил]метилкарбамата (480 мг, 0,847 ммоль), полученного в Примере 72, в метаноле (8 мл) перемешивали в присутствии 10% палладия на углероде (50% водный раствор, 100 мг) в атмосфере водорода в течение 4 дней. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (1:0-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (283 мг, 77%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 433 (MH⁺).

Пример 74

N-[(1R,2S)-2-({(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-[(Ацетиламино)метил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил]бензамид

К раствору соединения (163 мг, 0,377 ммоль), синтезированного в Примере 73, в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,179 мл, 1,88 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель, и элюировали смесью гексан-этилацетат (8:2-0:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (117 мг, 60%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 475 (MH⁺).

Пример 75

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-Метил-3-фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К суспензии гидрохлорида (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(2-метил-3-фурил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанамина (201 мг, 0,445 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (0,203 мл, 1,47 ммоль) и бензоилхлорид (0,0568 мл, 0,490 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли воду и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-3:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 82%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 484 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 76 - Примера 80 синтезировали, используя соединения, представленные в Таблице 3, таким же способом, как в Примере 75.

Пример 76

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-Оксазол-4-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 471 (MH⁺).

Пример 77

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Этоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 462 (MH⁺).

Пример 78

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1,3-Тиазол-5-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 79

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Тетрагидро-2H-пиран-4-ил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 80

[2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-(Бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалат

Дигидрохлорид [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалата (1,28 г, 2,31 ммоль) растворяли в этилацетате (30 мл) и добавляли при охлаждении льдом 10% водный раствор карбоната натрия (15 мл) и бензоилхлорид (0,303 мл, 0,260 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным MgSO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:2-1:9, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 93%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 584 (MH⁺).

Пример 81

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Соединение (1,25 г, 2,14 ммоль), синтезированне в Примере 80, растворяли в метаноле (50 мл), добавляли 25% водный раствор аммиака (25 мл) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Растворитель выпаривали и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-9:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (0,929 г, 92%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,35-2,23 (12H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,55-2,68 (1H, м), 2,82-2,95 (1H, м), 3,38-3,44 (2H, м), 4,25-4,42 (2H, м), 4,77 (1H, д, J=2,7 Гц), 5,65 (1H, д, J=6,9 Гц), 6,51 (1H, дд, J=8,1, 0,9 Гц), 6,69-6,76 (1H, м), 6,93-7,05 (1H, м), 7,20-7,28 (3H, м), 7,34-7,51 (4H, м), 7,72-7,85 (2H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 82

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К раствору соединения (119 мг, 0,252 ммоль), синтезированного в Примере 81, в ДМФА (1 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 12,1 мг, 0,30 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли по каплям метилиодид (0,0187 мл, 0,30 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным MgSO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (5:95, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (76,5 мг, 63%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 484 (MH⁺).

Пример 83

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-3a-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4R,9bS)-3a-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Гидрохлорид (3aR^∗,4S^∗,9bR^∗)-3a-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (210 мг, 0,62 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (3 мл)и тетрагидрофуране (3 мл), добавляли триэтиламин (263 мг, 2,6 ммоль) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. К полученной суспензии добавляли (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновую кислоту (170 мг, 0,68 ммоль) и добавляли при охлаждении льдом DEPC (110 мг, 0,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционной смеси давали снова нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (10 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-1:1, об./об.) с получением смеси диастереомеров (170 мг, 56%) в виде аморфного вещества.

Полученную смесь диастереомеров (150 мг) подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (10 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (3aR,4S,9bR) (40 мг, 27%) в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aS,4R,9bS) (20 мг, 13%) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 84

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3a-Метил-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

и

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-3a-метил-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К смеси (3aS^∗,4R^∗,9bR^∗)-3a-метил-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (750 мг, 2,77 ммоль), (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты (685 мг, 2,77 ммоль), триэтиламина (606 мг, 6,10 ммоль), ацетонитрила (14 мл) и тетрагидрофурана (14 мл) добавляли DEPC (500 мг, 3,05 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смеси давали снова нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (100 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (3aR,4R,9bR) (110 мг, 8%) в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 500 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (3aS,4S,9bS) (150 мг, 10%) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 500 (MH⁺).

Пример 85

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)ацетамид

К смеси соединения (0,135 г, 0,3 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, 10% водного раствора карбоната натрия (5 мл) и этилацетата (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,032 мл, 0,45 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:2-0:1, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,124 г, 99%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 418 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 86 - Примера 117 синтезировали, используя соответствующие хлорангидриды кислоты, таким же способом, как в Примере 85.

Пример 86

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 432 (MH⁺).

Пример 87

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 548 (MH⁺).

Пример 88

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3,5-бис(трифторметил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 616 (MH⁺).

Пример 89

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)тиофен-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 90

4-Метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 91

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)изоникотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 92

4-Фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 93

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 474 (MH⁺).

Пример 94

2-Метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 95

3-Метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 96

3-Фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 498 (MH⁺).

Пример 97

2-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 98

3-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 99

4-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 100

Метил 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}бензоат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 538 (MH⁺).

Пример 101

(2E)-3-Фенил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 506 (MH⁺).

Пример 102

4-Циано-N-((1R,2S)-2-([(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил)циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 103

3-Фенил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 508 (MH⁺).

Пример 104

3,4-Диметокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 540 (MH⁺).

Пример 105

(2E)-3-(4-Метоксифенил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 536 (MH⁺).

Пример 106

(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-[4-(трифторметил)фенил]акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 574 (MH⁺).

Пример 107

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-нафтамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 530 (MH⁺).

Пример 108

Этил 4-оксо-4-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]бутаноат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 504 (MH⁺).

Пример 109

6-Бром-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 554, 555 (MH⁺).

Пример 110

2-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 446 (MH⁺).

Пример 111

2,2-Диметил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 460 (MH⁺).

Пример 112

2-Фенил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)ацетамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 113

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)циклогексанкарбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 486 (MH⁺).

Пример 114

4-Хлор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 115

Этил 3-оксо-3-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]пропаноат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Пример 116

Метил 6-оксо-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]гексаноат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 518 (MH⁺).

Пример 117

6-Морфолин-4-ил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид

6-Бром-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид (166 мг, 0,30 ммоль), морфолин (28 мкл, 0,331 ммоль) и карбонат калия (207 мг, 1,5 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов в ацетонитриле (3 мл). К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на основном силикагеле и элюировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 91%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 559 (MH⁺).

Пример 118

6-[(2-Гидроксиэтил)амино]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид

6-Бром-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид (150 мг, 0,27 ммоль) перемешивали в 2-аминоэтаноле (3 мл) при 60°C в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на основном силикагеле и элюировали смесью этилацетат-метанол (5:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 533 (MH⁺).

Пример 119

6-Гидрокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)гексанамид

Смесь хлорида кальция (88 мг, 0,8 ммоль), борогидрида натрия (60 мг, 1,6 ммоль), тетрагидрофурана (2,5 мл) и этанола (2,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при охлаждении льдом в течение 30 минут. К смеси добавляли метил 6-оксо-6-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]гексаноат (106 мг, 0,20 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель, и элюировали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (89 мг, 92%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Пример 120

4-(Гидроксиметил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Таким же способом, как в Примере 119, и используя метил 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}бензоат, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 121

4-Гидрокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бутанамид

Таким же способом, как в Примере 119, и используя этил 4-оксо-4-(((1R,2S)-2-(((3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил)циклогексил)амино)бутаноат, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 462 (MH⁺).

Пример 122

4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}бензойная кислота

К раствору метил 4-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}бензоата (77 мг, 0,14 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (1 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь нейтрализовали (pH 7) добавлением 3 н. раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали смесью растворителей этилацетат-тетрагидрофуран (2:1, об./об.). Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали изопропиловым эфиром-гексаном (1:2, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (51 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 524 (MH⁺).

Пример123

2-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}бензойная кислота

Соединение (135 мг, 0,30 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 23, фталевый ангидрид (53 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламин (91,5 мкл, 0,66 ммоль) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в хлороформе (4 мл) в течение 20 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным Na₂SO₄ и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 524 (MH⁺).

Пример 124

2-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион

К раствору соединения (70 мг, 0,13 ммоль) Примера 123 и триэтиламина (20,9 мл, 0,15 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли DEPC (24,5 мл, 0,15 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 71%) в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 506 (MH⁺).

Пример 125

(4-(Диметиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бутанамид

К смеси соединения (135 мг, 0,30 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, 4-(диметиламино)бутановой кислоты (60 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламина (0,167 мл, 1,2 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли DEPC (0,060 мл, 0,36 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на основном силикагеле. Указанное в заголовке соединение (129 мг, 88%) получали в виде белого твердого вещества из фракции, элюирование которой осуществляли при помощи смеси этилацетат-метанол (1:0-9:1, об./об.).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 489 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 126 - Примера 133 синтезировали, используя соответствующие карбоновые кислоты, таким же способом, как в Ссылочном Примере 125.

Пример 126

4-Морфолин-4-ил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бутанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 531 (MH⁺).

Пример 127

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пиразин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 482 (MH⁺).

Пример 128

(2E)-3-(1H-Имидазол-4-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 496 (MH⁺).

Пример 129

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-имидазол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 130

(2E)-3-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 131

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-имидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Пример 132

1-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-имидазол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 484 (MH⁺).

Пример 133

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 520 (MH⁺).

Пример 134

(2E)-3-(1H-Имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

К смеси соединения (0,319 г, 0,712 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, (2E)-3-(1-тритил-1H-имидазол-2-ил)акриловой кислоты (0,298 г, 0,783 ммоль) и ДМФА (10 мл) добавляли триэтиламин (0,3 мл, 2,14 ммоль) и затем добавляли DEPC (0,127 мл, 0,783 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 минут, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-3:7, об./об.). (2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-(1-тритил-1H-имидазол-2-ил)акриламид (0,457 г, 87%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции. Полученное соединение растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли по каплям 6 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,206 мл, 1,24 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Добавляли по каплям при 0°C 8 н. водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и после концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-7:3, об./об.). Указанное в заголовке соединение (0,228 г, 74%) получали в виде бесцветного аморфного вещества из целевой фракции.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 496 (MH⁺).

Пример 135

N-Фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

К смеси соединения (0,135 г, 0,3 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, этилацетата (10 мл) и 10% водного раствора карбоната натрия (5 мл) добавляли фенилизоцианат (0,039 мл, 0,36 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-4:6, об./об.). Указанное в заголовке соединение (0,135 г, 91%) получали в виде аморфного вещества из целевой фракции.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,35-2,00 (7H, м), 2,15-2,48 (3H, м), 2,83-2,97 (1H, м), 3,40-3,60 (3H, м), 3,80-4,18 (2H, м), 4,58 (1H, д, J=2,1 Гц), 5,67 (1H, д, J=7,2 Гц), 5,90-6,01 (1H, м), 6,50-6,60 (1H, м), 6,62-6,70 (1H, м), 6,89 (1H, ушир. с), 6,94-7,07 (2H, м), 7,18-7,50 (10H, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 495 (MH⁺).

Пример 136

N-(4-Хлорфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

Соединение (0,172 г, 0,384 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 23, триэтиламин (0,163 мл, 1,15 ммоль) и 4-хлорфенилизоцианат (0,0709 г, 0,461 ммоль) перемешивали в течение 4,5 часов в тетрагидрофуране (10 мл). К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (19:1-1:4, об./об.). Указанное в заголовке соединение (0,210 г, прим. 100%) получали в виде аморфного вещества из целевой фракции.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 137 - Примера 155 и Примера 159 синтезировали, используя соответствующие изоцианаты, таким же способом, как в Примере 135 или Примере 136.

Пример 137

N-(4-Метоксифенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 525 (MH⁺).

Пример 138

N-(4-Метилфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 139

N-(4-Фторфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 513 (MH⁺).

Пример 140

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(трифторметил)фенил]мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 563 (MH⁺).

Пример 141

N-(3-Хлорфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 142

N-(2-Хлорфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 143

N-Бензил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 144

N-(4-Метоксибензил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 539 (MH⁺).

Пример 145

N-(4-Фторбензил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 527 (MH⁺).

Пример 146

N-(2-Фенилэтил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 523 (MH⁺).

Пример 147

N-(4-Цианофенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 520 (MH⁺).

Пример 148

N-1,3-Бензодиоксол-5-ил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 539 (MH⁺).

Пример 149

N-Циклогексил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 501 (MH⁺).

Пример 150

N-(4-Изопропилфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 537 (MH⁺).

Пример 151

N-Этил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 447 (MH⁺).

Пример 152

N-Изопропил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 461 (MH⁺).

Пример 153

N-Бутил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 475 (MH⁺).

Пример 154

N-Гексил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 503 (MH⁺).

Пример 155

Этил N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}-бета-аланинат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 519 (MH⁺).

Пример 156

N-(3-Гидроксипропил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

Таким же способом, как в Примере 120, и используя соединение, синтезированное в Примере 155, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 477 (MH⁺).

Пример 157

N-{[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}-бета-аланин

Соединение (0,211 г, 0,407 ммоль), синтезированное в Примере 155, и 1 н. водный раствор гидроксида натрия (0,814 мл, 0,814 ммоль) перемешивали в метаноле (10 мл) при 60°C в течение 2 часов. После того как смеси давали охладиться до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли водой и добавляли 1 н. раствор хлористоводородной кислоты (0,814 мл). Смесь экстрагировали два раза дихлорметаном и объединенный экстракт сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-4:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (0,171 г, 86%) в виде аморфного вещества из целевой фракции.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 158

N³-[((1R,2S)-2-{[(3аR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}-бета-аланинамид

Соединение (0,171 г, 0,348 ммоль), синтезированное в Примере 157, хлорид аммония (0,0261 г, 0,488 ммоль), триэтиламин (0,0685 мл, 0,488 ммоль) и диэтилцианофосфонат (0,07 мл, 0,418 ммоль) перемешивали в ДМФА (5 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель, (30 г) и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-4:1, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,117 г, 69%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (МН⁺).

Пример 159

Этил 4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло [3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}амино)бензоат

ЖХ/МС (ESI) m/z: 567 (MH⁺).

Пример 160

4-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}амино)бензамид

Таким же способом, как в Примере 157 и Примере 158, и используя соединение, синтезированное в Примере 159, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 538 (MH⁺).

Пример 161

N-(3-Метоксипропил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

Соединение (0,209 г, 0,467 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 23, 1,1-карбонилдиимидазол (0,151 г, 0,934 ммоль) и триэтиламин (0,21 мл, 1,49 ммоль) перемешивали в ДМФА (5 мл) при охлаждении льдом в течение 1 часа. Добавляли при указанной температуре 3-метоксипропиламин (0,143 мл, 1,4 ммоль) и триэтиламин (0,196 мл, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-4:1, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,226 г, 99%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 162 - Примера 174 синтезировали, используя соответствующие амины, таким же способом, как в Примере 161.

Пример 162

N-(2-Этоксиэтил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 163

N-[2-(Метилсульфонил)этил]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 525 (MH⁺).

Пример 164

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-(2-пиридин-2-илэтил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 524 (MH⁺).

Пример 165

N-[2-({[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]карбонил}амино)этил]ацетамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 504 (MH⁺).

Пример 166

N-(3-Метилбутил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 489 (MH⁺).

Пример 167

N-(3-Морфолин-4-илпропил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 546 (MH⁺).

Пример 168

N-[3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропил]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 544 (MH⁺).

Пример 169

N-[3-(1H-Имидазол-1-ил)пропил]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 527 (MH⁺).

Пример 170

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-пиридин-2-илмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 496 (MH⁺).

Пример 171

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-пиридин-3-илмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 496 (MH⁺).

Пример 172

4-Фенил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пиперидин-1-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 563 (MH⁺).

Пример 173

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-(2,2,2-трифторэтил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 501 (MH⁺).

Пример 174

N-Метокси-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 449 (MH⁺).

Пример 175

N-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

N-Ацетилизонипекотиновую кислоту (0,343 г, 2,01 ммоль), триэтиламин (0,282 мл, 2,01 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,432 мл, 2,01 ммоль) перемешивали в толуоле (10 мл) при 80°C в течение 2 часов. Этой реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, добавляли по каплям к суспензии соединения (0,18 г, 0,402 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, и триэтиламина (0,169 мл, 1,21 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивали в течение 21 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-7:3, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,192 г, 88%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 544 (MH⁺).

Пример 176

N-Метил-N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

Соединение (0,134 г, 0,299 ммоль), синтезированное в Ссылочном Примере 23, триэтиламин (0,135 мл, 0,963 ммоль) и N-метил-N-фенилкарбамоилхлорид (0,056 г, 0,33 ммоль) перемешивали в дихлорметане (5 мл) в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (7:3-1:4, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,139 г, 91%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 177

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пиперидин-1-карбоксамид

К смеси соединения (0,135 г, 0,3 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, этилацетата (10 мл) и 10% водного раствора карбоната натрия (5 мл) добавляли пиперидин-1-карбонилхлорид (0,089 г, 0,6 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,084 мл, 0,6 ммоль) и пиперидин-1-карбонилхлорид (0,044 г, 0,3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 10% водный раствор карбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом и экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (7:3-0:1, об./об.) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,125 г, 86%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 178

N-((2R,3S)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}бицикло[2,2,2]окт-2-ил)бензамид

и

N-((2S,3R)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}бицикло[2,2,2]окт-2-ил)бензамид

и

N-((2R,3S)-3-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}бицикло[2,2,2]окт-2-ил)бензамид

и

N-((2S,3R)-3-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}бицикло[2,2,2]окт-2-ил)бензамид

К раствору соединения (200 мг, 0,42 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 23, и бензоилхлорида (65 мг, 0,47 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли по каплям триэтиламин (140 мг, 1,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии, используя основной силикагель (5 г), и элюировали смесью гексан-этилацетат (6:1-1:1, об./об.) с получением смеси указанного в заголовке соединения (170 мг, 80%) в аморфной форме. Смесь подвергали высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя оптически активную колонку, и соединение (2R,3S,3aR,4R,9bR) (61 мг) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой первой, соединение (2S,3R,3aS,4S,9bS) (62 мг) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой второй, соединение (2R,3S,3aS,4S,9bS) (12 мг) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой третьей, и соединение (2S,3R,3aR,4R,9bR) (10 мг) получали в виде аморфного вещества из фракции, элюируемой четвертой.

Пример 179

N-{(1R,2S)-2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-(5-Метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

Смесь 5-метил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (130 мг, 0,48 ммоль), (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновой кислоты (131 мг, 0,53 ммоль), WSC (116 мг, 0,61 ммоль), HOBt (97 мг, 0,63 ммоль), ацетонитрила (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным Na₂SO₄) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (150 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (4:1-1:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 84%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Указанные ниже соединения синтезировали, используя соединения, представленные в Таблице 3, карбоновые кислоты, синтезированные в Ссылочных Примерах, и т.п., таким же способом, как в Примере 179, если не указано иное.

Пример 180

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-метоксибензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 474 (MH⁺).

Пример 181

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-фенилпропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 472 (MH⁺).

Пример 182

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-фторбензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 462 (MH⁺).

Пример 183

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-фенилмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 459 (MH⁺).

Пример 184

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 489 (MH⁺).

Пример 185

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-Циклопропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-этилмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 411 (MH⁺).

Пример 186

N-Фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 501 (MH⁺).

Пример 187

N-Этил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 453 (MH⁺).

Пример 188

N-Бутил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 189

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 527 (MH⁺).

Пример 190

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 191

2-Метил-N⁴-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)терефталамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 543 (МН⁺).

Пример 192

2-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(3-тиенил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 540 (МН⁺).

Пример 193

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-3а-Метил-4-(3-тиенил)2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 500 (MH⁺).

Пример 194

4-Метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 476 (MH⁺).

Пример 195

N-Фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 461 (MH⁺).

Пример 196

N-(4-Метоксифенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 197

N-(4-Фторфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 479 (MH⁺).

Пример 198

N-Этил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 413 (MH⁺).

Пример 199

N-Бутил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 441 (MH⁺).

Пример 200

N-1,3-Бензодиоксол-5-ил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 201

2-Метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

К суспензии гидрохлорида (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(пропил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанамина (203 мг, 0,490 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли 2-метил-1H-бензимидазол-5-карбоновую кислоту (86,2 мг, 0,490 ммоль), триэтиламин (0,206 мл, 1,47 ммоль) и DEPC (0,0812 мл, 0,490 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 47%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (3Н, т, J=6,6 Гц), 1,20-2,11 (14Н, м), 2,25-2,37 (1Н, м), 2,47-2,66 (1Н, м), 2,62 (3Н, с), 2,95-3,04 (1Н, м), 3,38-3,67 (3Н, м), 4,31-3,42 (1Н, м), 5,57 (1Н, д, J=6,9 Гц), 6,47 (1Н, дд, J=8,l, 0,9 Гц), 6,63-6,70 (1Н, м), 6,98-7,04 (1Н, м), 7,40-7,72 (3Н, м), 8,06 (1Н, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 500 (МН⁺).

Пример 202

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 471 (МН⁺).

Пример 203

N-((1R)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 448 (MH⁺).

Пример 204

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-фенилмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 463 (MH⁺).

Пример 205

N-(4-Фторфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (MH⁺).

Пример 206

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-(4-метоксифенил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 493 (MH⁺).

Пример 207

N-Этил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 415 (MH⁺).

Пример 208

N-1,3-Бензодиоксол-5-ил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 507 (MH⁺).

Пример 209

(2E)-N-((1R,2S)-2-{(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил}карбонил)циклогексил)-3-[4-(трифторметил)фенил]акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 542 (MH⁺).

Пример 210

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 516 (MH⁺).

Пример 211

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-6-метилникотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 463 (MH⁺).

Пример 212

3,4-Дифтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 463 (MH⁺).

Пример 213

4-(Диметиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 214

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)терефталамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 215

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 532 (MH⁺).

Пример 216

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 473 (MH⁺).

Пример 217

N-(Цианофенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 218

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-индол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 219

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид

К раствору (5 мл) гидрохлорида (1R,23)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанамина (200 мг, 0,480 ммоль) в ТГФ добавляли триэтиламин (0,199 мл, 1,44 ммоль), 1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоновую кислоту (78,3 мг, 0,480 ммоль) и DEPC (0,079 мл, 0,528 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан:этилацетат (1:1-1:9) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 80%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,86-0,88 (1Н, м), 1,26 (1Н, м), 1,43-1,96 (10Н, м), 2,08-2,21 (2Н, м), 2,41 (1Н, м), 2,95 (1Н, м), 3,37-3,48 (3Н, м), 3,58-3,76 (3Н, м), 4,57 (1Н, м), 5,66 (1Н, д, J=6,9 Гц), 6,53 (1Н, д, J=7,3 Гц), 6,69 (1Н, дд, J=7,6, 7,7 Гц), 7,03 (1Н, дд, J=7,3, 7,6 Гц), 7,31-7,34 (1Н, м), 7,48 (1Н, д, J=7,2 Гц), 7,66 (1Н, д, J=7,7 Гц), 8,17 (1Н, с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 489 (МН⁺).

Пример 220

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)этандиамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 415 (MH⁺).

Пример 221

3-Гидрокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 416 (MH⁺).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 416 (MH⁺).

Пример 222

2-Этокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)ацетамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 430 (MH⁺).

Пример 223

N²-Ацетил-N¹-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)глицинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 443 (МН⁺).

Пример 224

N²-(Aминoкapбoнил)-N^l-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)глицинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 444 (MH⁺).

Пример 225

3-Гидрокси-2,2-диметил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)пропанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 444 (MH⁺).

Пример 226

(2E)-3-(1H-Имидазол-4-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 464 (MH⁺).

Пример 227

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-(1H-тетразол-1-ил)ацетамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 454 (MH⁺).

Пример 228

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-оксо-4H-пиран-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 466 (MH⁺).

Пример 229

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4H-индол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 230

4-(Ацетиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 231

N-{2-[((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)амино]-2-оксоэтил}-2-фурамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 495 (MH⁺).

Пример 232

2-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 473 (MH⁺).

Пример 233

3-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 473 (MH⁺).

Пример 234

4-(Дифторметокси)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 235

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 481 (M).

Пример 236

3-Амино-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,4-триазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 454 (MH⁺).

Пример 237

N-((1R,2S)-2-{[(3аR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-е]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-

1Н-бензимидазол-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 238

N¹-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N²-фенилглицинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 477 (МН⁺).

Пример 239

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(метиламино)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 477 (MH⁺).

Пример 240

2-(Диметиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 241

3-(Диметиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 242

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-пиразол-4-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 438 (MH⁺).

Пример 243

4-(Ацетиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бутанамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 471 (MH⁺).

Пример 244

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-индол-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 245

4-(Аминосульфонил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 527 (MH⁺).

Пример 246

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)хиноксалин-6-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 500 (MH⁺).

Пример 247

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)хинолин-2-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 499 (MH⁺).

Пример 248

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Пример 249

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2,1-бензизоксазол-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 489 (MH⁺).

Пример 250

4-(1H-Имидазол-1-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 251

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-метилимидазо[1,2-a]пиридин-3-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 502 (MH⁺).

Пример 252

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1H-пиразол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 544 (MH⁺).

Пример 253

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1,3-бензотиазол-6-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 505 (MH⁺).

Пример 254

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-6-пиперидин-1-илникотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 532 (MH⁺).

Пример 255

4-Циано-2-фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Пример 256

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-метилбензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 487 (MH⁺).

Пример 257

4-Циано-3-фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 258

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(1H-пиррол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 513 (MH⁺).

Пример 259

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 260

N-1H-1,2,3-Бензотриазол-6-ил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 504 (MH⁺).

Пример 261

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 545 (MH⁺).

Пример 262

Дигидрохлорид 4-(аминометил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамида

ЖХ/МС (ESI) m/z: 477 (MH⁺).

Пример 263

4-[(Ацетиламино)метил]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 519 (MH⁺).

Пример 264

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(1H-пиразол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 265

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 515 (MH⁺).

Пример 266

4-[(2-Гидроксиэтил)амино]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 507 (MH⁺).

Пример 267

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 546 (MH⁺).

Пример 268

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-морфолин-4-бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 533 (MH⁺).

Пример 269

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 519 (MH⁺).

Пример 270

4-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 521 (MH⁺).

Пример 271

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 528 (MH⁺).

Пример 272

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 528 (MH⁺).

Пример 273

4-[(2-Метоксиэтил)(метил)амино]-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 535 (MH⁺).

Пример 274

4-Циано-3-метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 503 (MH⁺).

Пример 275

3-Циано-4-метокси-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 503 (MH⁺).

Пример 276

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1,2-диметил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 516 (MH⁺).

Пример 277

N-[4-(1H-Имидазол-1-ил)фенил]-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 278

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(метилсульфонил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 526 (MH⁺).

Пример 279

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-метил-1H-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 502 (MH⁺).

Пример 280

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-фенил-1H-имидазол-4-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 281

4-(1H-Имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К раствору гидрохлорида (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанамина (200 мг, 0,480 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли триэтиламин (0,199 мл, 1,44 ммоль), 4-(1H-имидазол-2-ил)бензойную кислоту (99,0 мг, 0,529 ммоль) и DEPC (0,079 мл, 0,529 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-4:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 61%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,25-2,50 (11Н, м), 2,96-2,99 (1Н, м), 3,34-3,42 (5Н, м), 3,54-3,57 (2Н, м), 3,70-3,72 (1Н, м), 4,17 (1Н, м), 4,30 (1Н, м), 5,64 (1Н, д, J=6,6 Гц), 6,52 (1Н, д, J=7,5 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,02 (1Н, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,15-7,20 (2Н, м), 7,36 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,42 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,83-7,93 (4Н, м).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (МН⁺).

Пример 282

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 556 (МН⁺).

Пример 283

Т-(4-Циано-3-метилфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2- c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 502 (MH⁺).

Пример 284

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1H-пиразол-1-ил)фенил]мочевина

К суспензии 4-(1H-пиразол-1-ил)бензойной кислоты (271 мг, 1,44 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли при комнатной температуре триэтиламин (0,200 мл, 1,44 ммоль) и дифенилфосфорилазид (0,310 мл, 1,44 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Этой реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и добавляли по каплям к раствору дигидрохлорида (1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}-циклогексанамина (200 мг, 0,480 ммоль) и триэтиламина (0,200 мл, 1,44 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (5:5-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, 76%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯMP (CDCl₃) δ: 0,86-2,14 (7Н, м), 2,28-2,32 (2Н, м), 2,93 (1Н, м), 3,32-3,40 (5Н, м), 3,52-3,65 (3Н, м), 3,81-3,93 (2Н, м), 4,11-4,19 (2Н, м), 5,57 (1Н, д, J=6, 9 Гц), 6,07 (1Н, д, J=6,0 Гц), 6,41-6,44 (1Н, м), 6,50 (1Н, д, J=7,8 Гц), 6,64 (1Н, дд, J=7,4,-7,4 Гц), 7,01 (1Н, дд, J=7,8, 7,8 Гц), 7,15-7,16 (1Н, м), 7,39 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,51 (2Н, д, J=8,9 Гц), 7,70 (1Н, с), 7,79 (1Н, с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 285

N-(3-Циано-4-метоксифенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 518 (МН⁺).

Пример 286

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)--6-морфолин-4-илникотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 534 (MH⁺).

Пример 287

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-6-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)никотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 529 (MH⁺).

Пример 288

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-6-(1H-пиразол-1-ил)никотинамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 515 (MH⁺).

Пример 289

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 549 (MH⁺).

Пример 209

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(1,3-оксазол-5-ил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 515 (MH⁺).

Пример 291

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-тиоморфолин-4-илбензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 549 (MH⁺).

Пример 292

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(Метоксиметил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)бензамид

К раствору соединения (398 мг, 0,725 ммоль) Примера 291 в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли водный раствор (7 мл) пероксимоносульфата калия (267 мг, 0,435 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при указанной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (7:3-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, 47%) в виде бесцветного масла.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 565 (MH⁺).

Указанные ниже соединения Примера 293 - Примера 310 синтезировали путем преобразования в амидо- или мочевино-производные, используя [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалат и затем удаляя пивалоилоксиметильную группу таким же способом, как в Примере 81.

Пример 293

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-фенилмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 485 (MH⁺).

Пример 294

(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-[4-(трифторметил)фенил]акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 564 (MH⁺).

Пример 295

N-Этил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 437 (MH⁺).

Пример 296

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 538 (MH⁺).

Пример 297

(2E)-3-(4-Фторфенил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)акриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 514 (MH⁺).

Пример 298

N-(4-Фторфенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 503 (MH⁺).

Пример 299

N-Бутил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 465 (MH⁺).

Пример 300

(2E)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-тиен-2-илакриламид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 502 (MH⁺).

Пример 301

3-Хлор-4-фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 522 (MH⁺).

Пример 302

2-Фтор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 488 (MH⁺).

Пример 303

4-Хлор-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 504 (MH⁺).

Пример 304

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Дигидрохлорид [2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалата (7,16 г, 13,0 ммоль) растворяли в этилацетате (170 мл) и добавляли при охлаждении льдом 10% водный раствор карбоната натрия (140 мл) и 4-цианобензоилхлорид (2,59 г, 15,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-10:1, об./об.) с получением аморфного вещества. Это вещество растворяли в метаноле (200 мл), добавляли по каплям 28% водный раствор аммиака (100 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью этилацетат-метанол (1:0-5:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (6,06 г, 94%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃)δ: 1,34-2,06 (9H, м), 2,11-2,29 (1H, м), 2,44-2,56 (1H, м), 2,62-2,74 (1H, м), 2,89-2,97 (1H, м), 3,43-3,60 (2H, м), 4,20-4,32 (2H, м), 4,88 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,70 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,54-6,61 (1H, м), 6,74-6,82 (1H, м), 7,00-7,10 (3H, м), 7,40-7,49 (2H, м), 7,69-7,78 (2H, м), 7,88-7,99 (2H, м), 9,67 (1H, ушир. с).

ЖХ/МС (ESI) m/z: 495 (MH⁺).

Пример 305

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-(трифторметил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 538 (MH⁺).

Пример 306

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)- 2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)терефталамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 513 (MH⁺).

Пример 307

N-(4-Цианофенил)-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 510 (MH⁺).

Пример 308

3-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 495 (MH⁺).

Пример 309

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-3-метилбензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 310

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 511 (MH⁺).

Пример 311

(1R^∗,2S^∗)-N-Фенил-2-(((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил)циклогексанкарбоксамид

и

(1S^∗,2R^∗)-N-фенил-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексанкарбоксамид (рацемат)

К смеси соединения (242 мг, 0,75 ммоль), синтезированного в Ссылочном Примере 8, (1S^∗,2R^∗)-2-(анилинокарбонил)циклогексанкарбоновой кислоты (222 мг, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,313 мл, 2,25 ммоль) в ДМФА (7,5 мл) добавляли DEPC (0,151 мл, 0,90 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным Na₂SO₄. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле и элюировали смесью гексан-этилацетат (2:1, об./об.). Указанное в заголовке соединение (1R^∗,2S^∗,3aR^∗,4R^∗,9bR^∗) (163 мг, 45%) получали в виде белого твердого вещества из фракции, элюируемой первой.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Указанное в заголовке соединение (1S^∗,2R^∗,3aR^∗,4R^∗,9bR^∗) (76 мг, 21%) получали в виде белого твердого вещества из фракции, элюируемой второй.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Пример 312

N-(1-{2-Оксо-2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]этил}циклогексил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 1, используя [1-(бензоиламино)циклогексил]уксусную кислоту.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 313

N-[(1-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)метил]бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 1, используя 1-[(бензоиламино)метил]циклогексанкарбоновую кислоту.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 314

N-(4-{2-Оксо-2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]этил}тетрагидро-2H-пиран-4-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 1, используя [4-(бензоиламино)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]уксусную кислоту.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 496 (MH⁺).

Пример 315

N-((1S,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-Фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}-циклогексил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 1, используя (1S,2S)-2-(бензоиламино)циклогексанкарбоновую кислоту.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Пример 316

N-{(1R,2S)-2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-(5-Ацетил-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}бензамид

Соединение (130 мг, 0,27 ммоль) Примера 1 и триэтиламин (69 мг, 0,30 ммоль) растворяли в хлороформе (2 мл), добавляли при охлаждении льдом ацетилхлорид (99 мг, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (150 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (3:1-0:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (65 мг, 46%) в виде аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 522 (MH⁺).

Пример 317

N-((1R,2S)-2-{[(4aR^∗,5R^∗,10bR^∗)-5-Фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

К трет-бутил ((1R,2S)-2-{[(4aR^∗,5R^∗,10bR^∗)-5-фенил-3,4,4a,5,6,10b-гексагидробензо[h]-1,6-нафтиридин-1(2H)-ил]карбонил}циклогексил)карбамату (69 мг, 0,14 ммоль) добавляли TFA (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. К реакционному раствору добавляли лед и смесь подщелачивали 8 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диметилацетамиде (2 мл), добавляли при 0°C бензоилхлорид (28 мг, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (10 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (7:1-3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 65%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 318

N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклопентил)бензамид

К трет-бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилату (178 мг, 0,5 ммоль) добавляли TFA (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. К реакционному раствору добавляли лед и смесь подщелачивали 8 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли (1S,2R)-2-(бензоиламино)циклопентанкарбоновую кислоту (117 мг, 0,5 ммоль) и триэтиламин (101 мг, 1,0 ммоль). Добавляли при 0°C DEPC (82 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (5:1-2:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 44%) в виде бесцветного порошка.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 472 (MH⁺).

Пример 319

N-Фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевина

Таким же способом, как в Примере 135, используя дигидрохлорид (1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексиламина, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 495 (MH⁺).

Пример 320

N-(1-{2-Оксо-2-[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]этил}циклогексил)-N'-фенилмочевина

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 321

N-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примерах 80 и 81, используя дигидрохлорид [2-((3aS,4S,9bS)-1-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалата.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 470 (MH⁺).

Соединения Примера 322 и Примера 323 синтезировали путем амидирования, используя бензил 2-((3aR,4R,9bR)-1-{[(1S,2R)-2-аминоциклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-пиррол-1-карбоксилат, с последующим удалением группы Cbz таким же способом, как в Примере 64.

Пример 322

4-Циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 494 (MH⁺).

Пример 323

N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1H-Пиррол-2-ил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)терефталамид

ЖХ/МС (ESI) m/z: 512 (MH⁺).

Пример 324

(3aS,4S,9bS)-1-{[(2R)-1-Бензоилпиперидин-2-ил]карбонил}-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин

Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 75, используя дигидрохлорид (3aS,4S,9bS)-4-фенил-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 466 (MH⁺).

Пример 325

N-((1R,2S)-2-{[4-(3-Тиенил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Смесь N-((1R,2S)-2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамида и N-((1R,2S)-2-{[(3aS^∗,4R^∗,9bS^∗)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамида (422 мг, 0,87 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл), добавляли диоксид марганца (7,6 г, 87 ммоль) и смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-2:1, об./об.). Кристаллизация из диизопропилового эфира давала указанное в заголовке соединение (70 мг, 17%) в виде бледно-коричневых кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 482 (MH⁺).

Пример 326

N-Фенил-N'-{(1R,2S)-2-[(4-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)карбонил]циклогексил}мочевина

Таким же способом, как в Примере 325, используя N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aS,4S,9bS)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)мочевину, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 491 (MH⁺).

Пример 327

Этил 1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-карбоксилат

Таким же способом, как в Примере 325, используя этил 1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-карбоксилат, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 472 (MH⁺).

Пример 328

N-((1R,2S)-2-{[4-(1H-Имидазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид

Таким же способом, как в Примере 325, [2-((3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалат подвергали реакции окисления для синтеза [2-(1-{[(1S,2R)-2-(бензоиламино)циклогексил]карбонил}-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-4-ил)-1H-имидазол-1-ил]метилпивалата, а затем указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в Примере 81, путем удаления пивалоилоксиметильной группы.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 466 (MH⁺).

Пример 329

N-{1-[2-Оксо-2-(4-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил)этил]циклогексил}бензамид

К смеси {1-[(анилинокарбонил)амино]циклогексил}уксусной кислоты (0,551 г, 2,11 ммоль) и ДМФА (0,016 мл) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (0,275 мл, 3,17 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа растворитель выпаривали с получением соответствующего хлорагидрида кислоты в виде порошка. К раствору 4-фенил-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина (0,346 г, 1,41 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли гидрид натрия (60% в масле, 0,0676 г, 1,69 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли раствор вышеуказанного хлорагидрида кислоты в дихлорметане (10 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и этилацетат и отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (над безводным MgSO₄). После концентрирования при пониженном давлении полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-2:3, об/об) с получением из целевой фракции указанного в заголовке соединения (0,17 г, 25%) в виде бесцветного аморфного вещества.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 490 (MH⁺).

Пример 330

(2R)-N-(2-Фенилэтил)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксамид

Таким же способом, как в Примере 135, используя дигидрохлорид (3aS,4S,9bS)-4-фенил-1-[(2R)-пиперидин-2-илкарбонил]-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолина и фенетилизоцианат, синтезировали указанное в заголовке соединение.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 509 (MH⁺).

Пример 331

N-(2-{[(3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-Тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-ил]карбонил}фенил)бензамид

К трет-бутил (3aR^∗,4R^∗,9bR^∗)-4-(3-тиенил)-2,3,3a,4,5,9b-гексагидро-1H-пирроло[3,2-c]хинолин-1-карбоксилату (219 мг, 0,61 ммоль) добавляли TFA (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 минут. К реакционному раствору добавляли лед и смесь подщелачивали 8 н. водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли 2-(бензоиламино)бензойную кислоту (162 мг, 0,67 ммоль) и триэтиламин (124 мг, 1,2 ммоль). Добавляли при 0°C DEPC (99 мг, 0,61 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 6% водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили (над безводным MgSO₄) и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с использованием силикагеля (30 г) и элюировали смесью гексан-этилацетат (9:1-3:1, об./об.) с получением указанного в заголовке соединения (126 мг, 43%) в виде бесцветных кристаллов.

ЖХ/МС (ESI) m/z: 480 (MH⁺).

Пример формулирования композиции 1

(1) Соединение Примера 1	10,0 г
(2) Лактоза	70,0 г
(3) Кукурузный крахмал	50,0 г
(4) Растворимый крахмал	7,0 г
(5) Стеарат магния	3,0 г

Соединение Примера 1 (10,0 г) и стеарат магния (3,0 г) гранулировали с водным раствором растворимого крахмала (70 мл, 7,0 г в расчете на растворимый крахмал), сушили и смешивали с лактозой (70,0 г) и кукурузным крахмалом (50,0 г) (лактоза, кукурузный крахмал, растворимый крахмал и стеарат магния - все это продукты, которые можно найти в Japanese Pharmacopoeia 14th ed.). Смесь прессовали с получением таблеток.

Экспериментальный Пример 1

Действие по ингибированию связывания радиоактивного лиганда с рецептором при использовании мембранной фракции клеток CHO, экспрессирующих рецептор hNK2

Экспрессирующие hNK2 рецептор клетки CHO (полученные от EUROSCREEN) культивировали в среде HAM-F12, содержащей 400 мкг/мл Geneticin, 100 Ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрепомицина и 10% инактивированной сыворотки. Среду удаляли и слипшиеся клетки промывали при помощи PBS и добавляли PBS, содержащий 5 мМ EDTA для извлечения клеток из колбы. Клетки восстанавливали центрифугированием, суспендировали в суспендирующем буфере A (15 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 2 мМ MgCl₂, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EGTA), разделяли при помощи гомогенизатора POLYTRON (изготовитель KINEMATICA) и центрифугировали при 800×g в течение 10 минут. Супернатант извлекали и центрифугировали при 100000×g в течение 25 минут. Осажденные фракции суспендировали в суспендирующем буфере B (7,5 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 12,5 мМ MgCl₂, 0,3 мМ EDTA, 1 мМ EDTA, 250 мМ сахарозы) и подвергали криоконсервации (при -80°C) как образец рецептора.

Буфер для анализа (50 мкл, 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), 0,02% бычьего сывороточного альбумина, 2 мкг/мл химостатина, 40 мкг/мл бацитрацина, 40 мкг/мл APMSF, 3 мМ MnCl₂) добавляли в 96-луночный аналитический микропланшет. К смеси добавляли образец мембран 20 мкг/мл, суспендированный в буфере для анализа (50 мкл). Буфер для анализа (50 мкл), содержащий 2% диметилсульфоксида, добавляли для анализа общего связывания, раствор 4 мкМ немеченного NKA (изготовитель Peptide Institute, Inc.) (50 мкл), разбавленный буфером для анализа, содержащим 2% диметилсульфоксида, добавляли для анализа неспецифического связывания, и испытываемое соединение, разбавленное буфером для анализа (50 мкл, содержащий 2% диметилсульфоксида), добавляли для анализа активности испытываемого соединения по ингибированию связывания. Кроме того, к каждой лунке добавляли раствор (50 мкл) 400 мкМ [¹²⁵I]-NKA (изготовитель Amersham Biosciences).

Реакцию осуществляли при 25°C в течение 30 минут, затем останавливали при помощи быстрого фильтрования на фильтровальной пластине (GF/C) (изготовитель PerkinElmer), используя устройство для сбора клеток (изготовитель PerkinElmer), и клетки промывали 5 раз при помощи буфера 50 мМ Трис-HCl (pH 7,4), содержащего 0,02% бычьего сывороточного альбумина (250 мкл). Фильтровальную пластину GF/C сушили и добавляли 20 мкл МикроScinti-O (изготовитель PerkinElmer) и радиоактивность измеряли при помощи Topcount (изготовитель PerkinElmer). Использовали фильтровальную пластину GF/C, которую перед этим погружали на одни сутки в 0,3% полиэтиленимин.

Специфическое связывание представлено величиной, полученной путем вычитания значения неспецифического связывания из значения общего связывания. Активность испытываемого соединения по ингибированию связывания представлена отношением величины, полученной путем вычитания значения, полученного при добавлении испытываемого соединения, из значения общего связывания, к величине специфического связывания.

Результаты представлены в Таблице 6.

Таблица 6
Пример №	Активность по ингибированию связывания рецептора hNK2, ИК 50 (нМ)
1	<10
6	<10
7	<10
8	<10
9	<10
15	<10
16	<1
17	<10
18	<1
19	<10
20	<10
23	<10
25	<10
27	<10
28	<10
29	<10
51	<10
52	<10
53	<10
54	<1
56	<10
58	<10
59	<10
60	<1
61	<10
62	<1
63	<1
64	<1
66	<10
68	<10
75	<10
76	<10
78	<10
79	<10
81	<1
82	<10
83	<10
85	<10
86	<10
87	<10
89	<10
90	<1
91	<10
92	<10
93	<10
94	<10
95	<10
96	<10
97	<10
98	<1
99	<10
100	<10
101	<1
102	<10
103	<1
104	<1
105	<1
106	<10
107	<1
108	<10
109	<10
114	<10
116	<10
117	<10
119	<10
120	<10
127	<10
128	<10
129	<10
132	<10
133	<1
134	<1
135	<1
136	<10
137	<1
138	<1
139	<1
140	<10
141	<10
143	<10
144	<10
145	<10
146	<10
147	<10
148	<1
149	<10
150	<10
151	<10
152	<10
153	<1
154	<1
155	<10
156	<10
159	<10
160	<1
161	<10
162	<10
164	<1
166	<1
168	<10
170	<10
171	<10
172	<10
173	<10
175	<10
178	<10
180	<1
181	<1
182	<1
183	<1
184	<1
185	<10
186	<1
187	<1
188	<1
189	<1
190	<1
191	<1
192	<1
193	<1
194	<1
195	<1
196	<1
197	<1
198	<10
199	<10
200	<1
201	<1
202	<1
204	<1
205	<1
206	<1
208	<1
209	<1
210	<1
211	<10
212	<1
213	<1
215	<1
216	<10
217	<1
218	<1
219	<1
229	<1
232	<10
233	<10
234	<1
237	<1
238	<10
239	<1
241	<10
244	<10
245	<10
246	<10
247	<10
248	<1
249	<10
250	<1
252	<1
253	<10
254	<1
256	<1
258	<1
259	<10
261	<1
263	<10
264	<1
265	<1
266	<10
267	<10
268	<10
269	<1
270	<10
271	<10
272	<1
273	<1
274	<10
275	<1
276	<10
277	<1
278	<10
279	<1
280	<1
281	<1
282	<10
283	<1
284	<1
285	<1
286	<10
287	<10
288	<1
289	<10
290	<1
291	<1
293	<1
294	<1
295	<10
296	<1
297	<1
298	<1
299	<1
300	<1
301	<1
302	<1
303	<1
304	<1
305	<1
306	<10
307	<1
308	<1
309	<1
310	<1
312	<10
321	<10
322	<1
323	<1
326	<10

Экспериментальный Пример 2

Оценка антагонистической активности, определенной по внутриклеточной концентрации кальция с использованием испытываемого соединения, Нейрокинина A и клеток CHO, экспрессирующих рецептор hNK2

Клетки CHO, экспрессирующие рецептор hNK2, высевали в 96-луночный планшет при плотности 3×10⁴ клеток/лунка и культивировали в течение 24 часов. Затем среду удаляли аспирацией и добавляли 20 мМ буфера HEPES (pH 7,4)-HBSS (50 мкл). К смеси добавляли приготовленный буфер 1×Реагент (50 мкл, FLIPR Calcium Assay Kit: Molecular Devices Corporation, Japan) и смеси давали прореагировать при 37°C в течение 1 часа. Испытываемое соединение, разбавленное 20 мМ буфера HEPES (pH 7,4)-HBSS (50 мкл, содержащий 0,4% диметилсульфоксида), добавляли для исследования антагонистической активности испытываемого соединения. После этого добавляли 20 нМ раствора Нейрокинина А (50 мкл) и изменение внутриклеточной концентрации кальция измеряли при помощи FLIPR (Molecular Devices Corporation, Japan). В результате было обнаружено, что испытываемое соединение ингибировало повышение внутриклеточной концентрации кальция, вызываемое Нейрокинином A. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7
Анализ антагонистической активности
Испытываемое соединение	Показатель ингибирования (%)
10 мкМ	1 мкМ
Соединение Примера 1	97	45

Промышленная применимость

Поскольку соединение (I) по настоящему изобретению, его соль и его пролекарство обладают антагонистическим действием в отношении рецептора NK2 и обладают низкой токсичностью, они являются особенно полезными в качестве средств для профилактики и/или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний (например, синдрома раздраженной толстой кишки, неязвенной диспепсии и т.п.

Настоящая заявка основана на патентной заявке №2004-134705, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

1. Соединение, представленное формулой (I)

где R¹ означает
(1) отсутствие замещения,
(2) атом водорода,
(3) С_1-6 алкил или
(4) С_1-6 алкил-карбонил;
R² означает
(1) атом водорода,
(2) C_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из (1') гидрокси, (2') C_1-6 алкокси, (3') C_7-12 аралкилокси, (4') моно- или ди-C_1-6 алкиламино, (5') N-C_1-6 алкокси-карбонил-N-С_1-6 алкиламино, (6') амино, (7') C_1-6 алкил-карбониламино, необязательно содержащий 1-3 атомов галогена, (8') C_7-12 аралкилокси-карбониламино и (9') C_1-6 алкоксикарбониламино, необязательно содержащий 1-3 атомов галогена;
(3) С_3-8 циклоалкил,
(4) С_6-10 арил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 атомов галогена, (3') циано, (4') C_1-6 алкоксикарбонила и (5') C_1-6 алкилтио;
(5) C_1-6 алкокси-карбонил, или
(6) 5-6-членная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно содержащая заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2') С_1-6 алкила, необязательно имеющего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-19 аралкила, необязательно имеющего C_1-6 алкокси, (4') С_7-12 аралкилокси, (5') C_7-12 аралкилокси-карбонила, (6') моно-C_1-6 алкил-карбамоил и (7') C_1-6 алкокси-карбонила;
R³ означает
(1) отсутствие замещения,
(2) атом водорода, или
(3) C_1-6 алкил;
R⁴ означает собой атом водорода;
R⁵ означает собой атом водорода;
R⁶ означает
(1) группа, представленная формулой

где кольцо А представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2.2.2]октан;
R¹¹ означает
(1') С_1-6алкил-карбониламино, необязательно содержащий заместитель(и) выбранные из (1'') галогена, (2'') гидрокси, (3'') C_1-6 алкокси-карбонил, (4'') моно- или ди-С_1-6 алкиламино, необязательно замещенный гидрокси, (5'') морфолино, (6'') C_1-6 алкилкарбониламино, (7'') карбамоиламино, (8'') 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (9'') С_6-10 ариламино, (10'') (5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)-карбониламино и (11'') C_1-6 алкокси;
(2') С_2-6алкенил-карбониламино, необязательно содержащий заместитель(и), выбранные из (1'') С_6-10 арила, необязательно имеющего заместитель(и), выбранный из галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и галоген-С_1-6алкила и (2'') 5-6-членной ароматической гетероциклической группы, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно имеющий C_1-6 алкил;
(3') С_3-8 циклоалкил-карбониламино,
(4') С_6-10арил-карбониламино, необязательно имеющий заместитель(и), выбранный из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') C_1-6 алкила, необязательно имеющего амино или C_1-6 алкилкарбониламино, (4'') галоген-С_1-6алкила, (5'') гидрокси-С_1-6алкила, (6'') С_1-6алкокси, (7'') карбокси, (8'') C_1-6 алкокси-карбонила, (9'') моно- или ди-С_1-6 алкиламино, необязательно замещенный гидрокси или С_1-6алкокси, (10'') карбамоил, (11'') галоген-С_1-6алкокси, (12'') С_1-6алкилкарбониламино, (13'') аминосульфонила, (14'') C_1-6 алкилсульфонила, и (15'') 5-6-членной гетероциклической группы, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или конденсированной группы бензола и 5-6-членной гетероциклической группы, имеющей от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, которая может иметь заместитель(и), выбранные из C_1-6 алкила и оксо;
(5') С_7-12 аралкил-карбониламино,
(6') C_1-6 алкокси-карбониламино,
(7') (5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или кольцевую конденсированную группу бензола с 5-6-членной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 3 гетероатомов выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)-карбониламино, которая может иметь заместитель(и), выбранные из (1'') амино, (2'') C_1-6 алкила, (3'') галоген-С_1-6 алкила, (4'') С_6-10 арила, (5'') оксо и (6'') 5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно имеющей C_1-6 алкил,
(8') карбамоилкарбониламино,
(9') 3-С_1-6алкил-уреидо, необязательно имеющие заместитель(и), выбранные из (1'') гидрокси, (2'') карбокси, (3'') C_1-6алкокси, (4'') C_1-6 алкокси-карбонила, (5'') C_1-6 алкокси-карбониламино, (6'') амино, (7'') галогена, (8'') карбамоила, (9'') C_1-6алкилсульфонила, (10'') 5-6-членной гетероциклической группы, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно замещенной оксо и (11'') C_1-6 алкил-карбониламино;
(10') 3-С_3-8 циклоалкил-уреидо,
(1Г) 3-С_6-10арил-уреидо, необязательно имеющая заместитель(и), выбранные из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') галоген-С_1-6алкила, (4'') C_1-6 алкила, (5'') С_1-6алкокси, (6'') метилендиокси, (7'') C_1-6 алкокси-карбонила, (8'') карбамоила и (9'') 5-6-членной ароматической гетероциклической группы, имеющей 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
(12') 3-C_1-6 алкил-3-С_6-10 арил-уреидо,
(13') 3-С_7-12 аралкил-уреидо, необязательно имеющий заместитель(и), выбранные из (1'') галогена и (2'') С_1-6алкокси,
(14') 3-С_1-6алкокси-уреидо,
(15') 3-(5-6-членная гетероциклическая группа, имеющая 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или кольцевая конденсированная группа бензола кольца с 5-6-членной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)-уреидо, которая может иметь 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы;
(16') пиперидилуреидо, необязательно имеющей C_1-6 алкил-карбонил, или
(17') фталимидо,
(2) группа, представленная формулой:

где R¹² означает
(1') С_6-10арил-карбонил, необязательно имеющий галоген-С_1-6алкил, или
(2') С_6-10арил-аминокарбонил; m равно 0 или 1; и p равно 0 или 1;
(3) группа, представленная формулой

где R¹³ означает С_6-10 арил-карбонил,
(4) группа, представленная формулой

где кольцо В представляет собой пиперидиновое кольцо, необязательно замещенное амино; R¹⁴ означает (1') С_6-10арил-карбонил или (2') C_7-12 аралкил-карбамоил, или
(5) группа, представленная формулой

где R¹⁵ означает С_6-10арил-карбонил; r равно 0 или 1; и s равно 0 или 1;
R⁷ представляет собой атом водорода;
R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6алкил, необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена, или (4) C_1-6алкокси;
R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) C_1-6 алкил или (5) C_1-6алкокси;
R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген или (3) C_1-6алкил; и
n равно 2 или 3,
--- представляет отсутствие замещения или простую связь; и;
представляет простую связь, или двойную связь, или его соль.

2. Соединение по п.1,
где R¹ означает
(1) отсутствие замещения,
(2) атом водорода,
(3) C_1-6 алкил или
(4) С_1-6 алкил-карбонил;
R² означает
(1) атом водорода,
(2) C_1-6алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из (1') гидрокси, (2') С_1-6алкокси, (3') С_7-12аралкилокси, (4') моно- или ди-С_1-6 алкиламино и (5') N-C_1-6алкокси-карбонил-N-С_1-6алкиламино;
(3) С_3-8циклоалкил,
(4) С_6-10арил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из (1') галогена, (2') C_1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 атомов галогена, (3') циано и (4') C_1-6 алкоксикарбонил или
(5) 5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, необязательно содержащая заместитель(заместители), выбранный из (1') гидрокси, (2')
C_1-6 алкила, необязательно имеющего C_1-6 алкилкарбонилокси, (3') C_7-19 аралкила, необязательно имеющего C_1-6 алкокси и (4') С_7-12 аралкилокси;
R³ означает
(1) отсутствие замещения,
(2) атом водорода, или
(3) C_1-6 алкил;
R⁴ представляет собой атом водорода;
R⁵ представляет собой атом водорода;
R⁶ означает
(1) группу, представленную формулой

где кольцо А представляет собой циклопентан, циклогексан или бицикло[2.2.2]октан;
R¹¹ означает
(1') C_1-6алкил-карбониламино, необязательно содержащий заместитель(и), выбранные из (1'') галогена, (2'') гидрокси, (3'') С_1-6алкокси-карбонила, (4'') ди-С_1-6алкиламино и (5'') морфолино;
(2') С_3-8циклоалкил-карбониламино,
(3') С_6-10арил-карбониламино, необязательно имеющий заместитель(и), выбранные из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') С_1-6алкила, (4'') галоген-С_1-6 алкила, (5'') гидрокси-С_1-6 алкила, (6'') C_1-6 алкокси, (7'') карбокси, (8'') C_1-6 алкокси-карбонила и (9'') галоген-С_1-6алкокси;
(4') С_7-12 аралкил-карбониламино,
(5') C_1-6 алкокси-карбониламино,
(6') (5-6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)-карбониламино,
(7') пиперидинокарбониламино,
(8') 3-C_1-6алкил-уреидо, необязательно имеющие заместитель(и), выбранные из (1'') гидрокси, (2'') карбокси, (3'') C_1-6алкокси и (4'') C_1-6 алкокси-карбонила;
(9') 3-С_3-8циклоалкил-уреидо,
(10') 3-С_6-10арил-уреидо, необязательно имеющая заместитель(и), выбранные из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') галоген-С_1-6алкила, (4'') C_1-6 алкила, (5'') C_1-6алкокси и (6'') метилендиокси;
(11') 3-С_7-12аралкил-уреидо, необязательно имеющий заместитель(и), выбранные из (1'') галогена и (2'') C_1-6алкокси,
(12') 3-(5-6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы)-уреидо;
(13') пиперидинуреидо, необязательно имеющий C_1-6алкил-карбонил, или
(14') фталимидо,
(2) группа, представленная формулой:

где R¹² означает
(1') С_6-10арил-карбонил, необязательно имеющий галоген-С_1-6алкил; m равно 0 или 1; и p равно 0 или 1;
(3) группа представленная формулой

где R¹³ означает С_6-10арил-карбонил, или
(4) группа, представленная формулой

где кольцо В представляет собой пиперидиновое кольцо; R¹⁴ означает (1') С_6-10арил-карбонил или (2') С_7-12аралкил-карбонил,
R⁷ представляет собой атом водорода;
R⁸ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) C_1-6 алкил, необязательно имеющий от 1 до 3 атомов галогена, или (4) С_1-6алкокси;
R⁹ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген, (3) циано, (4) С_1-6 алкил или (5) C_1-6алкокси;
R¹⁰ представляет собой (1) атом водорода, (2) галоген или (3) C_1-6алкил; и n равно 2 или 3.

3. Соединение по п.1,
где R¹ означает атом водорода.

4. Соединение по п.1,
где R² означает
(1) C_1-6 алкил, необязательно содержащий заместители, выбранные из (1') С_1-6 алкокси и (2') моно-С_1-6 алкиламино,
(2) С_3-8 циклоалкил, или
(3) С_6-10 арил, необязательно содержащий замещенный галогеном, или
(4) 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы, необязательно содержащую заместитель(заместители), выбранный из (1') C_1-6 алкила.

5. Соединение по п.1, где R³ означает (1) атом водорода или (2) C_1-6 алкил.

6. Соединение по п.1, где R⁶ означает
(1) группу, представленную формулой

где кольцо А' означает циклогексан или бицикло[2.2.2]октан,
R^11' означает
(1') С_1-6алкилкарбонил, необязательно содержащий заместитель (заместители), выбранный из (1'') галогена, (2'') гидрокси, (3'') C_1-6 алкоксикарбонила и (4'') морфолино,
(2') С_6-10арилкарбонил, необязательно содержащий заместитель (заместители), выбранный из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') C_1-6 алкила, (4'') галоген-С_1-6 алкила, (5'') гидрокси-С_1-6 алкила, (6'') C_1-6 алкокси и (7'') C_1-6 алкоксикарбонила,
(3') С_7-12 аралкилкарбонил,
(4') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов азота, кислорода или серы)-карбонил,
(5') C_1-6алкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель(заместители), выбранный из (1'') гидрокси, (2'') C_1-6 алкокси и
(3'') C_1-6 алкоксикарбонила,
(6') С_3-8 циклоалкиламинокарбонил,
(7') С_6-10ариламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель (заместители), выбранный из (1'') галогена, (2'') циано, (3'') галоген-С_1-6алкила, (4'') C_1-6 алкила, (5'') C_1-6 алкокси и (6'') метилендиокси,
(8') С_7-12аралкиламинокарбонил, необязательно содержащий заместитель (заместители), выбранный из (1'') галогена и (2'') C_1-6 алкокси,
(9') (5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа, имеющая 1 или 2 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода или атома серы)-аминокарбонил или
(10') пиперидиноаминокарбонил, необязательно содержащий С_1-6 алкилкарбонил, или
(2) группу, представленную формулой

где R^12' означает С_6-10 арилкарбонил.

7. Соединение по п.1, где R означает атом водорода или галоген.

8. Соединение по п.1, где R⁹ означает атом водорода или галоген.

9. Соединение по п.1, где R¹⁰ означает атом водорода или галоген.

10. Соединение по п.1, где п имеет значение 2.

11. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1Н-имидазол-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил} циклогексил)бензамид, или его соль.

12. Соединение по п.1 N-фенил-N'-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-фенил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил} циклогексил)мочевина, или его соль.

13. Соединение по п.1 2-метил-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4S,9bR)-4-пропил-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид, или его соль.

14. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид, или его соль.

15. Соединение по п.1 4-(1Н-имидазол-2-ил)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид, или его соль.

16. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-N'-[4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил]мочевина или его соль.

17. Соединение по п.1 4-циано-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(1Н-имидазол-2-ил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид или его соль.

18. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметил)бензамид или его соль.

19. Соединение по п.1 4-(диметиламино)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид или его соль.

20. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамид или его соль.

21. Соединение по п.1 4-(дифторметокси)-N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)бензамид или его соль.

22. Соединение по п.1 N-((1R,2S)-2-{[(3aR,4R,9bR)-4-(метоксиметил)-2,3,3а,4,5,9b-гексагидро-1Н-пирроло[3,2-с]хинолин-1-ил]карбонил}циклогексил)-4-(метиламино)бензамид или его соль.

23. Способ получения соединения, представленного формулой (Ic)

где каждый символ имеет значения, раскрытые в п.1 или его соли, включающий
(1) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен в п.1, или его соли,
соединения, представленного формулой (III)

где R² определен в п.1, или его соли и
соединения, представленного формулой (IV)

где Р означает защитную группу, и другие символы определены в п.1, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ia)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы Р, или
(2) реакцию конденсации соединения, представленного формулой (II)

где каждый символ определен выше, или его соли,
соединения, представленного формулой (III)

где R² определен выше, или его соли и
соединения, представленного формулой (V)

где все R являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый означает C_1-6 алкил, P' означает защитную группу, и n определен в п.1, или его соли с получением соединения, представленного формулой (Ib)

где каждый символ определен выше, или его соли с последующим удалением защитной группы P', и
взаимодействие соединения, представленного формулой (VI)

где каждый символ определен выше, или его соли, полученного выше в [1] или [2], с соединением, представленным формулой (VII)

где R^6' определен выше, или его солью.

24. Антагонист рецептора NK2, включающий соединение, по п.1.

25. Фармацевтическое средство, обладающее антагонистическим действием по отношению к рецептору NK2, включающее соединение по п.1.

26. Фармацевтическое средство по п.25, которое означает средство для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.

27. Фармацевтическое средство по п.25, которое означает средство для профилактики или лечения синдрома раздраженной толстой кишки или неязвенной диспепсии.

28. Способ антагонизирования рецептора NK2, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему.

29. Способ профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, который включает введение эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему.

30. Применение соединения по п.1 для получения антагониста рецептора NK2.

31. Применение соединения по п.1 для получения средства для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний.