Составы и способы подавления секреции желудочного сока
Предложены составы для перорального применения, содержащие необратимый ингибитор протонного насоса H+/К+-аденозинтрифосфатазы желудка (PPI) в качестве ингибитора подавления секреции желудочного сока, и активатор париетальных клеток в просвете желудка - одну или более карбоновых кислот, выбранных из группы: малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат (варианты), соответствующий набор и способ подавления секреции желудочного сока. Показано усиление противокислотной активности PPI в желудке заявленными составами. 5 н. и 20 з.п. ф-лы, 5 ил.
Родственные заявки
Настоящая заявка основана на временной заявке на патент США No. 60/679, 664, поданной 11 мая 2005 года и заявляет ее преимущества; раскрытие указанной заявки приведено здесь полностью в виде ссылки.
Область применения настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к новым составам для перорального применения, предназначенным для подавления секреции желудочного сока, которые содержат ингибитор протонного насоса в сочетании с одной или более монокарбоновой, дикарбоновой или трикарбоновой кислотами в количестве, достаточном для активирования париетальных клеток. Настоящее изобретение касается также использования таких соединений для снижения секреции желудочного сока у млекопитающих.
Предпосылки настоящего изобретения
Большое количество патологических состояний характеризуется необходимостью подавления секреции желудочного сока. К таким состояниям относятся (но ими не ограничиваются): синдром Золлингера/Эллисона (ZES), желудочно-пищеводный рефлюкс (GERD), язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язва двенадцатиперстной кишки, эзофагит и им подобные. Такие состояния, как язва желудка и двенадцатиперстной кишки, имеют серьезные осложнения, и в промышленно развитых странах эти состояния представляют собой наибольшую группу заболеваний.
В настоящее время основную часть терапевтических средств, используемых для лечения желудочно-кишечного рефлюкса и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, представляют собой средства, снижающие кислотность внутри желудка, например, за счет применения антагонистов Н2-рецепторов гистамина или ингибиторов протонного насоса (PPI). Действие последних состоит в подавлении протонных насосов H+/K+-аденозинтрифосфатазы париетальных клеток, отвечающих за секрецию кислоты из указанных клеток. Ингибиторы протонного насоса, типа омепразола, а также их фармацевтически приемлемые соли раскрываются, например в ЕП 05129, ЕП 124495, а также в патенте США №4,255,431.
Ингибиторы протонного насоса (PPI) представляют собой пролекарства, изменяющиеся под действием кислот и являющиеся слабыми основаниями, обычно их вводят в виде гранул в кишечнорастворимой оболочке. После абсорбции в тонком кишечнике PPI предпочтительно накапливаются в кислой среде секретирующих желудочный сок париетальных клеток. Кислая окружающая среда внутри париетальных клеток вызывает превращение таких пролекарств в активные сульфенамиды, которые представляют собой активные агенты, химически связанные с протонными насосами Н+/К+-аденозин-трифосфатазы париетальных клеток, и подавляющие их. Таким образом, для превращения ингибиторов протонного насоса в свою активную протонированную форму необходимо предварительное активирование париетальных клеток. Обычно такое активирование достигается при переваривании пищи, которое инициирует гастрин-зависимую активацию париетальной клетки. В действительности, для гарантии того, что париетальные клетки активируются, когда их с кровотоком достигает ингибитор протонного насоса, пациентов инструктируют о приеме ингибитора протонного насоса за 1 ч до приема пищи.
Несмотря на хорошо описанную эффективность ингибиторов протонного насоса, они имеют значительные ограничения. Для превращения ингибиторов протонного насоса в свою активную форму требуется предварительное активирование париетальных клеток. Обычно такое активирование достигается при переваривании пищи. Поэтому для достижения синхронизации между предварительным активированием париетальных клеток и абсорбции PPI кровью, ингибитор протонного насоса следует принимать до начала переваривания пищи. Кроме того, ингибиторы протонного насоса запускают свою фармакологическую активность сравнительно медленно, и для достижения максимального подавления кислоты и ослабления симптомов желудочно-кишечного рефлюкса может потребоваться несколько суток, а это ограничивает полезность таких средств при терапии указанного состояния (Sachs G, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppl 1: S35-41).
Помимо этого, ингибиторы протонного насоса не способны обеспечить 24 часовое подавление выработки желудочного сока и разрушение кислоты в ночное время, у пациентов с желудочно-кишечным рефлюксом это приводит к болезненной изжоге и наблюдается даже при удвоенной суточной дозировке указанных средств (Tytgat GN, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001; 13 Suppi LS29-33). Наконец, эти лекарственные средства обладают значительной фармакинетической вариабельностью от пациента к пациенту, и могут энергично взаимодействовать с другими лекарственными средствами (Hatlebakk et al., Clin Pharmacokinet. 1996; 31(5): 386-406). Поэтому усиление деятельности, связанной с ингибиторами протонного насоса, представляет собой четкое требование гастроэнтерологии.
Известно, что малеиновая кислота и янтарная кислота, с химической точки зрения представляющие собой дикарбоновые кислоты с 4 атомами углерода, являются мощными стимуляторами секреции желудочного сока (Teyssen et al., J.Clin. Invest. 199 103 (5): 707-713). Teyssen с соавторами изучали стимуляцию секреции желудочного сока в сброженных алкогольных напитках, полученных ферментацией (например, пиво и вино). Интересно, что было найдено, что малеиновая кислота и янтарная кислота стимулируют выход желудочного сока у человека, как это делают пиво, шампанское, вино и пентагастрин (мощный экзогенный стимул, вызывающий секрецию кислоты), но при этом медиатором действия указанных кислот не является гастрин.
В патенте США №5,559,152 раскрывается, что смесь малеиновой кислоты и янтарной кислоты при дозировке 3,5 мг/кг способна индуцировать секрецию желудочного сока у собак; это показано значительным снижением рН желудочного сока, величину которого измеряли при пустом желудке спустя 40 мин после введения лекарственного средства. В патенте раскрывается также, что малеиновая кислота и янтарная кислота стимулируют секрецию желудочного сока у здоровых волонтеров.
В работе Pokrovkiy et al. (Physiologicheskiy Zumal 10: 1567-1573, 1973) также раскрывается, что молекулы, участвующие в дыхательном цикле (цикл Кребса), типа пирувата, сукцината, α-кетоглутарата, малеата или глюкозы, в модели ex vivo слизистой оболочки лягушки способны стимулировать секрецию протона.
В патентах США №6,489,346; №6,645,988; и №6,699,885 (Phillips) раскрываются фармацевтические составы, а также способы лечения желудочно-кишечных нарушений, вызываемых действием кислоты, с помощью составов для перорального введения; указанные составы содержат: PPI, по меньшей мере одно средство, обладающее буферным воздействием, а также специфические активаторы париетальных клеток. Раскрываемые в этих патентах активаторы париетальных клеток включают, например, шоколад, бикарбонат натрия, кальций, масло перечной мяты, масло курчавой мяты, кофе, чай и колу, кофеин, теофиллин, теобромин, а также аминокислотные остатки. Как отмечается в указанных патентах, все предлагаемые активаторы париетальных клеток индуцируют высвобождение эндогенного гастрина, обладающего стимулирующим воздействием на секрецию желудочного сока.
Как известно из более раннего опыта, все активаторы париетальных клеток, ускоряющие активность ингибиторов протонного насоса, представляют собой или аналоги гастрина, или активаторы париетальных клеток, индуцирующих высвобождение эндогенного гастрина. Заявители неожиданно выявили составы и способы, эффективно облегчающие ингибирующее действие ингибиторов протонного насоса, которые при этом не зависят от гастрина и не активируют путь обмена гастрин-гистамина. Предшествующие знания не способны объяснить или предположить вариант, облегчающий ингибиторное действие PPI не зависящим от гастрина способом.
Разработка эффективного лечения патологий, нуждающихся в подавлении секреции желудочного сока, не зависящего от гастрина способом, будет удовлетворять назревшим потребностям. Несмотря на широкое распространение использования ингибиторов протонного насоса, необходимость в увеличении их эффективности (например, пролонгированное действие в целях контроля разрушения кислоты в ночное время, более сильный эффект при снижении дозировки, а также при введении вне зависимости от приема пищи) все еще сохраняется. Раскрываемое здесь описание удовлетворяет многим из этих потребностей.
Краткое содержание настоящего изобретения
Целью настоящего изобретения является обеспечение составов на основе ингибиторов протонного насоса, обладающих увеличенной активностью по подавлению секреции желудочного сока.
В одном варианте настоящее изобретение касается составов, содержащих в качестве активаторов париетальных клеток замещенный бензимидазольный ингибитор протонного насоса Н+/К+-аденозин-трифосфатазы (PPI), а также одну или более замещенных или незамещенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот с некрупными молекулами, их солей или производных. Кислотами, предпочтительными для использования в качестве активаторов париетальных клеток являются некрупные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, вовлеченные в митохондриальный дыхательный цикл (цикл Кребса). Неожиданно оказалось, что составы по настоящему изобретению способны усилить антикислотное действие ингибитора протонного насоса в желудке. Составы по настоящему изобретению можно использовать для лечения субъектов, страдающих такими острыми или хроническими нарушениями, при которых секрецию желудочного сока необходимо подавлять.
Согласно настоящему изобретению замещенными бензимидазольными ингибиторами являются соединения, подавляющие активность протонного насоса H+/K+-аденозинтрифосфатазы (АТФ-азы) париетальных клеток желудка. В своей форме пролекарства ингибитор протонного насоса (PPI) неионизован и поэтому может проходить сквозь клеточную мембрану париетальных клеток. Достигнув указанных клеток, неионизованный PPI движется в секреторный канадец - зону активированных париетальных клеток, выделяющих кислоту. Захваченный внутри этого канальца, PPI становится протонированным, превращаясь таким образом в активную сульфенамидную форму, которая способна образовывать дисульфидные ковалентные связи с цистеиновыми остатками α-субъединицы протонного насоса, при этом необратимо подавляя указанный протонный насос.
Настоящее изобретение основано на неожиданном для заявителей открытии того, что монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты с некрупными молекулами, вовлеченные в митохондриальный дыхательный цикл (цикл Кребса), типа малеиновой и янтарной кислоты способны усилить активность ингибиторов протонного насоса по подавлению секреции желудочного сока. Такие некрупные насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты активируют париетальные клетки. Активные париетальные клетки имеют кислотное значение рН, которое необходимо для того, чтобы превратить PPI в активную протонированную сульфенамидную форму. Таким образом, согласно настоящему изобретению активация париетальных клеток, синхронизованная с помощью указанных некрупных молекул, максимально увеличивает ингибирование насосов PPI.
Составы по настоящему изобретению по сравнению с известными составами на основе ингибиторов протонного насоса, предназначенными для снижения секреции желудочного сока, проявляют следующие преимущества. Предлагаемые составы допускают предварительную активацию париетальных клеток с помощью активаторов молекул указанных клеток по настоящему изобретению, а не путем переваривания пищи. Предварительное активирование париетальных клеток указанными молекулами ускоряет превращение ингибитора протонного насоса в активную сульфенамидную форму. Помимо этого, составы по настоящему изобретению проявляют в желудке независимую от приема пищи антикислотную активность, поэтому для предварительной активации париетальных клеток необходимость в пищи отсутствует. Таким образом, активные агенты по настоящему изобретению обеспечивают эффективное решение задачи введения PPI пациентам с желудочно-пищеводным рефлюксом (GERD) при их нахождении в постели, поскольку этим пациентам дано указание не принимать пищу в указанное время.
Составы по настоящему изобретению могут содержать любые некрупные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, их соли или производные в количестве, достаточном для активации париетальных клеток в просвете желудка. Предпочтительными карбоновыми кислотами являются некрупные насыщенные или ненасыщенные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, вовлеченные в цикл Кребса. Наиболее предпочтительными некрупными карбоновыми кислотами являются насыщенные или ненасыщенные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты (типа малеиновой кислоты, янтарной кислоты или лимонной кислоты), а также их любые производные или соли. Объем настоящего изобретения включает также другие карбоновые кислоты с некрупными молекулами, вовлеченные в цикл Кребса (типа пирувата, α-кетоглютарата, сукцинила-СоА, фумарата или оксалоацетата).
Составы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой составы для орального применения, однако объем настоящего изобретения включает также парентеральные композиции. По настоящему изобретению активные ингредиенты могут быть изготовлены в виде единичной дозировочной формы для перорального введения, предпочтительно в виде твердой дозировочной формы. В этом случае высвобождение ингибитора протонного насоса и некрупных карбоновых кислот отрегулировано таким образом, чтобы достичь синхронизации активирования париетальных клеток и абсорбции PPI кровью. Поэтому в одном варианте настоящего изобретения ингибиторы протонного насоса и активаторы париетальных клеток могут входить в многослойные таблетки, суспензионные таблетки, сухие шипучие таблетки, порошки, пилюли, гранулы, твердые желатиновые капсулы с большим количеством гранул, или мягкие желатиновые капсулы, содержащие носитель на липидной основе. Наряду с ними возможно применение жидких дозировочных форм, типа суспензий.
По одному варианту настоящего изобретения твердая дозировочная форма представляет собой капсулу или многослойную таблетку, которая содержит: частицы ингибитора протонного насоса, имеющие или кишечно-растворимую оболочку из полимеров, высвобождение которых зависит от рН, или кишечнонерастворимую оболочку из полимеров, высвобождение которых зависит от времени; а также частицы активаторов париетальных клеток по настоящему изобретению. Для гарантии того, что активация париетальных клеток некрупными карбоновыми кислотами в просвете желудка синхронизирована с абсорбцией ингибиторов протонного насоса в проксимальной части тонкой кишки, единичная дозировочная форма для перорального введения может содержать гранулы некрупных карбоновых кислот, имеющие оболочку из полимера, высвобождение которого зависит от времени, и это увеличит время высвобождения в желудке. Таким образом, задержка высвобождения некрупных карбоновых кислот в желудке допускает синхронизацию активности указанных кислот в качестве активаторов париетальных клеток и абсорбции PPI в большом круге кровообращения, а также последующее превращение PPI в свою протежированную форму внутри активированных париетальных клеток.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению могут быть также приготовлены в виде отдельных дозировочных форм. Например, согласно настоящему изобретению из некрупных карбоновых кислот могут быть составлены суспензия или в твердая дозировочная форма для перорального применения (типа капсул, таблеток, таблеток суспензии или сухих шипучих таблеток), а ингибитор протонного насоса может быть приготовлен в виде отдельной твердой дозировочной формы, (предпочтительно в виде капсул или таблеток, содержащих гранулы в кишечно-растворимой оболочке из полимеров, высвобождение которых зависит от рН, или кишечнонерастворимой оболочке из полимеров, высвобождение которых зависит от времени). Отдельные дозировочные формы могут представлять собой состав, включающий в одной дозировочной форме гранулы некрупных карбоновых кислот, а в виде отдельной дозировочной формы - гранулы ингибитора протонного насоса. В этом случае некрупные карбоновые кислоты вводятся вместе с ингибитором протонного насоса таким образом, чтобы, по меньшей мере, имело место некоторое перекрывание по времени их физиологической активности. Ингибитор протонного насоса и некрупные карбоновые кислоты можно вводить одновременно и/или последовательно.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению также могут быть изготовлены по рецептуре дозировочной формы, пригодной для парентерального введения, типа внутривенного введения или подкожной инъекции. Также возможно, чтобы один из активных ингредиентов вводили перорально (в виде таблеток или капсул), а второй активный ингредиент - парентерально путем внутривенной или подкожной инъекции.
Другой вариант настоящего изобретения нацелен на способ лечения субъекта, страдающего от нарушений, при которых необходимо подавление секреции желудочного сока, или от нарушений, обычно излечиваемых подавлением секреции желудочного сока. Такой способ включает введение указанному субъекту фармацевтического состава, в котором в качестве ингибитора секреции желудочного сока присутствует ингибитор протонного насоса, а в качестве активатора париетальных клеток - одна или более некрупных карбоновых кислот.
Составы по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения или лечения таких патологий млекопитающих, которые нуждаются в подавлении секреции желудочного сока. Предпочтительно, чтобы этим млекопитающим был человек. Составы по настоящему изобретению эффективны как для лечения указанных патологий, так и для сведения к минимуму риска их развития до «запуска» симптомов этих патологий.
Фармацевтические составы по настоящему изобретению могут быть использованы при большом количестве патологических состояний, которые лечат путем подавления секреции желудочного сока. К таким состояниям относятся (но ими не ограничиваются): синдром Золлингера/Эллисона (ZES), желудочно-пищеводный рефлюкс (GERD), язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язва двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, эрозия желудка, диспепсия, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных лекарственных средств гастропатия, а также им подобные.
Настоящее изобретение включает также фармацевтический состав, предпочтительно состав средств для перорального применения. Этот состав в качестве активного ингредиента обычно включает фармацевтически эффективные количества: (i) одной или более некрупных карбоновых кислот по настоящему изобретению; а также (ii) замещенный бензимидазольный ингибитор протонного насоса Н+/К+-аденозинтрифосфатазы (PPI). В одном варианте указанные активные ингредиенты приготовлены в виде отдельной дозировочной формы. Этот состав можно применять для лечения нарушений у субъекта, нуждающегося в подавлении секреции желудочного сока, или для предотвращения этих нарушений; предусматривается введение субъекту указанных активных ингредиентов. Обычно одну или более некрупных карбоновых кислот вводят одновременно с введением ингибитора протонного насоса, до этого введения или после него.
Настоящее изобретение включает также состав для перорального использования, содержащий в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество: (i) одного или более активаторов париетальных клеток как компонента состава с замедленным высвобождением; а также (ii) замещенного бензимидазольного ингибитора протонного насоса Н+/К+-аденозинтрифосфатазы как компонента рецептуры с замедленным высвобождением; причем высвобождение активатора париетальных клеток из указанного состава замедлено таким образом, чтобы на париетальных клетках была возможной синхронизация активирования активатора указанных клеток и абсорбция PPI кровью. Предпочтительно, чтобы активатор париетальных клеток высвобождался ранее, чем произойдет высвобождение ингибитора протонного насоса из указанного состава, это необходимо для того, чтобы гарантировать, что он достигнет париетальных клеток с током крови уже в активированном состоянии. Однако согласно другим вариантам настоящего изобретения, в случае, если ингибитор протонного насоса остается в крови более продолжительное время, то в целях гарантии перекрывания активности указанного ингибитора с активностью активатора париетальных клеток, он может высвобождаться ранее, чем произойдет высвобождение активатора. Такая синхронизация важна для максимального подавления протонных насосов H+/К+-аденозин-трифосфатазы PPI. Как частицы PPI, так и частицы активатора париетальных клеток, могут иметь оболочку или из кишечнорастворимых полимеров (высвобождение которых зависит от рН), или из кишечнонерастворимых полимеров (высвобождение которых зависит от времени).
Описанные, а также другие варианты настоящего изобретения будут очевидны из приведенных ниже подробного описания и примеров.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 показывает, что янтарная кислота способна индуцировать секрецию желудочного сока кроликов;
Фиг.2 показывает, что введение пантопразола (panto) вместе с янтарной кислотой (ScA) приводит к значительно более высоким значениям рН образцов желудочного сока, чем в случае чистого пантопразола;
Фиг.3 показывает, что введение пантопразола (panto) вместе с янтарной кислотой (ScA) приводит к более низкому выходу желудочного сока в желудок по сравнению с чистым пантопразолом;
Фиг.4 показывает, что и малеиновая, и янтарная кислоты способны усилить действие пантопразола на секрецию желудочного сока;
Фиг.5 показывает, что введенная крысам янтарная кислота способна индуцировать секрецию желудочного сока.
Подробное описание настоящего изобретения
Активация париетальных клеток необходима для превращения PPI из пролекарства в свою активную форму, действующую в качестве необратимого ингибитора протонного насоса H+/К+-аденозин-трифосфатазы желудка. В составах по настоящему изобретению обеспечивается уникальное сочетание активных агентов, которое, с помощью ингибитора протонного насоса, увеличивает эффективность подавления секреции желудочного сока, при этом отсутствует необходимость в приеме пищи.
Составы по настоящему изобретению могут быть использованы для предотвращения или лечения таких патологий млекопитающего, при которых необходимо подавление секреции желудочного сока. Указанные составы эффективны как для лечения таких патологий, так и для минимизации риска их возникновения. Указанные патологии включают, например, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки. Помимо этого, составы по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или предотвращения других желудочно-кишечных нарушений, при которых желательно подавление желудочного сока, например, для пациентов, использующих терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (включая низкие дозировки аспирина), пациентов с неязвенной диспепсией, пациентов с симптоматическим желудочно-пищеводным рефлюксом, а также в случае пациентов с гастриномой. Эти составы могут также быть использованы для пациентов, требующих неотложной медицинской помощи, пациентов с острым желудочно-кишечным кровотечение в до- или послеоперационных условиях в целях предотвращения аспирации желудочного сока и образования стрессовой язвы. Кроме того, они могут быть полезными для лечения инфекций Helicobacter, а также связанных с ними заболеваний. К другим, подходящим для лечения состояниями, относятся (но ими не ограничиваются): синдром Золлингера/Эллисона, синдром Вернера и системный гепариноцитоз.
Активатор париетальных клеток по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой одну или более некрупных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, или любое их активное производное или их соль. Предпочтительными кислотами являются карбоновые кислоты с некрупными молекулами, вовлеченные в цикл Кребса. Особенно предпочтительными некрупными карбоновыми кислотами являются насыщенные или ненасыщенные монокарбоновые, дикарбоновые или трикарбоновые кислоты, которые, согласно настоящему изобретению, можно использовать в качестве активатора париетальных клеток. Некрупные алифатические дикарбоновые кислоты представлены общей формулой НO2С-(СН2)n-СО2Н, (где n=0-5). Частным случаем некрупных насыщенных алифатических дикарбоновых кислот являются щавелевая кислота (n=0), малоновая кислота (n=1), янтарная кислота (n=2), глутаровая кислота (n=3), адипиновая кислота (n=4) и пимелиновая кислота (n=5). Согласно настоящему изобретению предпочтительными для использования в качестве активаторов париетальных клеток являются алифатические дикарбоновые кислоты, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, более предпочтительно - 4 атома углерода (типа янтарной кислоты). Согласно настоящему изобретению предпочтительными для использования в качестве активаторов париетальных клеток являются ненасыщенные алифатические дикарбоновые кислоты, имеющие 4 атома углерода (малеиновая кислота и фумаровая кислота). Вместо свободных дикарбоновых кислот можно использовать их соответствующие производные, например сложные эфиры дикарбоновых кислот, их амиды, галогениды, или ангидриды. Объем настоящего изобретения включает также другие карбоновые кислоты с некрупными молекулами, вовлеченные в дыхательный цикл Кребса (типа пирувата, α-кетоглютарата, сукцинила-СоА, фумарата или оксалоацетата.
Составы по настоящему изобретению содержат одну или более некрупных карбоновых кислот (или их аналог) в количестве, которое эффективно для достижения фармакологического воздействия на париетальные клетки, при этом отсутствуют нежелательные побочные эффекты. Обычно приблизительное количество некрупных карбоновых кислот, присутствующих в указанных составах, предпочтительно составляет 1-2500 мг, более предпочтительно 10-1000 мг, а наиболее предпочтительно 50-400.
В одном предпочтительном варианте настоящего изобретения составы содержит одну или более алифатических трикарбоновых кислот (предпочтительно лимонную кислоту) в сочетании с одной или более дикарбоновыми кислотами. Приблизительное стандартное количество одной или более трикарбоновых кислот, присутствующих в составе, предпочтительно составляет 1-1000 мг, более предпочтительно 10-1000 мг, а наиболее предпочтительно - 50-200 мг.
Составы по настоящему изобретению содержат также PPI, который действует, необратимо подавляя протонный насос Н+/К+-аденозин-трифосфатазы клеток желудка. Применяемым в настоящем изобретении PPI может быть соединение любого замещенного бензимидазола, обладающего фармакологической активностью в качестве ингибитора протонного насоса Н+/К+-аденозинтрифосфатазы, включая (но ими не ограничиваясь) омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, донтопразол, перпразол, хаберпразол, ранзопразол, парипразол, тенатопразол, а также леминопразол в нейтральной или солевой форме, в форме единственного энантиомера, или изомера, или другого производного, или в виде щелочной соли того же энантиомера.
Примеры ингибиторов протонного насоса H+/К+-аденозин-трифосфатазы желудка, которые можно использовать в настоящем изобретении, раскрыты, например, в патенте США 6, 093, 738. В нем описаны новые тиадиазольные соединения, эффективные в качестве ингибиторов протонных насосов. В качестве ингибиторов протонного насоса в ЕП 322133 и 404322 раскрыты производные хиназолина, в ЕП 259174 описаны производные хинолина, а в WO 91/13337 и в патенте США 5, 750, 531 раскрыты производные пиримидина. Подходящие ингибиторы протонного насоса раскрыты также в ЕП-А1-174726, ЕП-А1-166287, GB 2163747, и в WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, WO 94/27988, WO 95/01977.
В неограничительных вариантах настоящего изобретения соотношение карбоновой кислоты с некрупными молекулами или ее солей и ингибитора протонного насоса составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:5.
Составы по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для орального введения. Частицы ингибитора протонного насоса в составах для перорального применения по настоящему изобретению могут быть в оболочке или могут не иметь ее. Получение кишечнорастворимых частиц, содержащих ингибиторы протонного насоса, типа омепразола, раскрывается, например, в патентах США 4,786,505 и 4,853,230.
Составы по настоящему изобретению содержат ингибитор протонного насоса в таком количестве, которое эффективно для достижения фармакологического эффекта или для терапевтического улучшения (при отсутствии нежелательных побочных эффектов). Усовершенствование лечения включает (но им не ограничивается): повышение рН желудка, уменьшение желудочно-кишечного кровотечения, снижение или устранение симптомов. Согласно одному предпочтительному варианту стандартная суточная доза ингибитора протонного насоса меняется, и она будет зависеть от различных фактов, таких как индивидуальные потребности пациента и его конкретного заболевания. Обычно суточная доза ингибитора протонного насоса должна составлять 1-400 мг. Предпочтительное стандартное количество PPI, находящегося в составе по настоящему изобретению, обычно составляет приблизительно 20-40 мг омепразола, приблизительно 30 мг лансопразола, приблизительно 40 мг пантопразола, приблизительно 20 мг рабепразола, а также фармацевтически эквивалентные дозы следующих ингибиторов протонного насоса: хаберпразола, парипразола, донтопразола, ранзопразола, перпразола, тенатопразола, а также леминопразола.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению предпочтительно готовят в виде единичной дозировочной формы для перорального применения, содержащей все активные ингредиенты. Составы по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде или твердой, или жидкой формы. Как отмечалось, твердые составы предпочтительнее с точки зрения их большей стабильности по сравнению с жидкими составами, они также удобнее для пациента.
В одном варианте настоящего изобретения частицы PPI, а также одна или более некрупных карбоновых кислот приготовлены в виде единичной дозировочной формы, типа многослойных таблеток, суспензионных таблеток, шипучих таблеток, порошков, больших таблеток, гранул или капсул, заполненных большим количеством гранул. В другом варианте активные средства могут быть приготовлены в виде единичной жидкой дозировочной формы, типа суспензии, содержащей все активные ингредиенты или в виде сухой суспензии, которую перед применением следует восстановить.
Неустойчивые по отношению к кислотам частицы ингибиторов протонного насоса предпочтительно приготовлены в виде имеющих кишечнорастворимую оболочку гранул с замедленным высвобождением, это сделано для того, чтобы предотвратить их контакт с желудочным соком. Однако активатор париетальных клеток по настоящему изобретению может быть приготовлен или в виде состава с немедленным высвобождением (для возможности быстрой активации париетальных клеток), или в виде состава с замедленным высвобождением (для лучшей синхронизации биологической активности активатора париетальных клеток и PPI). В этом случае и частицы ингибитора протонного насоса, и активатор париетальных клеток имеют или кишечнорастворимую оболочку из полимеров, высвобождение которых зависит от рН, или кишечнонерастворимую оболочку из полимеров, высвобождение которых зависит от времени. Например, если используют частицы PPI с оболочкой, которая вызывает задержку абсорбции в крови, то желательно, чтобы частицы активатора париетальных клеток также имели оболочку для замедления их высвобождения и абсорбции. В одном конкретном варианте настоящего изобретения частицы PPI имеют оболочку из плотного кишечнонерастворимого слоя, поэтому высвобождение указанного ингибитора задерживается, предпочтительно на 40-100 мин, более предпочтительно на 40-80 мин, а наиболее предпочтительно на 30-60 мин. Частицы активатора париетальных клеток имеют оболочку из тонкого слоя кишечнонерастворимого полимера, таким образом высвобождение активатора париетальных клеток синхронизовано с высвобождением ингибитора протонного насоса и задержано, предпочтительно на 20-80 мин, а наиболее предпочтительно на 30-60 мин. Такие условия допускают предварительную активацию париетальных клеток активатором указанных клеток прежде, чем в плазме будут достигнуты фармакологические концентраций ингибитора протонного насоса.
Неограничивающими примерами полимеров с кишечнорастворимой оболочкой, подходящих для применения в настоящем изобретении, являются: ацетат-фталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметил-целлюлозы, фталат поливинилацетата, сополимеры метакриловой кислоты, шеллак, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, а также любые их смеси. Подходящий доступный для приобретения кишечнорастворимый материал продается, например, под торговой маркой Eudragit L 100-55. Такое покрытие можно нанести, распыляя его над субстратом.
Полимеры с кишечнонерастворимой оболочкой, имеющие зависимое от времени высвобождение, включают, например, один или более полимеров, разбухающих в желудке за счет абсорбции воды из жидкости желудка, таким образом, при этом размер частиц увеличивается и создается толстый слой оболочки. Такие оболочки с зависимым от времени высвобождением обычно обладают эрозионными и/или диффузионными свойствами, которые не зависят от рН внешней водной среды. Поэтому активный ингредиент медленно высвобождается из указанных частиц в результате диффузии или последующей медленной эрозии этих частиц в желудке.
Эрозионные свойства полимера в желудке, связанные с взаимодействием жидкости и поверхности дозировочной формы, в основном определяются молекулярной массой полимера и соотношением лекарственное средство/полимер. Для того чтобы гарантировать задержку между высвобождением активатора париетальных клеток и ингибитора протонного насоса (PPI), составляющую от приблизительно 10 мин до приблизительно 60 мин, рекомендовано, чтобы молекулярная масса полимера составляла от приблизительно 105 до приблизительно 107 г/мол. Помимо этого рекомендовано, чтобы отношение активатора париетальных клеток и полимером, или PPI и полимером составляло от приблизительно 2:3 до приблизительно 9:1, предпочтительно от приблизительно 3:2 до приблизительно 9:1, а наиболее предпочтительно от приблизительно 4:1 до приблизительно 9:1.
Подходящие кишечнонерастворимые оболочки, высвобождение которых зависит от времени, представляют собой, например, пленкообразующие соединения, такие как производные целлюлозы, типа метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтил-целлюлозы, и/или акрильные полимеры, включая кишечнонерастворимые формы полимеров типа Eudragit. Возможно применение других пленкообразующих веществ, в чистом виде или в сочетании с каждым из перечисленных выше соединений. Обычно такие пленкообразующие вещества включают поли(винилпирролидон), зеин, поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(виниловый спирт), поли(винилацетат), этилцеллюлозу, а также другие фармацевтически приемлемые гидрофильные и гидрофобные пленкообразующие вещества. Указанные пленкообразующие вещества можно наносить на ядро субстрата, при этом в качестве носителя используют воду, или же систему растворителей. Для пленочных составов возможно применение в качестве носителя водно-спиртовых систем.
Другие вещества, которые согласно настоящему изобретению пригодны для получения оболочки, высвобождение которой зависит от времени, включают (в качестве примера, а не для ограничения): водорастворимые смолы полисахаридов, типа ирландского мха, фукоидана, смолы гхатти, трагакантовой камеди, арабиногалактана, пектина и ксантана; водорастворимые соли смол полисахаридов типа альгината натрия, трагакантина натрия и натриевой соли смолы гхатти; водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу с неразветвленным или разветвленным алкильным звеном, содержащим от 1 до 7 атомов углерода (типа гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы); синтетические водорастворимые тонкослойные пленкообразующие материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и ее гидроксиалкилметилцеллюлозные производные, такие как соединения, выбранные из группы, включающей гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроскипропилметилцеллюлозу и гидроксибутилметилцеллюлозу; другие полимеры целлюлозы типа натрий карбоксиметилцеллюлоза; а также другие вещества, известные квалифицированным в данной области знаний людям. Другие тонкослойные пленкообразующие вещества, которые можно использовать в этих целях, включают: поли(винилпирролидон), поливиниловый спирт, полиэтиленоксид, смесь желатина и поливинилпирролидона, желатин, глюкозу, сахариды, повидон, соповидон, сополимер поливинил-пирролидона и поливинилацетата.
В другом конкретном примере состав по настоящему изобретению приготовлен в виде единичной дозировочной формы, содержащей большое количество гранул в твердой желатиновой капсуле. Указанные капсулы содержат смешанную совокупность гранул, выбранных из: гранул, содержащих PPI с кишечнорастворимой оболочкой, или гранул, содержащих PPI с оболочкой, высвобождение которой зависит от времени; а также гранул, содержащих одну или более некрупных карбоновых кислот, имеющих оболочку или из гидроксипропилметилцеллюлозы, или из альгината. Скорость высвобождение указанных карбоновых кислот определяется толщиной, а также скоростью эрозии гидроксипропилметилцеллюлозы.
Еще в одном примере составы по настоящему изобретению приготовлены в виде таблеток с прессованной оболочкой, или в виде двухслойных таблеток, один слой которых содержит PPI с кишечнорастворимой оболочкой, а некрупные карбоновые кислоты, имеющие оболочку из гидроксипропилметилцеллюлозы, находятся во втором слое.
В другом примере составы по настоящему изобретению могут быть изготовлены по рецептуре двухслойного, неводного и не полностью твердого содержимого твердых желатиновых капсул; в таких составах PPI растворена в липидной основе (неводная с быстрым высвобождением), которая представляет собой жидкость при температуре выше комнатной, а при охлаждении образует не полностью твердое состояние, поэтому ей можно заполнить твердую желатиновую капсулу.
Из активных ингредиентов по настоящему изобретению могут быть приготовлены сложные дозировочные формы для перорального введения, в которых активатор париетальных клеток вводится в виде отдельной дозировочной формы, но в сочетании с PPI. Например, указанный активатор может входить в пероральную суспензию или твердую дозировочную форму (типа капсул, таблеток, суспензионных таблеток или шипучих таблеток), а PPI может быть изготовлен по рецептуре отдельной твердой дозировочной формы, предпочтительно в виде капсул, внутри которых находятся гранулы в кишечнорастворимой оболочке или гранулы, высвобождение которых зависит от времени, или в виде таблеток.
При использовании сложных дозировочных форм для перорального применения активатор париетальных клеток может быть введен до введения PPI, одновременно с его введением или после него. При последовательном введении может иметь место некоторая существенная задержка (например, минуты, или даже несколько часов) между введением активатора париетальных клеток и введением PPI; она должна быть такой, что когда PPI вводится или становится активным, активатор париетальных клеток еще продолжает оказывать некоторое физиологическое воздействие. В предпочтительном варианте настоящего изобретения введенный PPI представляет собой форму с кишечнорастворимой оболочкой, или форму, высвобождение которой зависит от времени. Согласно этому варианту предпочтительно, чтобы введение PPI предшествовало введению активатора париетальных клеток; это необходимо для гарантии того, что абсорбированный в проксимальной части тонкой кишки PPI будет доступен для подавления насосов H+/K+-аденозинтрифосфатазы, в то время как активатор париетальных клеток будет сохранять свою активность.
Для того чтобы улучшить высвобождение ингибитора протонного насоса из таблеток с кишечнорастворимой оболочкой и, таким образом, усилить абсорбцию PPI, возможно также добавление к составу буферных агентов. В частности, можно добавить буферный агент (типа бикарбоната натрия), количество которого должно быть достаточным для того, чтобы обеспечить в желудке рН выше 5. Например, в состав можно добавить от 300 до 2000 мг бикарбоната натрия. Если требуется быстрая абсорбция ингибитора протонного насоса кровью, то в составе по настоящему изобретению можно использовать кишечнонерастворимые таблетки PPI. В этом случае стабильность ингибитора протонного насоса в желудке будет сохранена благодаря буферным агентам, обеспечивающим в желудке рН выше 5. Быстрая абсорбция ингибитора протонного насоса кровью особенно важна в таких случаях, когда активатор париетальных клеток имеет непосредственное действие на париетальные клетки через просвет желудка, или в случаях, когда указанный активатор абсорбируется в большой круг кровообращения через желудок. Тогда для возможности локального действия или абсорбции активатора париетальных клеток через желудок рекомендуется увеличить задержку в нем указанного активатора.
Увеличить время задержки активатора париетальных клеток в желудке можно, например, путем использования дозировочных форм, которые в желудке быстро «распускаются» до такого размера, который оказывает сопротивление его опорожнению. Такие системы сохраняют свою целостность в течение продолжительного периода времени, и они не будут опорожнять желудок до тех пор, пока не произойдет их распад на небольшие фрагменты. Caldwell (Caldwell, L.J., Gardener, C.R., Cargill, R.C. (1988), патент США №4,767,627) описывает устройство в форме крестовины, изготовленное из способного к эрозии полимера и заполненное лекарственными средствами, которые свернуты и внедрены в твердую желатиновую капсулу. После орального введения желатиновая оболочка разрушается и свернутое устройство раскрывается. При минимальном размере устройства, составляющем 1,6 см, и максимальном его размере, составляющим 5 см, указанное устройство не выйдет из желудка через его привратник до тех пор, пока полимер не разрушится до такой степени, при которой оно станет настолько небольшим, чтобы смогло выйти из желудка.
Альтернативным подходом к тому, чтобы увеличить время задержки в желудке активатора париетальных клеток, является использование системы способного к эрозии, гидрофильного полимера, типа поли(оксид этилена) (Полиокс) и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), размер которой удобен для введения людям. При поглощении жидкости в течение короткого периода времени указанная система набухает до такого размера, который должен способствовать продлению задержки в желудке, при этом возможна непрерывная доставка содержимого в виде лекарственных средств к местам абсорбции в верхней части желудочно-кишечного тракта. Поскольку эти системы изготовлены из способного к эрозии и гидрофильного полимера или смесей полимера, с течением времени они легко разрушаются и выходят из желудка. Период времени, в течение которого происходит увеличение объема, таков, что этот процесс не должен произойти в пищеводе, а если указанная система входит в кишечник в частично набухшем состоянии, то способность к эрозии и эластичная природа гидрированного полимера исключит возможность закупорки кишечника указанной системой.
Активные ингредиенты по настоящему изобретению могут входить в состав инертных фармацевтически приемлемых гранул. В этом случае, перед тем как на указанные гранулы нанесено покрытие, лекарственные средства можно смешать и с другими ингредиентами. Такие ингредиенты включают (но ими не ограничены): связующие, поверхностно-активные вещества, наполнители, щелочные добавки или другие фармацевтически приемлемые ингредиенты в чистом виде или в смесях. Связующие включают, например, целлюлозу (типа гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы), поливинилпирролидон, сахара, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества, обладающие когезионными свойствами. Подходящие поверхностно-активные вещества включают фармацевтически приемлемые неионогенные или ионногенные поверхностно-активные вещества. Примером подходящего поверхностно-активного вещества является натрий лаурилсульфат.
Для стандартного приема внутрь указанные частицы можно сформовать в виде плотной массы. Например, используя известные методики и вещества для инкапсулирования, эти частицы можно поместить в капсулу плотного заполнения. Материал капсулы должен обладать хорошей растворимостью в жидкостях желудка, таким образом, чтобы после приема капсулы внутрь указанные частицы быстро распределялись внутри желудка.
В другом варианте настоящего изобретения активные ингредиенты по настоящему изобретению уплотнены в прессованную таблетку. Термин «прессованная таблетка» в основном относится к обычной таблетке без оболочки, предназначенной для приема внутрь; ее изготавливают однократным прессованием или предварительным уплотнением с последующим финальным прессованием. Такие твердые формы можно получить хорошо известным в данной технологии способом. В таблетки могут входить, например, один или более наполнителей (типа лактозы, маннита, кукурузного крахмала, картофельного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, акации, желатина, коллоидного диоксида кремния, кроскармеллоза натрия, талька, стеарата магния, стеариновой кислоты и других); красители, разбавители, агенты с буферным действием, увлажнители, консерванты, ароматизаторы, а также фармацевтически совместимые носители. Пути получения указанных таблеток могут включать один из следующих процессов или их сочетание: (1) смешивание в сухом виде; (2) непосредственное прессование; (3) дробление; (4) гранулирование в отсутствии воды (Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)). В такие таблетки может также входить пленочное покрытие, которое предпочтительно растворяется при приеме внутрь или при контакте с разбавителем.
В другом варианте составы по настоящему изобретению приготавливают в прессованных формах (типа суспензионных таблеток и шипучих таблеток), при их взаимодействии с водой или другими разбавителями образуется водная форма указанных составов, пригодная для перорального введения. Такие формы особенно полезны для лечения детей, пожилых людей и других категорий, для которых этот способ введения доступнее, чем проглатывание или разжевывание таблеток. Существующие в настоящее время фармацевтические таблетки или другие твердые дозировочные формы разрушают щелочной агент при минимальном встряхивании или перемешивании.
Используемый здесь термин «суспензионные таблетки» относится к прессованным таблеткам, которые быстро разлагаются после их помещения в воду, и способны легко диспергироваться с образованием суспензии, содержащей точную дозировку PPI и активатора париетальных клеток. Для быстрого диспергирования такой таблетки в состав можно добавить средство, способствующее диспергированию, типа кроскармеллоза натрия. Указанное средство может быть подмешано в состав прессованной таблетки или в чистом виде, или вместе с микрокристаллической целлюлозой, свойство которой улучшать способность к прессованию труднотаблетируемых материалов, хорошо известны. Микрокристаллическая целлюлоза, в чистом виде или спрессованная вместе с другими ингредиентами, представляет собой стандартную добавку к прессованным таблеткам. Это вещество доступно для приобретения под торговой маркой Avicel.
Как очевидно квалифицированным в данной технологии людям, состав суспензионных таблеток, помимо описанных выше ингредиентов, может включать другие ингредиенты, часто используемые в лекарственных таблетках, включая ароматизаторы, подсластители, улучшающие текучесть добавки, скользящие вещества и другие стандартные наполнители таблеток. Возможно применение других способствующих диспергированию веществ, типа кроспивидона и глюколята натрия, хотя предпочтителен кроскармеллоз натрия.
Помимо указанных выше ингредиентов, описанные дозировочные формы перорального применения могут содержать также соответствующие количества других веществ, например, разбавителей, скользящих веществ, связующих, гранулирующих добавок, красителей и ароматизаторов, стандартно используемых в фармацевтике. Количества таких добавок должно быть достаточным для того, чтобы разрабатываемые составы оказывали требуемое воздействие. Частные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей, которые могут быть использованы при приготовлении дозировочных форм для перорального введения, описаны в руководстве Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
Парентеральное введение активных ингредиентов проводят или путем внутривенной, подкожной инъекции, или внутримышечной инъекцией, в сочетании с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. При введении с помощью инъекции для того, чтобы сделать раствор изотоническим, предпочтительно использование активных ингредиентов в растворе стерильного водного носителя, который может содержать другие растворители (типа буферов или консервантов) и достаточные количества фармацевтически приемлемых солей глюкозы. При изготовлении фармацевтического состава в форме раствора или суспензии возможно применение всех носителей, часто используемых в данной области. Примерами подходящих разбавителей являются: вода, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариновый спирт, полиоксиэтиленсорбит, а также сложные эфиры сорбитана. Для приготовления изотонического раствора возможно включение в лекарственное средство хлорида натрия, глюкозы или глицерола, их количество должно быть достаточным для приготовления указанного раствора. Лекарственное средство может также включать вещества, способствующие растворению, буферы и консерванты, а также (необязательно) красители, отдушки, ароматизаторы, подсластители и другие известные в данной технологии фармакологически активные средства.
Суточная доза некрупных карбоновых кислот по настоящему изобретению может составлять при парентеральном введении для взрослого человека от приблизительно 1 до 100 мг. Указанную дозу вводят многократно в зависимости от типа заболевания, серьезности того состояния, которое нуждается в излечивании, и им подобных.
Приведенные далее примеры предназначены для более полной иллюстрации конкретных вариантов настоящего изобретения. Однако не следует рассматривать их каким-либо образом ограничивающими широту границ настоящего изобретения. Квалифицированные в этой области знаний люди могут, не отступая от объема настоящего изобретения, легко сделать большое количество изменений и модификаций, раскрытых здесь принципов.
Примеры
Пример 1: Стимулирование секреции желудочного сока крыс после орального введения им сукцината натрия
Крысам принудительно (per os) вводили сукцинат натрия в дозе 15 мг/кг. Спустя 30 мин смесью кетамина с домитором провели анестезию крыс, а затем зашили привратник желудка. Спустя еще 60 мин через просвет желудка собрали желудочный сок. Выход кислоты определяли титрованием NaOH. Общий выход кислоты, выраженный в микроэквивалентах НСl, был вычислен умножением объема образца на концентрацию кислоты. Полученные результаты выражены как средние величины ±SEM для 12 животных из каждой экспериментальной группы. Как показано на фиг.1, оральное введение сукцината натрия крысам с зашитым привратником желудка значительно увеличило у них секрецию желудочного сока.
Пример 2: Янтарная кислота способна усилить ингибиторное действие пантопразола на секрецию желудочного сока
Для изучения влияния янтарной кислоты на ингибирование секреции желудочного сока пантопразолом использовалась экспериментальная модель находящихся в сознании крыс с зашитыми привратниками желудка. Такая экспериментальная модель позволяет проанализировать действие лекарственных средств на секрецию желудочного сока находящихся в сознании животных, а также избежать действия анестезии на секрецию желудочного сока. Путем принудительного орального кормления животным вводили чистый пантопразол (10 мг/мл), и пантопразол в сочетании с янтарной кислотой (15 мг/мл). В качестве плацебо вводили воду. Спустя 15 мин с помощью аппарата для газового наркоза животным сделали анестезию на короткий промежуток времени (5 мин), который был достаточным для зашивания привратника желудка и для закрытия брюшной полости. После этого животных возвратили в клетку на 90 мин, а затем их умертвили. Лигатуру обернули вокруг пищевода, желудок удалили, а его содержимое собрали. После центрифугирования определили выход желудочного сока и его рН. Полученные результаты приведены как средние величины ±SEM значений выхода желудочного сока и величин рН. В каждой экспериментальной группе было 4-8 животных.
Как видно из фиг.2, введение пантопразола (panto) вместе с янтарной кислотой (ScA) приводит к значительно более высоким значениям рН образцов желудочного сока, чем в случае чистого пантопразола. На фиг.3 показано, что введение пантопразола вместе с янтарной кислотой (ScA) приводит к более низкому выходу желудочного сока в желудок по сравнению с чистым пантопразолом. Эти результаты указывают, что янтарная кислота увеличивает эффективность пантопразола в подавлении секреции желудочного сока. Как показано на фиг.4, малеиновая кислота (14,7 мг/кг) также усиливает ингибиторное действие пантопразола (3 мг/кг) на секрецию желудочного сока.
Вероятность того, что янтарная кислота индуцирует секрецию желудочного сока путем локального воздействия на просвет желудка, испытывали на животных, которым ее вводили после зашивания привратника желудка. При этих условиях сукцинат натрия может оказывать локальное действие в пределах желудка. Как показано на фиг.5, сукцинат натрия способен индуцировать секрецию желудочного сока при введении после зашивания, вероятно путем локального действия на просвет желудка. Однако возможно, что янтарная кислота абсорбируется в большой круг кровообращения через просвет желудка.
Пример 3: Составы орального назначения, содержащие ингибитор протонного насоса (PPI) и янтарную кислоту
Твердые желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы могут содержать смешанную совокупность гранул янтарной кислоты (ScA) и PPI. Гранулы ScA входят в состав немедленного или замедленного высвобождения, а PPI изготовлен по рецептуре гранул в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени (замедленное высвобождение). Гранулы могут быть упакованы в твердую желатиновую капсулу, при этом в каждой капсуле находится количество, соответствующее 40 мг PPI и 200 мг ScA.
А) Состав с немедленным высвобождением ScA содержал:
40 мг гранул PPI в кишечнорастворимой оболочке (Eudragit) или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени (НРМС)
200 мг гранулы ScA
разбавитель -
Б) Состав с замедленным высвобождением ScA содержал:
40 мг гранул PPI в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени (НРМС)
200 мг гранулы ScA
разбавитель -
В случае состава с замедленным высвобождением янтарной кислоты раствор ScA распыляют на гранулы, находящиеся в аппарате кипящего слоя. После их высушивания на указанные гранулы наносят покрытие гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС) в целях формирования конечного продукта. Скорость высвобождения ScA определяет толщиной и скоростью разложения слоя НРМС. Высвобождение янтарной кислоты из гранул в оболочке должно произойти спустя 10 мин после введения.
Таблетки или таблетки в виде капсул
Фармацевтический состав может иметь форму таблетки или таблетки в виде капсулы. Такая таблетка в виде капсулы содержит смешанную совокупность гранул ScA (с немедленным высвобождением, или отсроченным высвобождением, описанные выше), PPI в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени (устойчивы при прессовании), а также широкий диапазон стандартных таблетирующих средств, способствующих прессованию в состав таблетки в виде капсулы.
Мини-таблетки в твердой желатиновой капсуле (дозировочная форма, задерживающаяся в желудке)
Янтарную кислоту гранулировали вместе с комбинацией Polyox WSR N60 и НРМС К100М. Затем полученные гранулы объединили с лактозой и НРМС, а потом спрессовали в мини-таблетки. Указанные таблетки имели способность быстро набухать до такого размера, который достаточен для возможности их задержки в желудке. Полимерная матрица контролирует высвобождение ScA в желудок.
Приготовленные мини-таблетки ScA смешали с гранулами PPI и заполнили полученным твердые желатиновые капсулы. После разрушения корпуса желатиновых капсул гранулы PPI проходят через желудок в двенадцатиперстную кишку, в которой кишечнорастворимая оболочка должно раствориться. Мини-таблетки янтарной кислоты остаются в желудке, а их содержимое медленно высвобождается, причем режим указанного высвобождения имеет характер контролируемого высвобождения при задержке в желудке.
Прессованные таблетки в оболочке
Сердцевина таблеток состоит из янтарной кислоты, объединенной со смесью гидрогелей, предназначенных для контролируемого высвобождения и вызывающих набухание дозировочной формы. Сердцевина, увеличенная в объеме, обладает свойством задерживаться в желудке. Возможно нанесение смеси смол (типа ксантановой камеди). А также производных целлюлозы (типа натрий карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы или им подобные).
После этого на сердцевину делают покрытие внешним слоем, состоящим из гранул PPI в кишечнорастворимой оболочке (устойчивы при прессовании) и подходящего наполнителя, который разрушается сразу же после переваривания и вызывает высвобождение PPI. Конечный продукт представляет собой таблетку, содержащую сердцевину из янтарной кислоты, а также внешний слой мгновенного высвобождения, состоящий из PPI в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени.
Дозировочные формы с пульсирующим высвобождением
Внутри твердых желатиновых капсул в качестве заполнения находились:
а) гранулы янтарной кислоты, объединенной с НРМС К100М, витамином E-TPGS а также с хлоридом натрия (осмотический агент, в целях притягивания воды в капсулу);
б) слой, содержащий смесь гидрогелей (типа Polyox WSR N60, карбокисметилцеллюлозы), и увеличивающий объем;
в) гранулы PPI в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени;
г) гранулы бикарбоната натрия, весом от 300 до 2000 мг (их добавка необязательна).
Центральная часть капсулы имеет оболочку из нерастворимого слоя типа этилцеллюлозы или ацетата целлюлозы. После переваривания пищи срединный слой станет гидратированным и увеличится в объеме, это вызовет высвобождение гранул PPI в желудке. Янтарная кислота останется в центральной части капсулы, которая до тех пор, пока высвобождение контролируется слоем гидрогеля, будет вести себя как дозировочная форма с контролируемым и задержанным высвобождением в желудке.
Порошок для орального применения
Порошок для орального применения содержал янтарную кислоту и гранулы PPI в кишечнорастворимой оболочке или в оболочке, высвобождение которой зависит от времени. Гранулы ScA могут представлять собой состав с немедленным или замедленным высвобождением (как это отмечалось выше). PPI имеют вид гранул в кишечнорастворимой оболочке или гранул, в оболочке с зависимым от времени высвобождением (замедленное высвобождение). Состав поступает в отдельных пакетах, к нему следует добавить воду. При смешивании с водой порошок становится однородной жидкой суспензией.
Инъекционный препарат
Раствор PPI и янтарной кислоты получают путем растворения указанной кислоты в фосфатно-буферном солевом растворе. Для получения указанного фосфатно-буферного солевого раствора, предназначенного для растворения PPI и янтарной кислоты, 20-кратноконцентрированный раствор фосфатно-солевого буфера (PBS) разбавляют до получения нужной концентрации. Для приготовления 1000 мл раствора 20-кратной концентрации в достаточном количестве воды растворили следующие реагенты: хлорид натрия, 160 г; хлорид калия 4,0 г; кислый двузамещенный фосфат натрия, 23 г; кислый однозамещенный фосфат натрия, 4,0 г; а также (необязательно) порошок фенольного красного, 0, 4 г. Полученный раствор стерилизовали в течение 15 мин в автоклаве при давлении, составляющем 15 фунтов, а затем разбавили дополнительным количеством воды до однократной концентрации; процесс проводили перед растворением PPI и янтарной кислоты. Для того чтобы получить дозу, предназначенную для внутривенного введения, PPI и янтарную кислоту растворили в PBS при концентрациях 0,2 мг и 1 мг/мл, соответственно. Получившийся раствор (200 мл) поместили в герметичные полупрозрачные пластиковые емкости в целях применения для внутривенного введения соединения. Описанные стадии проводили в стерильных условиях.
Квалифицированным в данной области людям понятно, что настоящее изобретение не ограничивается тем, что было конкретно показано и описано выше. Настоящее изобретение лучше описывают приведенная далее формула изобретения.
1. Фармацевтический состав в твердой дозировочной форме, выбранной из группы, включающей капсулы и таблетки, содержащий в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество (i) активатора париетальных клеток, причем указанный активатор париетальных клеток представляет собой одну или более карбоновых кислот с некрупными молекулами, или любые их соли, активирующие париетальные клетки, а указанные карбоновые кислоты с некрупными молекулами представляют собой молекулы насыщенных или ненасыщенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, содержащих 3-6 атомов углерода, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат; а также (ii) необратимого ингибитора протонного насоса Н+/К+-аденозинтрифосфатазы желудка (PPI), причем указанная капсульная или таблетированная твердая дозировочная форма пригодна для введения пациенту и разрушается в желудке, а высвобождение активных ингредиентов регулируется таким образом, что активность PPI в желудке и активность париетальных клеток синхронизированы карбоновой кислотой с некрупными молекулами, указанный PPI является кишечно-растворимым и изготовлен по рецептуре для абсорбции в тонком кишечнике, а указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в некоторой форме для высвобождения в желудке в количестве, достаточном для активации париетальных клеток, локализованных в просвете желудка пациента таким образом, что указанные париетальные клетки активны, пока в крови пациента присутствует PPI, абсорбированный через тонкий кишечник, причем количество карбоновой кислоты с некрупными молекулами составляет от 50 до 2500 мг, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами в сочетании с PPI снижает секрецию желудочного сока в желудке.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами представляет собой малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, или их любые соли.
3. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в некоторой форме для длительного высвобождения в желудке, в то время как PPI абсорбируется в проксимальном участке тонкого кишечника.
4. Состав по п.1 в форме, пригодной для перорального применения, отличающийся тем, что высвобождение карбоновой кислоты с некрупными молекулами в желудке замедлено, причем указанное высвобождение достаточно замедлено, чтобы в целях повышения эффективности PPI синхронизировать активацию париетальных клеток в просвете кишечника с абсорбцией PPI в тонком кишечнике.
5. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами представляет собой янтарную кислоту.
6. Состав по п.1, отличающийся тем, что из указанных активных ингредиентов разработана рецептура единичной дозировочной формы перорального применения, выбранная из многослойной таблетки, прессованной таблетки, капсулы с большим количеством микрочастиц, шипучей таблетки, а также суспензионной таблетки.
7. Состав по п.6, отличающийся тем, что указанную карбоновую кислоту с некрупными молекулами гранулируют в гранулы, которые прессуют в мини-таблетки и смешивают с таблетками кишечно-растворимого PPI в твердых желатиновых капсулах, или тем, что указанный состав включает капсулы с большим количеством гранул карбоновой кислоты с некрупными молекулами, а также PPI в твердой желатиновой капсуле.
8. Состав по п.1, отличающийся тем, что весовое соотношение карбоновой кислоты с некрупными молекулами к PPI составляет от приблизительно 20:1 до приблизительно 1:5.
9. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный PPI выбирают из группы, включающей рабепразол, омепразол, изомепразол, лансопразол, пантопразол, леминопразол, тенатопразол, их единственные энантиомеры, щелочные соли, а также их смеси.
10. Фармацевтический набор для введения пациенту, содержащий в качестве активных ингредиентов фармацевтически эффективное количество (i) активатора париетальных клеток, причем указанный активатор париетальных клеток представляет собой одну или более карбоновых кислот с некрупными молекулами, или любые их соли, активирующие париетальные клетки, причем указанные карбоновые кислоты с некрупными молекулами представляют собой молекулы насыщенных или ненасыщенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, содержащих 3-6 атомов углерода, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат; а также (ii) необратимого ингибитора протонного насоса H+/К+-аденозинтрифосфатазы желудка (PPI), причем указанный набор содержит твердую капсульную и/или таблетированную дозировочную форму, пригодную для введения пациенту, которая разрушается в желудке, а высвобождение активных ингредиентов регулируется таким образом, что активность PPI в желудке и активность париетальных клеток синхронизированы карбоновой кислотой с некрупными молекулами, указанный PPI является кишечно-растворимым и изготовлен по рецептуре для абсорбции в тонком кишечнике, а указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в некоторой форме для высвобождения в желудке в количестве, достаточном для активации париетальных клеток, локализованных в просвете желудка пациента таким образом, что указанные париетальные клетки активны, пока в крови пациента присутствует PPI, абсорбированный через тонкий кишечник, причем количество карбоновой кислоты с некрупными молекулами составляет от 50 до 2500 мг, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами в сочетании с PPI снижает секрецию желудочного сока в желудке.
11. Способ снижения секреции желудочного сока у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества фармацевтического состава в твердой дозировочной форме, выбранной из группы, включающей капсулы и таблетки, пригодные для введения пациенту, содержащие активатор париетальных клеток, причем указанный активатор париетальных клеток представляет собой одну или более карбоновых кислот с некрупными молекулами, или любые их соли, активирующие париетальные клетки, а указанные карбоновые кислоты с некрупными молекулами представляют собой молекулы насыщенных или ненасыщенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, содержащих 3-6 атомов углерода, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат, а также эффективное количество кишечно-растворимого ингибитора протонного насоса (PPI), причем указанная твердая таблетированная или капсульная дозировочная форма разрушается в желудке, а высвобождение активных ингредиентов регулируется таким образом, что активность PPI в желудке и активность париетальных клеток синхронизированы карбоновой кислотой с некрупными молекулами, указанный РРI является кишечно-растворимым и изготовлен по рецептуре для абсорбции в тонком кишечнике, а указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в некоторой форме для высвобождения в желудке в количестве, достаточном для активации париетальных клеток, локализованных в просвете желудка пациента таким образом, что указанные париетальные клетки активны, пока в крови пациента присутствует PPI, абсорбированный через тонкий кишечник, причем количество карбоновой кислоты с некрупными молекулами составляет от 50 до 2500 мг, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами в сочетании с PPI снижает секрецию желудочного сока в желудке.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный пациент имеет нарушение, выбранное из группы, включающей рефлюксный эзофагит, гастрит, дуоденит, язву желудка, язву двенадцатиперстной кишки, патологии, связанные с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, неязвенную диспепсию, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастриному, острое желудочно-кишечное кровотечение, инфекции Helicobacter pyroli, синдром Золлингера/Эллисона (ZES), синдром Вернера, а также системный мастоцитоз.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что карбоновую кислоту с некрупными молекулами вводят одновременно с введением PPI или после него, а указанной карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота или любые ее соли, а также тем, что высвобождение указанной карбоновой кислоты с некрупными молекулами в желудке замедлено на 10-60 мин в целях синхронизации указанного высвобождения с абсорбцией PPI в крови.
15. Способ по п.11, отличающийся тем, что весовое соотношение карбоновой кислоты с некрупными молекулами к PPI составляет от приблизительно 20:1 до 1:5.
16. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное высвобождение карбоновой кислоты в желудок замедлено.
17. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанной карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота или любая ее соль, а ее количество составляет 300 мг.
18. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанной карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота или любая ее соль, а ее количество составляет 300 мг.
19. Фармацевтический состав в твердой дозировочной форме, выбранной из группы, включающей капсулы и таблетки, пригодные для введения пациенту, причем указанные капсулы или таблетки в качестве активных ингредиентов содержат фармацевтически эффективное количество (i) активатора париетальных клеток, причем указанный активатор париетальных клеток представляет собой одну или более карбоновых кислот с некрупными молекулами или любые их соли, активирующие париетальные клетки, причем указанные карбоновые кислоты с некрупными молекулами представляют собой молекулы насыщенных или ненасыщенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, содержащих 3-6 атомов углерода, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат; а также (ii) кишечно-растворимого необратимого ингибитора протонного насоса H+/К+-аденозинтрифосфатазы желудка (PPI), выбранного из группы, включающей рабепразол, омепразол, изомепразол, лансопразол, пантопразол, леминопразол, тенатопразол, их единственные энантиомеры, щелочные соли, а также их смеси, причем указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в количестве от 50 до 2500 мг в такой форме для высвобождения в желудке, что париетальные клетки, локализованные в просвете кишечника пациента, активны, пока PPI присутствует в крови пациента, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами повышает активность PPI по подавлению секреции желудочного сока в желудке.
20. Состав по п.19, отличающийся тем, что указанной карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота.
21. Состав по п.19, отличающийся тем, что указанной карбоновой кислотой с некрупными молекулами является янтарная кислота или любая ее соль, а ее количество составляет 300 мг.
22. Состав по п.19, отличающийся тем, что указанный PPI высвобождается в желудок до высвобождения карбоновой кислоты с некрупными молекулами.
23. Состав по п.19, отличающийся тем, что указанные капсулы или таблетки выбирают из группы, включающей многослойные таблетки, прессованные таблетки в оболочке, суспензионные таблетки, шипучие таблетки, твердые желатиновые капсулы, а также мягкие желатиновые капсулы.
24. Фармацевтический состав в твердой дозировочной форме, выбранной из группы, включающей капсулы и таблетки, пригодные для введения пациенту, причем указанные капсулы или таблетки в качестве активных ингредиентов содержат фармацевтически эффективное количество (i) активатора париетальных клеток, причем указанный активатор париетальных клеток представляет собой одну или более карбоновых кислот с некрупными молекулами или любые их соли, активирующие париетальные клетки, причем указанные карбоновые кислоты с некрупными молекулами представляют собой молекулы насыщенных или ненасыщенных монокарбоновых, дикарбоновых или трикарбоновых кислот, содержащих 3-6 атомов углерода, выбранных из группы, включающей малеиновую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, пируват, фумарат, α-кетоглютарат, сукцинил-СоА и оксалоацетат; а также (ii) кишечно-растворимого необратимого ингибитора протонного насоса Н+/К+-аденозинтрифосфатазы желудка (PPI), причем весовое соотношение указанной карбоновой кислоты с некрупными молекулами к PPI составляет от приблизительно 20:1 до 1:5, указанная карбоновая кислота с некрупными молекулами находится в такой форме высвобождения в желудке, что париетальные клетки, локализованные в просвете кишечника пациента, активны, пока PPI присутствует в крови пациента, отличающийся тем, что указанная карбоновая кислота повышает активность PPI по подавлению секреции желудочного сока в желудке.
25. Состав по п.24, отличающийся тем, что весовое соотношение указанной карбоновой кислоты к PPI составляет от 20:1 до 5:1.
