N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью



N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью
N-замещенные (1s,4ar,5s)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4a-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты, обладающие противосудорожной активностью

Владельцы патента RU 2385863:

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (статус государственного учреждения) (RU)

Изобретение относится к новым N-замещенным (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1Н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилатам формулы (I)

обладающим противосудорожной активностью. Соединения получают из растительного сырья - хвои или живицы кедра сибирского. 2 табл.

 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к N-замещенным (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилатам формулы (I)

обладающим противосудорожной активностью.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединений в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие процессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в ЦНС. Специальное значение имеют противосудорожные средства, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения или купирования судорог или соответствующих им эквивалентов. Используемые в настоящее время противосудорожные (противоэпилептические) средства можно разделить на средства первой генерации («старые» противосудорожные средства), действие которых рассчитано на усиление центральных тормозных процессов [ГАМКэргические противоэпилептические средства - пирацетам (ноотропил), фенобарбитал, карбамазепин и вальпроат натрия], и «новые» противосудорожные средства - блокаторы высвобождения центральных возбуждающих аминокислот - глутамата и аспартата (ламотриджин, вигабатрин, леветирацетам). Новые противосудорожные препараты внесли определенный вклад в раскрытие первичных (молекулярных) механизмов патогенеза эпилепсии. Основной целью терапии больных эпилепсией является снятие приступа. Однако возможность контроля приступов наблюдается для 60% больных, а 40% пациентов страдают от не подающейся лечению фармакорезистентной эпилепсии [1, 2]. Кроме того, клиническое использование «старых» противосудорожных средств затруднено из-за их плохой переносимости, выражающейся в общих неблагоприятных эффектах на ЦНС и реакций организма в виде кожной сыпи [3, 4]. Подающий надежды терапевтический потенциал «новых» противосудорожных средств, в частности леветирацетама, заключается в возможности их применения (положительном влиянии) при лечении других расстройств ЦНС (мигрень, нарушения мозгового кровообращения) [5].

Анализ литературных данных показывает, что поиск противосудорожных средств избирательного действия, не оказывающих общего угнетающего влияния на ЦНС и не вызывающих аллергических реакций, является актуальной задачей.

Поставленная задача решается новыми химическими соединениями - N-замещенными (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилатами формулы (I), проявляющими выраженные противосудорожные свойства.

Аналогом по структуре указанных соединений является 16-(3-карбоксипропил-аминометил) замещенное производное метил 15,16-эпокси-7(17),13,14-лабдатриеноата (нумерация и название соединения (II) приведены по тривиальной номенклатуре для дитерпеноидов), формулы (II), обладающее ноотропной активностью [6].

Аналогами по свойствам заявляемых соединений являются фенобарбитал (III) и ламотриджин (IV), применяемые в настоящее время противосудорожные препараты [4, 6-8]. Основным недостаткам фармакологического эффекта фенобарбитала (III) является развитие побочных эффектов в виде общего угнетения ЦНС, повышенная сонливость, понижение артериального давления [4, 8]. При применении ламотриджина (IV) для купирования судорог отмечается головная боль, раздражительность, беспокойство и аллергические реакции [4, 9].

Заявляемые соединения (Ia, б) получают из ламбертиановой кислоты (V) по схеме 1. Взаимодействие доступных аминокислот (глицина или α-аминомасляной кислоты) с терпеноидными ацеталями (VI), легко образующимися путем окислительного метоксилирования метилового эфира ламбертиановой кислоты (VII) по методике, описанной нами в работе [10], приводит к лабданоидным N-(1-карбоксиметил) или N-(1-карбоксипропил)-(5Н)-пиррол-2-онам (VIIIa, б). Обработка аминокислот (VIIIa, б) триметилхлорсиланом в метаноле и последующая (без выделения) реакция с аммиаком в метаноле дает соответствующие амиды (Iа, б). Выход соединений (Iа, б) составляет 48 и 42% соответственно в расчете на исходную ламбертиановую кислоту (V).

Схема 1

Достоинством изобретения является способ получения соединений (Iа, б) путем химической модификации доступного растительного метаболита кедра сибирского Pinus sibirica R. Mayr. ламбертиановой кислоты (V). Последняя, а также ее метиловый эфир (VII), легко выделяется из лесопромышленного продукта - кедровой живицы или из хвои кедра, являющейся многотоннажным отходом лесосеки [11]. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений приведены в примерах 1, 2.

Биологическая активность соединений (Ia, б) изучалась путем определения токсичности и противосудорожных свойств на моделях коразоловых и никотиновых судорог.

Острую токсичность определяли на беспородных мышах массой 18-23 г при однократном внутрижелудочном способе введения. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера. Установлено, что LD50 соединений (Ia, б) превышает максимально возможную для разового введения дозу 1000 мг/кг. Заявляемые соединения относятся к 3-му классу умеренно опасных веществ. LD50 аналогов по свойствам: фенобарбитала (Ш) составляет 123 мг/кг, а ламотриджина (IV) - 245 мг/кг [9].

Для исследования противосудорожного эффекта были использованы стандартные экспериментальные модели внутрибрюшинного введения конвульсантов коразола и никотина на фоне введения заявляемых соединений и препарата сравнения ламотриджина (IV). Модели воспроизводились согласно методическим рекомендациям [12]. Результаты изучения биологической активности приведены в табл.1, 2.

Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных после внутрибрюшинного введения коразола в токсической дозе 90 мг/кг. Исследуемое соединение вводили мышам внутрижелудочно в дозах 5 и 10 мг/кг за час до воспроизведения судорог. В качестве препарата сравнения использовали ламотриджин (IV). Контрольной группе животных вводили только коразол. Результаты представлены в таблице 1. Из данных таблицы 1 видно, что заявляемые соединения при введении в дозах 5 и 10 мг/кг в значительной степени блокируют развитие клонических судорог и соответственно уменьшают процент наступления летальных исходов до 10-20% в дозе 5 мг/кг и 7-8% в дозе 10 мг/кг, тем самым проявляя противосудорожное действие в отношении вводимой дозы конвульсанта. Ламотриджин (IV) в дозе 5 мг/кг не проявил эффекта, а в дозе 10 мг/кг снижал процент наступления летальных исходов до 20%, тем самым проявляя незначительное противосудорожное действие в отношении вводимой дозы конвульсанта.

Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных после внутрибрюшинного введения никотина в токсической дозе 20 мг/кг. Исследуемые соединения вводили мышам внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг за час до воспроизведения судорог. Результаты представлены в таблице 2. Из данных таблицы 2 видно, что заявляемые соединения в дозе 10 мг/кг полностью блокируют развитие судорог, вызванных Н-холиномиметиком никотином и проявляют высокую противосудорожную активность. Активность препарата сравнения ламотриджина (IV) в выбранной дозе на модели "никотиновые судороги" значительно ниже.

Таким образом, заявляемые соединения - N-замещенные (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1Н-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидро-нафталин-1-карбоксилаты (Ia) и (Iб) проявляют противосудорожное действие в тестах «никотиновые» и «коразоловые» судороги, связанное с влиянием агентов на нейромедиаторные (ГАМКэргическую и Н-холинергическую) системы, вовлеченные в регуляцию судорожного ответа. Соединения обладают низкой токсичностью и могут быть рекомендованы для изучения в качестве новых противосудорожных агентов.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез (1S,4aR,5S)-метил-5-{2-[1'-(2-амино-2-оксоэтил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (Ia).

1. Получение метил 1,4а-диметил-6-метилен-5-[2-(2',5'-диметокси-2',5'-дигидрофуран-3'-ил)этил]-декагидронафталин-1-карбоксилатов (VI).

а) К раствору 3.3 г (10 ммоль) метилового эфира ламбертиановой кислоты (VII) (полученного по методике работы [11]) и 1.5 мл АсОН в 25 мл метанола при температуре 0÷+5°С и перемешивании добавили порциями в течении 10 мин 4.7 г (21 ммоль) натриевой соли N-хлорбензолсульфамида. Перемешивание продолжали 30 мин при 5°С. По окончании реакции (контроль по ТСХ) к смеси добавили 1-2 мл 5%-ного Na2SO3 для разложения избытка хлорамина, затем 50 мл воды, продукт экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×15 мл). Экстракт промыли 3%-ным водн. NaOH (3×10 мл) для удаления PhSO2NH2, затем водой, и упарили. Хроматографией остатка (элюент - петролейный эфир - t-BuOMe, 1:1) получили 3.5 г (90%) смеси цис- и транс-ацеталей (VI).

б) Раствор 1.2 г (3.6 ммоль) метилламбертианата (VII) в 15 мл метанола охладили до 0°С и добавили порциями при перемешивании 1.3 г (7.2 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную массу перемешивали 10 мин, затем добавили раствор 1 мл 5%-ного Na2SO3 и 50 мл воды. Продукт реакции извлекли эфиром (3×20 мл), экстракт промыли водой и упарили. Хроматографией остатка выделили 1.2 г (85%) смеси цис- и транс-ацеталей (VI). Спектр ЯМР 1H (CCl4), δ, м.д. (J, Гц): 0.47 с (3Н, C20H3), 0,83-1.29 м (3Н, Н1,3,9), 1.14 с (3Н, С19Н3), 1.40-2.05 м (10Н, H1,2,2,3,5,6,6,7,11,11), 2.08-2.25 м (2Н, Н7,12), 2.33-2.40 м (1Н, Н12), 3.23 с, 3.24 с, 3.26 с, 3.27 с (соотношение 1:1:1:1) (6Н, 2-СН3О), 3.52 с (3Н, ОСН3), 4.47 с, 4.82 с (2Н, Н17), 5.23 с, 5.27 с, 5.38 д (1Н, Н16, для цис-изомеров J 1.7), 5.50 д, 5.59 д (2Н, Н14,15, J 1.7, 1.6, 1.6).

2. Получение (1S,4aR,5S)-метил 5-{2-[N-(карбоксиметил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (VIIIa).

К горячему раствору 0.80 г (10.7 ммоль) глицина в 10 мл 80%-ной уксусной кислоты добавили 1.90 г (5 ммоль) ацеталей (VI). Смесь выдерживали на кипящей водяной бане до полного растворения (10-15 мин), после чего охлаждали и разбавляли водой. Продукт извлекали эфиром, экстракт промывали водой, затем 3%-ным раствором соды. Растворитель упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - петролейный эфир-эфир, 2:1). Получили 1.62 г (82%) аминокислоты (VI) в виде аморфного порошка. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.46 с (3Н, C20H3), 0.85-1.12 м (2Н, Н1,3), 1.15 с (3Н, С19Н3), 1.25 д.д (1Н, Н9, J 12.1, 1.8), 1.40-1.58 м (3Н, Н1,3,9), 1.69-2.11 м (9H, H1,2,2,3,5,6,6,7,11), 2.36 м (2Н, Н11,12), 2.62 м (2Н, H7,12), 3.58 с (3Н, ОСН3), 3.68 д.д (2Н, H15, J 9.2, 2.4), 3.93 с (2Н, СН2), 4.56 с, 4.83 с (2Н, Н17), 6.59 у.с (1Н, Н14), 9.07 м (1Н, ОН). Найдено, %: С 68.22, Н 8.63, N 3.62. C23H33NO5. Вычислено: С 68.46, Н 8.24, N3.47.

3. Получение (1S,4aR,5S)-метил-5-{2-[1'-(2-амино-2-оксоэтил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (Ia).

К раствору 1.52 г (3.85 ммоль) кислоты (VIIIa) в 10 мл абсолютного метанола добавили по каплям при перемешивании 1,50 мл (~10 ммоль) триметилхлорсилана. Смесь выдерживали 2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ), после чего упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл 10%-ного раствора NH3 в метаноле и оставили на 2 суток. По окончании реакции раствор выливали в воду, продукт извлекали эфиром, экстракт промывали водой 2 раза, остаток хроматографировали на окиси алюминия (МеОН). Растворитель упаривали, получили 1.1 г (73%) амида (Ia) в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.43 с (3Н, C20H3), 0.75-1.20 м (3Н, Н1,3,9), 1.11 с (3Н, C19H3), 1.40-1.99 м (10Н, H1,2,2,3,5,6,6,7,11,11), 2.08 м (1H, H12) 2.29 м (2Н, Н7,12), 3.55 с (3Н, ОСН3), 4.01 м (4Н, 2Н-СН2 и 2Н, H15), 4.58 с, 4.80 с (2Н, Н17), 6.63 у.с (1Н, Н14), 6.80 м, 7.30 м (2Н, NH2). Найдено, %: С 68.32, Н 8.43, N 7.06. C23H34N2O4. Вычислено: С 68.63, Н 8.51, N 6.96.

Общий выход соединения (Ia) в расчете на исходную ламбертиановую кислоту (V) составляет 48%.

Пример 2. Синтез (1S,4aR,5S)-метил-5-{2-[1'-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидро-нафталин-1-карбоксилата (Iб).

1. Получение метил 1,4а-диметил-6-метилен-5-[2-(2',5'-диметокси-2',5'-дигидрофуран-3'-ил)-этил]-декагидронафталин-1-карбоксилатов (VI).

а) К раствору 3,3 г (10 ммоль) метилового эфира ламбертиановой кислоты (VII) и 1.5 мл АсОН в 25 мл метанола при температуре 0÷+5°С и перемешивании добавили порциями в течение 10 мин 4.7 г (21 ммоль) натриевой соли N-хлорбензолсульфамида. Перемешивание продолжали 30 мин при 5°С. По окончании реакции (контроль по ТСХ) к смеси добавили 1-2 мл 5%-ного Na2SO3 для разложения избытка хлорамина, затем 50 мл воды, продукт экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×15 мл). Экстракт промыли 3%-ным водн. NaOH (3×10 мл) для удаления PhSO2NH2, затем водой и упарили. Хроматографией остатка (элюент - петролейный эфир - t-BuOMe, 1:1) получили 3.5 г (90%) смеси цис- и транс-ацеталей (VI).

б) Раствор 1.2 г (3.6 ммоль) метилламбертианата (VII) в 15 мл метанола охладили до 0°С и добавили порциями при перемешивании 1.3 г (7.2 ммоль) N-бромсукцинимида. Реакционную массу перемешивали 10 мин, затем добавили раствор 1 мл 5%-ного Na2SO3 и 50 мл воды. Продукт реакции извлекли эфиром (3×20 мл), экстракт промыли водой и упарили. Хроматографией остатка выделили 1.2 г (85%) смеси ацеталей (VI). Спектр ЯМР 1H (CCl4), δ, м.д. (J, Гц): 0.47 с (3Н, C20H3), 0.83-1.29 м (3Н, Н1,3,9), 1.14 с (3Н, С19Н3), 1.40-2.05 м (10Н, н1,2,2,3,5,6,6,7,11,11), 2.08-2.25 м (2Н, Н7,12), 2.33-2.40 м (1Н, H12), 3.23 с, 3.24 с, 3.26 с, 3.27 с (соотношение 1:1:1:1) (6Н, 2-СН3О), 3.52 с (3Н, ОСН3), 4.47 с, 4.82 с (2Н, Н17), 5.23 с, 5.27 с, 5.38 д (1Н, Н16, для цис-изомеров J 1.7), 5.50 д, 5.59 д (2H, H14,15, J 1.7, 1.6, 1.6).

2. Получение (1S,4aR,5S)-метил 5-{2-[1'-(карбоксипропил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (VIIIб).

К горячему раствору 1.0 г (9.7 ммоль) α-аминомасляной кислоты в 10 мл 80%-ной уксусной кислоты добавили 1.90 г (5 ммоль) ацеталей (VI). Смесь выдерживали на кипящей водяной бане до полного растворения (10-15 мин), после чего охлаждали и разбавляли водой. Продукт извлекали эфиром, экстракт промывали водой, затем 3%-ным раствором соды. Растворитель упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - петролейный эфир-эфир, 2:1). Получили 1.56 г (79%) аминокислоты (VIIIб) в виде аморфного порошка. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.47 с (3Н, C20H3), 0.88 т (3Н, СН3-Et, J 7.0), 0.92-1.12 м (2Н, Н1,3), 1.15 с (3Н, С19Н3), 1.25 д.д (1Н, Н9, J 12.1, 1.8), 1.46-1.65 м (3Н, Н1,3,9), 1.69-2.10 м (9Н, H1,2,2,3,5,6,6,7,11), 2.36 м (2Н, H11,12), 2.62 м (2Н, Н7,12), 3.51 с (3Н, ОСН3), 3.56 м (1Н, СН), 3.72 д (1Н, Н15, J 8.8), 3.85 д (1Н, Н15, J 8.8), 4.35 с (1Н, Н17), 4.36 к (2Н, СН2, J 7.0), 4.71 с (1Н, Н17), 6.25 у.с (1Н, Н14), 6.80 м (1Н, ОН). Найдено, %: С 68.62, Н 8.46, N 3.32. C25H37NO5. Вычислено, %: С 68.58, Н 8.64, N 3.25.

3. Получение (1S,4aR,5S)-метил-5-{2-[1'-(1-амино-1-оксобутан-2-ил)-2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил]этил}-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилата (Iб).

К раствору 1.50 г (3.56 ммоль) кислоты (VIIIб) в 10 мл абсолютного метанола добавили по каплям при перемешивании 1.50 мл (~10 ммоль) триметилхлорсилана. Смесь выдерживали 2 ч при комнатной температуре (контроль ТСХ), после чего упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл 10%-ного раствора NH3 в метаноле и оставили на 2 суток. По окончании реакции раствор выливали в воду, продукт извлекали эфиром, экстракт промывали водой 2 раза, остаток хроматографировали на окиси алюминия (МеОН). Растворитель упаривали, получили 1.0 г (67%) амида (Iб) в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.47 с (3Н, C20H3), 0.88 т (3Н, СН3-Et, J 7.0), 0.92-1.12 м (2Н, Н1,3), 1.15 с (3Н, С19Н3), 1.28 д.д (1Н, Н9, J 12.1, 1.8), 1.46-1.65 м (3Н, Н1,3,9), 1.69-2.10 м (9Н, H1,2,2,3,5,6,6,7,11), 2.36 м (2Н, Н11,12), 2.62 м (2Н, Н7,12), 3.56 с (3Н, ОСН3), 3.60 м (1Н, СН), 3.82 д (1Н, Н15, J 8.8), 4.05 д (1Н, H15, J 8.8), 4.46 с (1Н, Н17), 4.58 к (2Н, СН3, J 7.0), 4.82 с (1Н, Н17), 6.62 у.с (1Н, Н14), 6.53 м, 7.20 м (2Н, NH2). Найдено, %: С 70.13, Н 8.54, N 6.36. C25H38N2O4. Вычислено, %: С 69.74, Н 8.90, N 6.51.

Общий выход соединения (Iб) в расчете на исходную ламбертиановую кислоту (V) составляет 42%.

Пример 3. Исследование противосудорожной активности соединения (Ia) в тесте «коразоловые судороги». Судороги вызывали у беспородных мышей-самцов путем однократного внутрижелудочного введения коразола в токсической дозе 90 мг/кг. Соединение (Ia) вводили животным внутрижелудочно в дозах 5 и 10 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до воспроизведения судорог. Контрольным животным аналогично вводили водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Результаты эксперимента представлены в таблице 1. Установлено, что соединение (Ia) проявляет значительный противосудорожный эффект в дозах 5 и 10 мг/кг, снижая процент наступления летальных исходов до 10 и 7%. Противосудорожная активность агента (Ia) в 3 раза выше, чем у препарата сравнения ламотриджина.

Ламотриджин (IV) в дозе 5 мг/кг не проявил эффекта, а в дозе 10 мг/кг снижал процент наступления летальных исходов до 20%. Соединение (Ia) блокирует развитие клонических судорог и значительно снижает число летальных исходов по сравнению с контролем.

Пример 4. Исследование противосудорожной активности соединения (Iб) в тесте «коразоловые судороги». Судороги вызывали у беспородных мышей-самцов путем однократного внутрижелудочного введения коразола в токсической дозе 90 мг/кг. Соединение (Iб) вводили животным внутрижелудочно в дозах 5 и 10 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до воспроизведения судорог. Контрольным животным аналогично вводили водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Результаты эксперимента представлены в таблице 1. Установлено, что соединение (Iб) проявляет дозозависимый противосудорожный эффект в дозах 5 и 10 мг/кг. Ламотриджин (IV) в дозе 5 мг/кг не проявил эффекта, а в дозе 10 мг/кг снижал процент наступления летальных исходов до 20%. Противосудорожная активность агента (Iб) в дозе 10 мг/кг в 3 раза выше, чем у препарата сравнения ламотриджина. Ламотриджин проявляет активность только в дозе 10 мг/кг. Соединение (Iб) блокирует развитие клонических судорог и значительно снижает число летальных исходов по сравнению с контролем.

Пример 5. Исследование противосудорожной активности соединения (Ia) в тесте «никотиновые судороги». Судороги вызывали у беспородных мышей-самцов путем однократного внутрижелудочного введения никотина в токсической дозе 20 мг/кг. Соединение (Ia) вводили животным внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до воспроизведения судорог. Контрольным животным аналогично вводили водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных. Результаты обрабатывали статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Результаты эксперимента представлены в таблице 2. Установлено, что соединение (Ia) проявляет достоверный противосудорожный эффект. Агент (Ia) полностью блокирует развитие судорог, вызванных Н-холиномиметиком никотином при введении его в дозе 10 мг/кг, и проявляет высокую противосудорожную активность. Активность заявляемого соединения (Iб) значительно выше, чем у препарата сравнения ламотриджина (IV), введенного в той же дозе.

Пример 6. Исследование противосудорожной активности соединения (Iб) в тесте «никотиновые судороги». Судороги вызывали у беспородных мышей-самцов путем однократного внутрижелудочного введения никотина в токсической дозе 20 мг/кг. Соединение (Iб) вводили животным внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг в виде водно-твиновой взвеси за 1 час до воспроизведения судорог. Контрольным животным аналогично вводили водно-твиновую взвесь в эквивалентном объеме. Противосудорожную активность оценивали по проценту выживших животных. Результаты обрабатывали статистически с помощью пакета программ «STATISTIKA 6». Результаты эксперимента представлены в таблице 2. Установлено, что соединение (Iб) проявляет достоверный противосудорожный эффект при введении его в дозе 10 мг/кг. Агент (Iб) полностью блокирует развитие судорог, вызванных Н-холиномиметиком никотином, и проявляет высокую противосудорожную активность. Активность заявляемого соединения (Iб) значительно выше, чем у препарата сравнения ламотриджина (IV), введенного в той же дозе.

Таким образом, предлагаемое соединение обладает следующими преимуществами, а именно:

- высокая противосудорожная активность в тестах «никотиновые» и «коразоловые» судороги;

- анальгетическая активность в тесте «уксусные корчи»;

- пониженная токсичность по сравнению с эталонными препаратами;

- использование для получения заявляемых соединений доступного растительного сырья - хвои или живицы кедра сибирского.

Таблица 1
Противосудорожная активность соединений (Ia, б) в тесте «коразоловые судороги»
Исследуемые агенты Соединение (Ia) Соединение (Iб) Ламотриджин (IV) Контрольная группа*
Доза агента, мг/кг Гибель животных в группе, %
5 10 20 30 30
10 7 8 20 30
* Введение только коразола.
Таблица 2
Противосудорожная активность заявляемых соединений в тесте «никотиновые судороги»
Исследуемые агенты Соединение (Ia) Соединение (Iб) Ламотриджин (IV) Контрольная группа*
Доза агента, мг/кг Гибель животных в группе, %
10 0 0 20 40
* Введение только никотина.

Источники информации

1. Р.Kwan, M.J.Brodie. Early Identification of Refractory Epilepsy. N. Engl. J. Med. 2000. V.342. No 2. P.314-320.

2. W.Loscher, H.Potschka. Role of Multidrug Transporters in Pharmacoresistance to Antiepileptic Drugs. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002. V.301. No 1. P.7-14.

3. R.S.Greenwood. Adverse Effects of Antiepileptic Drugs. Epilepsia, 2000. В.41. S.42-52.

4. М.Д.Машковский. Лекарственные средства, изд. 15. «Новая Волна», М.: 2005, 31-38.

5. P.N.Patsalos. Antiepileptic Drugs: Newly Lecensed and Under Development. Curr. Opin. CPNS Invest. Drugs., 1999. V.5. P.549-562.

6. Т.Г.Толстикова, И.В.Сорокина, Т.В.Воевода, С.В.Чернов, Э.Э.Шульц, Г.А.Толстиков. Доклады академии наук. 2001. Т.376. №2. С.271-273.

7. М.Д.Машковский. Лекарства XX века. «Новая Волна», М.: 1998, 118-120.

8. В.Э.Колла, С.А.Шеленкова. Поиск новых противосудорожных веществ. Пермь. 2006, 323 с.

9. Г.О.Бакунц, Г.С.Бурд, М.Я.Вайнтруб. Журнал неврол. и психиатр., 1995. №3. С.41-45.

10. Е.Е.Shults, J.Velder, H.-G.Schmalz, S.V.Chernov, T.V.Rubalova, Y.V.Gatilov, G.Henze, G.A.Tolstikov and A. Prokop. Gram-scale synthesis of pinusolide and evaluation of its antileukemic potential. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V.16. No 16. P.4228-4232.

11. Т.Г.Толстикова, И.В.Сорокина, М.П.Долгих, Ю.В.Харитонов, С.В.Чернов, Э.Э.Шульц, Г.А.Толстиков. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38, №10. С.13-15.

12. Руководство по экспериментальному (до клиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под редакцией Р.У.Хабриева. М.: Медицина, 2000, 832 с.

N-Замещенные (1S,4aR,5S)-метил-5-[2-(2'-оксо-2',5'-дигидро-1H-пиррол-3'-ил)этил]-1,4а-диметил-6-метилендекагидронафталин-1-карбоксилаты формулы (I)

обладающие противосудорожной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к левовращающему энантиомеру соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой метил; Х представляет собой -СООМе, а также к левовращающему энантиомеру соединения формулы (В) и его фармацевтически приемлемым солям, где R1 представляет собой метил; Х представляет собой -COOEt.

Изобретение относится к новым производным 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона формулы I гдеХ означает О,R1 означает C1-C8алкил, С3-С8циклоалкил, С8-С16арилалкил, С8-С16арилалкенил, в котором алкенильный фрагмент содержит до 5 атомов углерода, С4-С16циклоалкилалкил, R2 означает С1 -С4алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,R3 означает С3-С8циклоалкил, С7-С16арилалкил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С 1-С8алкил, С1 -С8алкокси, циано или CF 3,С3-С8 алкоксиалкил,-C(O)R4 или-CH 2CONHR5;R4 означает С6-С14арил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С 1-С8алкокси или нитро,R 5 означает С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С1-С8 алкил, С1-С8алкокси, нитро или амино, гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, которая содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых один атом означает N, или дополнительно второй атом представлен гетероатомом, выбранным из N, О и S, причем гетероциклическая группа незамещена или замещена одним или более заместителями из ряда галоген, C1 -С8алкил, С1-С 8алкокси, или их комбинациями; илигетероциклилС 1-С5алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный, который содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, и который незамещен или замещен в гетероциклическом фрагменте С 1-С8алкилом или C 1-С8алкоксигруппой,и их физиологически приемлемые соли,причем в каждом случае соединение может быть в виде смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, либо может быть в форме одного энантиомера или одного диастереомера;при условии, чтоесли R 1 означает циклопентил, а R2 означает метил, то R3 не означает бензил, 4-бромбензил, 3,4-диметоксибензил или 4-цианобензил.

Изобретение относится к производным 4-пирролидинофенилбензилового эфира формулы где X-Y означает -СН2-О-; R1, R1.1 и R 1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид, галоид(С1-С6 )алкил,R21, R22 и R23 независимо друг от друга обозначают Н;R24 означает Н;R 3 означает Н;R4 означает -CONHR 5, -CN или -NHR6;R 5 означает Н, (С1-С 3)алкил;R6 означает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2, -SO2-(С 1-С6)алкил;а также к его индивидуальным изомерам и рацемическим или нерацемическим смесям.

Изобретение относится к новым производным пирролидона формулы I где Q означает =N- или =C(R24 )-; X-Y означает -СН2-СН 2-, -СН=СН-, -СН2-O-; R 1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга означают галоген, C 1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, циано, C 1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси; R21 , R22 и R23 независимо друг от друга означают Н и галоген; R24 означает Н, СН3, галоген; R 3 означает -С(O)N(Н)СН3, -CH 2CN; R4 означает Н; а также его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров.

Изобретение относится к новым производным пирролидона формулы I где: Q означает =N, =C(R24 )-; X-Y означает -СН2-СН 2-, -СН=СН-, -СН2-О-; R 1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид, галоид(C1-C6)алкил, CN, (C1-C6)алкоксигруппу; R21, R22 и R 23 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид; R24 означает Н; R 3 означает -NHR6; R 4 означает Н; R6 означает -С(O)Н, -С(O)-(C1-C3)алкил, С(O)-галоид(C1-C3 )алкил, -С(O)O(C1-C3 )алкил, -C(O)NH2, -SO2 -(C1-C3)алкил; а также его индивидуальные изомеры, рацемические и нерацемические смеси.

Изобретение относится к новым пирролидин-2-онам формулы (I): где R1 означает группу, выбранную из: каждая из которых необязательно содержит дополнительный гетероатом N; Z означает необязательный заместитель галоген, -CH2NH2, -NR aRb или -CN, Z' означает необязательный заместитель галоген, -CH2NH 2 или -CN, alk означает алкилен или алкенилен, Т означает S, О; R2 означает Н, -С 1-3алкилCONRaRb , -C1-3алкилCO2C 1-4алкил, -C1-3алкилморфолино, -CO 2C1-4алкил или -C 1-3алкилCO2Н; Х означает фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранный из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -CF3 , -NRaRb, -NO2, -N(C1-4 алкил)(СНО), -NHCOC1-4алкила, -NHSO 2Rc, С0-4алкилOR d, -C(O)Rc, -C(O)NR aRb, -S(O)n Rc и -S(O)2NR aRb; Y означает (i) заместитель, выбранный из Н, галогена, -CN, -C1-4алкила, -С2-4алкенила, -CF3 , -NRaRb, -NO 2, -Н(С1-4алкил)(СНО), -NHCOC 1-4алкила, -NHSO2R c, C0-4алкилORd, -C(O)Rc, -C(O)NRa Rb, -S(O) nRc и -S(O)2 NRaRb, или (ii) фенильную или 5- или 6-членную ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из О, N или S, каждая из которых необязательно замещена 0-2 группами, выбранными из галогена, -CN, -С1-4алкила, -CF3, -(CH2) nNRaRb, -(CH 2)nN+R aRbCH2CONH 2, С0-4алкилORd , -C(O)Rc, -C(O)NR aRb, -S(O)n Rc, -S(O)2NR aRb, =О, оксида у атома N в цикле, -СНО, -NO2 и -N(Ra )(SO2Rc); R a и Rb независимо означают Н, -С 1-6алкил; Rc означает -С 1-6алкил; Rd означает Н, -С 1-6алкил; n означает 0-2; и его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к новым производным 2-пирролидона формулы I где Q означает -CH2, -O-; В означает -CH2-, -(СН 2)2, -(CH2) 3-, -(CH2)4 -, -(СН2)5-, -СН=СН-, -CH2-СН=СН-, -СН=СН-СН2 -, -СН2-СН=СН-СН2 -, при условии, что если В означает -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, то Q означает -СН2-;Х означает -O-, -S-, -SO- или -SO2- или простую связь, при условии, что если Х означает простую связь, то Q означает кислород;J означает -(CRbR c)n-, где n означает целое число от 1 до 4; Rb и Rc оба означают водород или оба Rb и R c означают (С1-С4 )алкил, а другой из них означает Н, или Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-С 5полиметиленовую группу, или -СН2 -СН=СН-;А означает -СН2-СН 2, -СН=СН- или -С С-;Z означает -C(O)OR , где R означает Н, C1-С 6алкил;n означает 1, 2, 3 или 4;R означает -(CH2)р R7, где R7 означает C1-С6алкил, С 3-С8циклоалкил, фуранил, замещенный трифторметилом, фенил или фенил-Y-фенил, где Y означает О; простую химическую связь, причем фенил необязательно замещен одним, двумя, тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С6алкил, C 1-С6алкоксигруппу, галоген, галоген-С 1-С6алкил,p означает 0, 1, 2, 3, 4, 5;R2 означает Н, C 1-С6алкил;R 3, R4, R5 и R6 означают Н;или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, индивидуальные изомеры или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.

Изобретение относится к новым производным 2-оксо-1-пирролидина общей формулы (А) и их фармацевтически приемлемым солям где Х означает -CONR5R 6, -COOR7 или -COR 8; R1 представляет собой Н, галоген, C1-С6алкил; R 2 и R4 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, галоген, C1 -С6алкил; R3 означает Н, галоген, C1-С6 алкил, замещенный одним или более галогеном C 2-C5 алкенил; R5 , R6, R7 являются одинаковыми или различными и каждый независимо означает Н, C 1-C6 алкил; R8 означает -ОН, С1-С6 алкил.

Изобретение относится к медицине, к артрологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может использоваться при лечении хронических заболеваний головного мозга, в частности токсической энцефалопатии.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции в форме раствора для инъекций, обладающей церебровазодилатирующей и ноотропной активностью.

Изобретение относится к созданию водорастворимых фармацевтических составов с использованием нанотехнологий. .

Изобретение относится к новым производным 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона формулы I гдеХ означает О,R1 означает C1-C8алкил, С3-С8циклоалкил, С8-С16арилалкил, С8-С16арилалкенил, в котором алкенильный фрагмент содержит до 5 атомов углерода, С4-С16циклоалкилалкил, R2 означает С1 -С4алкил, незамещенный или замещенный одним или более галогенами,R3 означает С3-С8циклоалкил, С7-С16арилалкил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С 1-С8алкил, С1 -С8алкокси, циано или CF 3,С3-С8 алкоксиалкил,-C(O)R4 или-CH 2CONHR5;R4 означает С6-С14арил, замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С 1-С8алкокси или нитро,R 5 означает С6-С14 арил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями из ряда галоген, С1-С8 алкил, С1-С8алкокси, нитро или амино, гетероциклическую группу, насыщенную, частично насыщенную или полностью ненасыщенную, которая содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых один атом означает N, или дополнительно второй атом представлен гетероатомом, выбранным из N, О и S, причем гетероциклическая группа незамещена или замещена одним или более заместителями из ряда галоген, C1 -С8алкил, С1-С 8алкокси, или их комбинациями; илигетероциклилС 1-С5алкил, насыщенный, частично насыщенный или ненасыщенный, который содержит в цикле от 5 до 6 атомов, из которых по меньшей мере один атом означает N, О или S, и который незамещен или замещен в гетероциклическом фрагменте С 1-С8алкилом или C 1-С8алкоксигруппой,и их физиологически приемлемые соли,причем в каждом случае соединение может быть в виде смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, либо может быть в форме одного энантиомера или одного диастереомера;при условии, чтоесли R 1 означает циклопентил, а R2 означает метил, то R3 не означает бензил, 4-бромбензил, 3,4-диметоксибензил или 4-цианобензил.

Изобретение относится к производным 4-пирролидинофенилбензилового эфира формулы где X-Y означает -СН2-О-; R1, R1.1 и R 1.2 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей Н, галоид, галоид(С1-С6 )алкил,R21, R22 и R23 независимо друг от друга обозначают Н;R24 означает Н;R 3 означает Н;R4 означает -CONHR 5, -CN или -NHR6;R 5 означает Н, (С1-С 3)алкил;R6 означает -СО-Н, -СО-(С1-С6)алкил, -CO-NH2, -SO2-(С 1-С6)алкил;а также к его индивидуальным изомерам и рацемическим или нерацемическим смесям.

Изобретение относится к новым производным пирролидона формулы I где Q означает =N- или =C(R24 )-; X-Y означает -СН2-СН 2-, -СН=СН-, -СН2-O-; R 1, R1.1 и R1.2 независимо друг от друга означают галоген, C 1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, циано, C 1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси; R21 , R22 и R23 независимо друг от друга означают Н и галоген; R24 означает Н, СН3, галоген; R 3 означает -С(O)N(Н)СН3, -CH 2CN; R4 означает Н; а также его индивидуальные изомеры, рацемические или нерацемические смеси изомеров.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается лекарственных средств, обладающих нейротропной-нейромодуляторной активностью. .

Изобретение относится к новому соединению (1S,4aR,5S,6R)-Метил-5{2-[1-(2-амино-2-оксоэтил)-2-оксопирролидин-3-ил]этил}-1,4а,6-триметилдекагидронафталин-1-карбоксилату формулы (I) обладающему противосудорожной и анальгетической активностью
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-04-10 2013-03-20T23:08:18
Наверх