Способ дифференциальной диагностики специфического расстройства пищевого поведения у пациенток с вторичной олиго-аменореей

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и психиатрии, и может найти применение в дифференциальной диагностике нарушений менструального цикла и расстройств пищевого поведения. Для осуществления способа определяют индекс массы тела в пубертатном периоде у пациенток с нарушением менструального цикла. При индексе массы тела, равном 17,5 кг/м² и менее, в сыворотке крови определяют уровень лептина. Если уровень лептина составляет 5,61 нг/мл и менее, диагностируют нервную анорексию. Использование способа позволяет дифференцировать специфические расстройства пищевого поведения у девушек с вторичной олиго-аменореей, что, в свою очередь, может предотвратить развитие вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и психиатрии, и найдет широкое применение в диагностике и дифференциальной диагностике нарушений менструального цикла и расстройств пищевого поведения.

Согласно МКБ-10 нервная анорексия (НА) представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением веса, вызываемым и/или поддерживаемым самим пациентом. Вес тела сохраняется пациентками на уровне как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела (ИМТ) составляет 17,5 или ниже. Нарушение полового развития, роста и аменорея являются обязательными диагностическими признаками данного расстройства (МКБ 10, F-50.0; 1999). Известно, что у 43,7% девушек-подростков нарушение менструального цикла связано с различными расстройствами питания (Blumbuliene Z., 2003), 24,7% девочек с вторичной аменореей имеют дефицит массы тела (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005).

Несмотря на то что низкий вес является одним из диагностических критериев НА, в некоторых случаях он может рассматриваться в качестве физиологической нормы. Трудности в диагностике НА, связанные с несвоевременностью обращения пациентов к специалистам, их диссимуляцией, вытекающую из этого малокурабельность и сложность решения вопросов реабилитации, определили необходимость объективной оценки каких либо информативных показателей, изменение уровня которых у пациенток с олиго-аменореей связано преимущественно с расстройством пищевого поведения - НА.

Диагностика нервной анорексии крайне затруднена на начальных этапах заболевания. Известно, что пациенты с расстройствами питания стремятся скрыть свою болезнь, и обычно никакие специфические симптомы не выявляются. У большинства этих детей и подростков признаки расстройства питания на ранних этапах отсутствуют. Невозможность диагностировать заболевание на ранней стадии, повышает тяжесть заболевания, приводит к дальнейшей потере массы, что затрудняет лечение данного расстройства питания. В том случае, если девочка-подросток обращается к педиатру из-за беспокойства родителей, друзей или школьного персонала, вызванного ее внешним видом, высока вероятность, что это уже фаза разгара заболевания.

Несмотря на то что низкий вес является одним из диагностических критериев НА (МКБ-10), в некоторых случаях он может быть не связанным с расстройством пищевого поведения и может рассматриваться в качестве физиологической нормы. Основной диагностический признак - преднамеренное снижение веса, пациентки обычно скрывают. Трудности в диагностике НА, связанные с несвоевременностью обращения пациентов к специалистам, их диссимуляцией, вытекающую из этого малокурабельность и сложность решения вопросов реабилитации, определили необходимость объективной оценки каких либо информативных показателей, изменение уровня которых связано преимущественно со специфическим расстройством пищевого поведения - НА. Внимание, уделяемое изучению нервной анорексии, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. Несмотря на большое количество данных, свидетельствующих о гетерогенности НА, по-прежнему далеки от разрешения проблемы дифференциальной диагностики данного расстройства с другими заболеваниями, ассоциированными с дефицитом массы тела и нарушением менструального цикла.

Описаны результаты исследования Miller K.K., Parulekar M.S., Schoenfeld Е. at al. (Decreased leptin levels in normal weight women with hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 Jul.; 83(7): 2309-12), изучавшими роль лептина в качестве регулятора репродуктивной функции. Авторы сравнили уровни лептина у женщин с гипоталамической аменореей и у нормально менструирующих женщин, имеющих равные (нормальные) значения индекса массы тела, потребляемых с пищей калорий и одинаковый возраст. Выявлено, что уровни лептина были значительно ниже у пациенток с гипоталамической аменореей по сравнению с контрольной группой. Данный способ выбран нами за прототип заявляемого изобретения.

Однако эти данные в первую очередь демонстрируют взаимосвязь гиполептинемии с дисфункцией гипоталамуса и аменореей, а также отсутствие взаимосвязи уровня лептина с массой тела, что позволяет считать механизм и репродуктивные последствия низкого уровня лептина пока еще неизвестными.

Задача изобретения - разработка точного и специфичного способа дифференциальной диагностики специфических расстройств пищевого поведения у девушек с вторичной олиго-аменореей.

Поставленная задача достигается тем, что в пубертатном периоде жизни у пациенток с нарушением менструального цикла (вторичной олиго-аменореей) и низким индексом массы тела (ИМТ составляет 17,5 кг/м² и менее) определяют в сыворотке крови уровень лептина и если уровень лептина равен 5,61 нг/мл и менее диагностируют нервную анорексию.

Технический результат, достигаемый данным изобретением, в клинической практике состоит в том, что использование данной методики поможет повысить эффективность дифференциальной диагностики специфических расстройств пищевого поведения у пациенток, сопровождающихся вторичной олиго-аменореей (N91.4) и вторичной аменореей (N91.1) за счет применения объективной оценки информативных показателей, изменение уровня которых связано преимущественно со специфическим расстройством пищевого поведения - НА. Своевременность диагностики позволит выбрать адекватную терапию для лечения данного заболевания, что поможет предотвратить развитие вторичного гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде.

Хотя патогенез данного расстройства до конца не изучен, известно, что он включает нейроэндокринно-метаболические нарушения, психические расстройства и нарушение питания (Beumont P.J.V., George G.S.W., 1976). Среди нейроэндокринно-метаболических нарушений основным является центральное торможение секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) (Travaglini P., Peccoz P., 1976). Аменорея - постоянный признак нервной анорексии, обусловлен резким снижением гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, но точный механизм аменореи у пациенток с анорексией неизвестен (Golden N.H., Jacobson M.S., Schebendach J., Solanto M.V., Hertz S.M, Shenker I.R., 1997).

В настоящее время описана роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, секретирующего более 20 биологически активных веществ, участвующих в регуляции пищевого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем, а также процессов метаболизма. Если содержание жировой ткани в организме женщины меньше, то активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается, вследствие чего нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Известно, что менархе наступает при достижении массы тела в среднем 47,8 кг (Frisch R.E., Revellee R., 1971) и при отношении массы жировой ткани к общей массе тела 17%, в то время как для поддержания нормального менструального цикла этот показатель должен составлять 22% (Frisch R., Mcartur J., 2000). Если содержание жировой ткани в организме женщины меньше, то активность процессов экстрагонадной ароматизации андрогенов в эстрогены снижается, вследствие чего нарушается обратная связь в системе гипоталамус-гипофиз-яичники. Идентификация и выделение в конце 1994 года гена ожирения - ob - и его продукта лептина заставило по-новому взглянуть на механизмы, контролирующие вес. В исследованиях последних лет (Miller K.K., Parulekar M.S., 1998) выявлена корреляция между уровнем в плазме крови лептина и нарушениями в репродуктивной системе. Обсуждается существование «критического уровня» лептина, при котором возможно становление овариально-менструального цикла (Laughlin G.A., Yen S.S.C., 1997). Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечивающего связь между составом тела и репродуктивной функцией и являющимся одним из факторов, поддерживающих цирхоральный ритм секреции ГРГ (Thong F.S., Graham Т.Е., 1999). На уровне гипоталамуса лептин влияет на продукцию нейропептидов с аноректическим действием (меланинстимулирующий гормон, кортикотропинрилизинггормон) и на уровень пептидов, стимулирующих потребление пищи. Через специфические рецепторы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а так же изменению обмена веществ в периферических органах и тканях. В 1996 году впервые выдвинуто предположение, что физиологическая роль лептина во время голодания - регуляция нейроэндокринной системы.

Для изучения роли лептина в развитии аменореи как результата нейроэндокринных нарушений при синдроме НА нами исследованы уровни лептина. Сравнив значения лептина у пациенток на аноректическом этапе НА и в подгруппе сравнения, нами выявлено, что при сопоставимом ИМТ (р=0,793465), уровень лептина в подгруппе больных был в 4,24 раза ниже, чем в подгруппе сравнения (р=0,000005). Таким образом, на аноректическом этапе имеет место абсолютная гиполептинемия.

Нами установлено, что уровень лептина у девочек с конституционально-низким ИМТ, превышающий значения пациенток с аналогичным ИМТ и аменореей, развившейся вследствие нервной анорексии, был связан с относительной гиперэстрогенией, и не обусловлен низким ИМТ. На это также указывает отсутствие статистически обоснованных различий в значениях лептина при различной степени дефицита массы тела у пациенток обеих подгрупп. Результаты данного фрагмента исследования свидетельствуют о связи гиполептинемии с гипоэстрогенией и гиперандрогенией, что согласуется с данными Trino Baptista, Serge Beaulieu (2002) и специфическим расстройством пищевого поведения, а также подчеркивают отсутствие гиполептинемии при дефиците массы тела у конституционально худых подростков, имеющих более высокий уровень эстрогенов. В нашем исследовании концентрация лептина у пациенток на аноректическом этапе НА была ниже контрольных значений в 5,15 раза (р=0,000001) и в 2,75 раза ниже значений взрослых женщин (р<0,004), что в сочетании с отсутствием гиполептинемии при дефиците массы тела у конституционально худых позволяет сделать следующие выводы:

1. Основными характеристиками аноректического этапа заболевания явились расстройство пищевого поведения, дефицит массы тела, гипогонадотропный гипогонадизм, активация гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и абсолютная гиполептинемия.

2. На связь абсолютной гиполептинемии с гипоэстрогенией и специфическим расстройством пищевого поведения указывает отсутствие абсолютной гиполептинемии и абсолютной гипоэстрогении у конституционально худых девочек-подростков.

Аналогичных исследований, выявивших различия в показателях лептина при одинаково низком ИМТ у девушек-подростков с нервной анорексией и без расстройств пищевого поведения в доступной литературе нами не выявлено.

Существенную помощь в дифференциальной диагностике и поддержке врачебных решений оказывает применение ROC-анализа, показывающего зависимость количества верно классифицированных положительных примеров (истинно положительных) (ИП) от количества неверно классифицированных отрицательных примеров (ложно отрицательных) (ЛО). Классификация (диагностика) производится с помощью параметра, называемого порогом отсечения или точкой разделения (Cut off), который необходим для того, чтобы применять модель на практике - относить новые случаи к категории «здоровых» или «больных». Точкой разделения - Cut off - называют величину признака, с помощью которой разделяют здоровых и больных, нуждающихся в дальнейшем обследовании и не нуждающихся (Плавинский С.Л., 2005).

На основании проведенного сравнительного анализа значений лептина у пациенток на аноректическом этапе нервной анорексии и девочек подростков с конституционально-низким ИМТ, мы установили диагностические пороги (Cut off) уровня лептина.

Учитывая, что нам был необходим чувствительный тест (чувствительность не менее 80%), максимально предотвращающий пропуск больных, в качестве диагностического порога был выбран Cut-off=5,61 нг/мл.

Представленный диагностический порог дает возможность проведения дифференциальной диагностики в спорных случаях между специфическим расстройством пищевого поведения и его отсутствием у пациенток с нарушением менструального цикла и низким ИМТ (17,5 кг/м² и менее) в пубертатном периоде жизни.

При значениях уровня лептина в сыворотке крови выше 5,61 нг/мл клинический случай может быть отнесен к аменорее или олиго-аменорее, не связанными с нервной анорексией. При значениях ниже приведенного диагностического порога диагноз «нервная анорексия» ставится с высоким уровнем надежности.

Таким образом, нами установлено, что оптимальным порогом классификации для значений лептина является точка 5,61 нг/мл. В ней чувствительность равна 80%, что означает: у 80% пациенток с олиго-аменореей и дефицитом массы тела (ИМТ менее 17,5 кг/м²) при значениях лептина 5,61 нг/мл и ниже диагноз: «нервная анорексия» будет верифицирован, и лечение данной пациентки должно осуществляться при обязательном участии психиатра. Высокочувствительный диагностический тест проявляется в гипердиагностике - максимальном предотвращении пропуска больных. Специфичность равна 60%, следовательно у 60% (из 100%) пациенток с олиго-аменореей и дефицитом массы тела (при ИМТ 17,5 кг/м² и менее) значения лептина будут выше 5,61 нг/мл, что исключает нервную анорексию при данных значениях ИМТ, а 40% девочек будут отнесены к больным (ложно диагностируемые случаи), но это им будет грозить только углублением исследования и дополнительной консультацией врача-психиатра. Таким образом, при значениях лептина выше чем 5,61 нг/мл диагноз «нервная анорексия» при отсутствии признаков специфического расстройства пищевого поведения может быть надежно исключен.

Описание способа и примеры клинического выполнения.

У пациенток с нарушением менструального цикла в пубертатном периоде жизни предварительно рассчитывают индекс массы тела (кг/м²) - отношение массы тела, выраженной в кг к квадрату роста, выраженному в метрах.

ИМТ = Масса тела (кг)/Рост (м²).

- В норме ИМТ от 18,5 до 25 кг/м² _.

- ИМТ до 18,5 - дефицит массы тела.

При установленном низком ИМТ (17,5 кг/м² и менее) дополнительно определяют уровень лептина в сыворотке крови.

Определение лептина проводят иммуноферментным методом при помощи тест-систем Human leptin ELISA (DSL-10-23100i) США.

Если уровень лептина выше 5,61 нг/мл данный клинический случай относят к аменорее или олиго-аменорее, не связанными со специфическим расстройством пищевого поведения - нервной анорексией. При значениях уровня лептина, равных 5,61 нг/мл и ниже, диагностируют нервную анорексию (НА).

Пример №1

Пациентка Т-ва, 15 лет. Поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 5 месяцев. В течение последних 6 месяцев страдает головными болями и потерей аппетита, что связывает с последствиями перенесенного 7 месяцев назад менингита. За это время похудела на 25 кг, после чего менструации прекратились. До заболевания весила 65 кг, вес в настоящее время 40 кг. В течение последнего года до заболевания стремилась снизить вес, для чего принимала мочегонные и слабительные средства, старалась меньше есть. После перенесенного менингита аппетит, со слов больной, резко уменьшился, что не вызвало беспокойство, так как это облегчило стремление похудеть.

Объективное исследование: ИМТ составляет 17,5 кг/м², кожа сухая, бледная. Менструальный цикл с 12,7 лет, регулярный по 5 дней через 28 дней. Последняя менструация 5 месяцев назад.

Лабораторное исследование.

Гормональное исследование выявило уровень эстрадиола - 30 пг/мл, ЛГ=1,4 mME/ml, ФСГ=5,31 mME/ml. Данные показатели гонадотропной функции соответствовали нижней границе нормативов (для ЛГ: 1,1-8,7; для ФСГ - 1,8-11,3; для эстрадиола - 30-120). Учитывая, что данные результаты гормонального исследования не выходили за пределы нормативов, заподозрить у пациентки аменорею на фоне нервной анорексии было сложно. Известно, что при аменорее на фоне нервной анорексии показатели ЛГ имеют более низкие значения. Дополнительно исследовали уровень лептина в сыворотке крови, который составил 5,61 нг/мл. На основании полученных данных поставлен диагноз нервная анорексия. Назначено лечение, на фоне которого вес увеличился на 8 кг за 2 месяца.

Пример №2

Пациентка Х-ва, 16,5 лет. Поступила в стационар на обследование: аменорея в течение 4 месяцев. Менструальный цикл с 13,6 лет, в течение первого года от менархе было всего 2 менструации, затем менструации приходили через 28-65 дней, нерегулярно, умеренно, безболезненно, ИМТ составляет 16 кг/м². Низкий вес с 9 летнего возраста, после перенесенной дизентерии. Со слов пациентки и ее родителей аппетит снижен, в еде избирательна (не ест мясо, но любит сладости и жареную картошку), после 18-00 не ест (вся семья не ужинает). Консультирована гастроэнтерологом, поставлен диагноз: катаральный гастрит. Консультирована психиатром, заключение: «нервная анорексия?» Необходимо наблюдение в динамике у врача-психиатра для исключения невротического расстройства, проведение экспериментально-психологического исследования, ЯМРТ головного мозга. Общеклинические анализы крови и мочи в норме. Гормональное исследование выявило уровень эстрадиола - 21 пг/мл, ЛГ=1,4 mME/ml, ФСГ=5,1 mME/ml. На основании гормонального исследования был сделан вывод, что показатели ЛГ и ФСГ соответствуют норме (ЛГ - приближается к нижней границе нормативов), а эстрадиола - ниже границ нормативов. Дополнительно назначено исследование уровня лептина, который составил 5,62 нг/мл. На основании данного исследования диагноз нервная анорексия подтвержден не был. Пациентка прошла лечение по поводу гастроэнтерологической патологии, аппетит улучшился, менструальный цикл не восстановился, в связи с чем получает лечение.

Пример №3.

Больная А-ва, 16 лет поступила в стационар с жалобами на отсутствие менструаций в течение 6 месяцев, низкий вес, сниженный аппетит. Объективное исследование: ИМТ составил 15,7 кг/м², кожа сухая, бледная. Менструальный цикл с 13,7 лет, регулярный по 5 дней через 28 дней. Последняя менструация 1 год назад. После того как похудела на 4 кг, менструации прекратились. Со слов матери, в течение 1 года сознательно ограничивает себя в объеме и калорийности съедаемой пищи, не ест после 18-00, занимается шейпингом. За 1 год потеряла в весе приблизительно 10 кг. До 15 лет ИМТ=18,5 кг/м². Со слов больной, специальной диеты не придерживается, наоборот, имеет желание набрать вес, а потерю в весе связывает со сниженным аппетитом, болями в желудке после еды (поэтому ест малыми порциями) и занятиями шейпингом «для хорошей физической формы, а не с целью снизить вес». Общеклинические анализы крови и мочи в норме. Гормональное исследование выявило уровень эстрадиола - 40 пг/мл, ЛГ=0,4 mME/ml, ФСГ=2,1 mME/ml, показатели тиреоидных гормонов, половых стероидов, кортизола, пролактина и гормона роста не превышают нормативы. В данном примере обращает на себя внимание сниженный уровень ЛГ, на основании которого можно было бы предположить наличие аменореи на фоне нервной анорексии, но показатели эстрадиола и ФСГ соответствуют норме, а при НА можно ожидать более низкие их значения. Известно, что аноректический этап нервной анорексии сопровождается повышением уровня СТГ, но в данном случае этот показатель был в норме, поэтому сложно было бы поставить диагноз: аменорея на фоне нервной анорексии, только на основании гормонального исследования. Тем более что девочка скрывала свой добровольный отказ от еды на консультации у психиатра, в связи с чем возникли определенные трудности в диагностике и только на основании данных исследований, и психиатрической консультации диагноз своевременно поставлен не был. Психиатром было рекомендовано наблюдение в динамике для исключения невротического расстройства, проведение экспериментально-психологического исследования, ЯМРТ головного мозга. При углубленном исследовании выявлено, что уровень лептина составил 2,4 нг/мл. На основании данного исследования поставлен диагноз: нервная анорексия. Консультирована гастроэнтерологом, поставлен диагноз: катаральный гастрит. Диагноз «нервная анорексия» подтвержден консилиумом (гинеколог, гастроэнтеролог и психиатр) назначено лечение, на фоне которого вес увеличился на 7 кг за 2 месяца.

Нами обследованы 2 группы пациенток, общими симптомами для которых являлись дефицит массы тела, расстройства ритма менструаций, крайним проявлением которых явилась аменорея, длительностью до 2 лет, а также отсутствие хромосомной или моногенной патологии. В 1 группу вошли девочки-подростки с установленным диагнозом нервная анорексия (аноректический этап), в основе которой лежит сверхценная дисморфоманическая идея. Помимо этого, в структуре клинической картины имеют место признаки зависимого поведения в виде обсессивных мыслей о похудании, чувства комфорта при выполнении выбранного паттерна пищевого поведения и дискомфорта при невозможности завершения задуманного. У пациенток на аноректическом этапе заболевания индекс массы тела (ИМТ составил 17,5 кг/м² и менее). Вторую группу составили пациентки с дефицитом массы тела (ИМТ составил 17,5 кг/м² и менее) и расстройством менструальной функции по типу олиго-аменореи без сверхценной мотивации пищевого поведения и признаков зависимости (см. таблицу).

Показатели лептина, ИМТ и индекс Л/ИМТ на аноректическом этапе, в подгруппе сравнения и контрольной группе
Группы	ИМТ (кг/м2)	Лептин (нг/мл)
1 группа	17,5 (16,55; 14,46)	3,57 (8,575; 1,89)
2 подгруппа n=59
2 группа	17,49 (16,345; 14,705)	15,15 (25,175; 9,575)
2 подгруппа n=53
Контрольная группа n=20	18 (20; 17,82)	18,4 (30,75:14,98)

Если основной характеристикой патогенеза репродуктивных расстройств на аноректическом этапе был гипогонадотропный гипогонадизм при активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, то у пациенток из 2 подгруппы 2 группы имелась олиго-аменорея на фоне нормального содержания гонадотропинов, гиперандрогении и относительной гиперэстрогении. В обеих группах выявлена гиполептинемия: на аноректическом этапе - абсолютная, в подгруппе сравнения - относительная, при наличии статистически обоснованных различий в уровнях лептина между подгруппами (р=0,000005).

Таким образом, заявляемый нами способ позволяет с позиций доказательной медицины проводить дифференциальную диагностику в спорных случаях между специфическим расстройством пищевого поведения и его отсутствием у пациенток в пубертатном периоде жизни с нарушением менструального цикла по типу олиго-аменореи при низком ИМТ (17,5 кг/м и менее). Метод имеет чувствительность - 80%, специфичность - 60%, точность - 70%.

Способ может широко использоваться в психиатрических и гинекологических стационарах, а также в поликлиниках на психиатрическом и гинекологическом приемах.

Способ дифференциальной диагностики специфических расстройств пищевого поведения у пациенток с вторичной олиго-аменореей путем определения индекса массы тела и исследования крови, отличающийся тем, что в пубертатном периоде жизни у пациенток с нарушением менструального цикла и индексом массы тела, равным 17,5 кг/м² и менее, определяют в сыворотке крови уровень лептина и, если уровень лептина составляет 5,61 нг/мл и менее, диагностируют нервную анорексию.