Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора
Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающего (А) гликопирролят и (В) (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он в свободной форме или в форме соли или сольвата, причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения. Средство обеспечивает повышение эффективности лечения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств, прежде всего предназначенных для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В одном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему каждый в отдельности или в смеси
(A) гликопирролят и
(B) соединение формулы I
в свободной форме или в форме соли или сольвата,
где
W означает группу формулы
Rx и Ry оба означают -СН2- или -(СН2)2-,
R1 означает водород, гидрокси или C1-С10алкокси,
R2 и R3 каждый независимо означает водород или С1-С10алкил,
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо означает водород, галоген, циано, гидрокси,
C1-С10алкокси, С6-С10арил, С1-С10алкил, С1-С10алкил, замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси или С1-С10алкокси, С1-С10алкил, прерванный одним или более гетероатомами, С2-С10алкенил, триалкилсилил, карбокси, C1-С10алкоксикарбонил или -CONR11R12, где R11 и R12 каждый независимо означает водород или С1-С10алкил,
или R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл или 4-10-членный гетероциклический цикл, а
R8, R9 и R10 каждый независимо означает водород или С1-С4алкил,
или соединение формулы II
в свободной форме или в форме соли или сольвата, где
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Аr означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси,
C1-С10алкил, C1-С10алкокси, С1-С10алкокси(С1-С10)алкил, фенил, C1-С10алкил, замещенный фенилом, C1-С10алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный С1-С10алкилом, или фенил, замещенный C1-С10алкокси,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Аr, и
или R13 означает С1-С10алкилен, а R14 означает водород, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или галоген,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группы Аr, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или С1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С1-С10алкокси, С6-С10арил или С7-С14аралкил, а
Y означает С1-С10алкил, С1-С10алкокси, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, необязательно замещенный группами галоген, циано, гидрокси, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или галоген(С1-С10)алкил,
Y означает С3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С1-С10алкил, C1-С10алкокси, С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси или С6-С10арил, где С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси или С6-С10арил необязательно замещены группами галоген, гидрокси, С1-С10алкил, C1-С10алкокси или галоген(С1-С10)алкил,
Y означает С6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10галогеналкил, фенокси, С1-С10алкилтио, С6-С10арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает С1-С4алкил, необязательно замещенный группами гидрокси,
C1-С10алкокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород,
Y означает фенокси, необязательно замещенный группами C1-С10алкил, C1-С10алкокси, фенил, необязательно замещенный группами С1-С10алкил или C1-С10алкокси,
Y означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами галоген, С1-С10алкил, C1-С10алкокси, галоген(С1-С10)алкил, С6-С10арил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси, С1-С10алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил,
Y означает NR18R19, где R18 означает водород или С1-С10алкил, и R19 означает
С1-С10алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, или R19 означает С6-С10арил, необязательно замещенный галогеном, или R19 означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группой фенил или замещенный галогеном фенил или R19 означает С6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группами С1-С10алкиламино или ди((С1-С10)алкил)амино,
Y означает -SR20, где R20 означает С6-С10арил или С7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или C1-С10галогеналкил, или
Y означает -CONHR21 где R21 означает C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил или С6-С10арил,
причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, необязательно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
В одном варианте настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше.
Настоящее изобретение включает также применение соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для сочетанной терапии с одновременным, последовательным или раздельным введением соединений (А) и (В) для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Предпочтительное молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300, например, от 50:1 до 1:100, прежде всего от 10:1 до 1:20, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:7.
Термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:
Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может содержать в качестве заместителей в одном или более положениях любой один или любую комбинацию радикалов, перечисленных ниже.
Термин «галоген» означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает фтор или хлор.
Термин «С1-С10алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C1-C10алкил означает С1-С4алкил.
Термин «C1-С10алкилен» означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C1-С10алкилен означает С1-С4алкилен, прежде всего этилен или метилэтилен.
Термин «С2-С10алкенил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительный С2-С10алкенил означает
С2-С4алкенил.
Термин «С2-С10алкинил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно С2-С10алкинил означает С2-С4алкинил.
Термин «5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл» означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода в цикле, или циклоалифатическую, такую как С5-С7циклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, замещенный одной или более, обычно одной или двумя группами C1-С4алкил.
Термин «С3-С10циклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, любая из которых замещена одной или более, обычно одной или двумя группами С1-С4алкил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Предпочтительный С3-С10циклоалкил означает
С3-С6циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «C1-С10галогеналкил» означает С1-С10алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена.
Термин «C1-С10алкиламино» и «ди((С1-С10)алкил)амино» означает аминогруппу, замещенную соответственно одной или двумя группами C1-С10алкил, определенными выше, которые являются одинаковыми или различными. Предпочтительный C1-С10алкиламино и ди((С1-С10)алкил)амино означают, соответственно, С1-С4алкиламино и ди((С1-С4)алкил)амино.
Термин «C1-С10алкилтио» означает алкилтио с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C1-С10алкилтио означает С1-С4алкилтио.
Термин «C1-С10алкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C1-С10алкокси означает С1-С4алкокси.
Термин «С1-С10алкокси(С1-С10)алкил» означает С1-С10алкил, определенный выше и замещенный группой C1-С10алкокси. Предпочтительный С1-С10алкокси(С1-С10)алкил означает С1-С4алкокси(С1-С4)алкил.
Термин «C1-С10алкоксикарбонил» означает C1-С10алкокси, определенный выше и связанный через атом кислорода с карбонильной группой.
Термин «С6-С10арил» означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и являющуюся, например, моноциклической группой, такой как фенил, или бициклической группой, такой как нафтил. Предпочтительный С6-С10арил означает С6-С8арил, прежде всего фенил.
Термин «С6-С10арилсульфонил» означает С6-С10арил, определенный выше и связанный через атом углерода с сульфонильной группой. Предпочтительный С6-С10арилсульфонил означает С6-С8арилсульфонил.
Термин «С7-С14аралкил» означает алкил, например, С1-С4алкил, определенный выше, замещенный группой арил, например, С6-С10арил, определенной выше. Предпочтительно С7-С14аралкил означает С7-С10аралкил, такой как фенил(С1-С4)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.
Термин «С7-С14аралкилокси» означает алкокси, например, С1-С4алкокси, определенный выше, замещенный группой арил, например, С6-С10арил. Предпочтительный С7-С14аралкилокси означает С7-С10аралкилокси, такой как фенил(С1-С4)алкокси, прежде всего бензилокси или 2-фенилэтокси.
Термин «Ar» означает, например, фенилен, который незамещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C1-С10алкил, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси(С1-С10)алкил, фенил, или С1-С10алкил, замещенный фенилом, C1-С10алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный группой С1-С10алкил, и фенил, замещенный группой C1-С10алкокси. Предпочтительный Ar означает фенилен, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4алкил,
С1-С4алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом. Один заместитель в составе Ar предпочтительно находится в пара-положении в отношении R1, а необязательно второй и третий заместители в составе Ar находятся в мета-положении в отношении R.
Термин «4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле» означает, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолино, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительно гетероциклические циклы включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклогептан и изоксазол.
Термин «4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил» означает алкил, например C1-С10алкил, определенный выше, замещенный 4-10-членным гетероциклическим циклом, определенным выше. 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил предпочтительно означает С1-С4алкил, замещенный 4-8-членным гетероциклическим циклом, содержащим по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле.
Термин «С1-С4алкилсульфонил» означает сульфонил, замещенный группой С1-С4алкил, определенной выше. Гидрокси(С1-С4)алкил означает С1-С4алкил, определенный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя группами гидрокси.
R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают циклоалифатический цикл, например циклопентан, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С4алкил, циклогексан, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С4алкил, или циклогептан, предпочтительно циклопентан.
В одном варианте, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему, каждый в отдельности или в смеси: (А) гликопирролат, и (В) соединение формулы I, определенное выше, или соединение формулы II, определенное выше, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
(А) Гликопирролат является известным антимускариновым агентом. Более конкретно он ингибирует связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами М3 и, следовательно, ингибирует бронхостеноз.
Гликопирролат является солью четвертичного аммония. Пригодные противоионы означают фармацевтически приемлемые противоионы, включающие, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. Бромид, а именно бромид 3-((циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, характеризуется формулой
и его получают по методике, описанной в патенте US 2956062.
Гликопирролят содержит два ассиметрических центра и, следовательно, существует в виде четырех изомеров, а именно бромид (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, и (3S,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, как описано в патентах US 6307060 и 6613795. Оба указанных патента включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. Настоящее изобретение включает применение одного или более указанных изомеров, прежде всего 3S,2'R-изомера, 3R,2'R-изомера или 2S,3'R-изомера, а также включает индивидуальные энантиомеры или рацематы, прежде всего (3S,2'R/2S,3'R)-рацемат.
(В) означает соединение формулы I, как определено выше, или соединение формулы II, как определено выше. Указанные соединения обладают активностью агониста β-2 адреноцептора. Как правило, они характеризуются быстрым началом действия и пролонгированным стимулирующим действием на β2-адреноцептор, например, в течение 24 ч или более.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R8, R9 и R10 каждый означает Н, R1 означает ОН, R2 и R3 каждый означает Н и
(i) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает СН3О-, а R5 и R6 каждый означает Н,
(ii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3СН2-,
(iii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3-,
(iv) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает СН3СН2-, а R5 и R6 каждый означает Н,
(v) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 вместе означают -(СН2)4-,
(vi) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 вместе означают -O(СН2)2O-,
(vii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3(СН2)3-,
(viii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3(СН2)2-,
(ix) Rx и Ry оба означают -(СН2)2-, R4, R5, R6 и R7 каждый означает Н или
(x) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3ОСН2-, или
Предпочтительные соединения формулы I включают прежде всего 8 гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, гидрохлорид (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявках WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 или WO 2004/087668, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.
Соединения формулы I в свободной форме превращают в соль и наоборот стандартными способами. Соединения в свободной форме или в форме соли получают в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации. Соединения формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают стандартными методами. Изомеры, такие как энантиомеры, получают стандартными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметричным синтезом из соответственно асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси или C1-С10алкокси, замещенный фенилом,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
или R13 означает C1-С10алкилен, a R14 означает водород,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группы Ar, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или C1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С6-С10арил или С7-С14аралкил, а
Y означает C1-С10алкил, С1-С10алкокси или С2-С10алкинил, С3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С6-С10арил, необязательно замещенный группами C1-С10алкил или С1-С10алкокси; С6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, фенокси, C1-С10алкилтио, С6-С10арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота в цикле, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает C1-С10алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой C1-С10алкокси; 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами C1-С10алкил, С6-С10арил, С7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил; NR18R19, где R18 означает водород или С1-С10алкил, а R19 означает С1-С10алкил, или R19 означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R19 означает С6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С1-С10)алкил)амино; -SR20, где R20 означает С6-С10арил или С7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C1-С10галогеналкил, или -CONHR21, где R21 означает С3-С10циклоалкил или С6-С10арил.
Прежде всего предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С4алкил, С1-С14алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
или R13 означает С1-С4алкилен, а R14 означает водород,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группе Ar, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл, прежде всего 5-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или С1-С4алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С6-С8арил или С7-С10аралкил, а
Y означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С4алкинил, С3-С6циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С7-С10аралкил, С7-С10аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С6-C8арил, необязательно замещенный группами С1-С4алкил или С1-С4алкокси; С6-С8арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С1-С4алкил, фенокси, С1-С4алкилтио, С6-С8арил, 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает С1-С4алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой С1-С4алкокси; 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами С1-С4алкил, С6-С8арил, С7-С10аралкил, С1-С4алкоксикарбонил или 4-8-членный гетероциклил(С1-С4)алкил; -NR18R19, где R18 означает водород или С1-С4алкил, a R19 означает С1-С4алкил, или R19 означает 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R19 означает С6-С8арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С1-С4)алкил)амино; -SR20, где R20 означает С6-С8арил или С7-С10аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С1-С4галогеналкил, или -CONHR21, где R21 означает С3-С6циклоалкил или С6-С8арил.
Более предпочтительные соединения формулы II включают 4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.
В соединении формулы II α-атом углерода, присоединенный к фенольному кольцу, содержит гидроксигруппу, и следовательно, является асимметрическим, таким образом, соединение существует в форме индивидуальных оптически активных изомеров или их смесей, например, в виде рацемических или диастереомерных смесей. Соединения формулы II включают как индивидуальные оптически активные R- и S- изомеры, так и их смеси, например, рацемические или диастереомерные смеси.
Соединения формулы II в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/016601, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, алифатических оксикислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая или янтарная, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная, пара-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная, ароматических оксикислот, таких как орто-гидроксибензойная, пара-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая, и сульфокислот, таких как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Указанные соли получают по известным методикам. Фармацевтически приемлемые сольваты означают в основном гидраты. Изомеры, такие как энантиомеры, получают известными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметрическим синтезом из соответственно асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может, кроме того, содержать один или более других терапевтических агентов, таких как противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное или противокашлевое лекарственное вещество, предназначенное прежде всего для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указано выше, например, в качестве потенцирующего средства для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств, позволяющих снизить требуемую дозу или побочные действия.
Дополнительные терапевтические агенты включают стероиды, агонисты A2A, антагонисты А2B, антигистамины, ингибиторы каспазы, антагонисты LTB4, антагонисты LTD4, ингибиторы PDE4, муколитические средства, ингибиторы матричной металлопротеиназы (MMPi), лейкотриены, антибиотики, противоопухолевые средства, пептиды, вакцины, никотин, ингибиторы эластазы и хромогликат натрия.
Такие противовоспалительные средства включают стероиды, например, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (прежде всего в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920, и агонисты нестероидного глюкокортикоидного рецептора, описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Пригодные агонисты А2А включают описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083. Пригодные антагонисты А2B включают агенты, описанные в WO 03/042214 и WO 02/42298. Пригодные антигистаминные средства включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также средства, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Пригодные ингибиторы каспазы, включая ингибиторы интерлейкин-IР-конвертирующего фермента, включают описанный в патенте Канады 2109646, ЕР 519748, ЕР 547699, ЕР 590650, ЕР 628550, ЕР 644197, ЕР 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2278276, а также описанные в заявках WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 и WO 03/32918. Пригодные антагонисты LTB4 включают LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и соединения, описанные в US 5451700 и WO 04/108720. Пригодные антагонисты LTD4 включают монтелюкаст и зафирлюкаст. Пригодные ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), и соединения, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 и WO 04/111044.
Так как гликопирролат (А) является антагонистом М3, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других антагонистов М3, таких как бромид ипратропия, бромид окситропия, соль тиотропия, CHF 4226 (Chiesi), или другие соединения, описанные в WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 или WO 05/003090. Так как компонент (В) является агонистом бета-2-адреноцептора, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других агонистов бета-2-адреноцептора, таких как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, и прежде всего формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы I (в свободной форме или в форме соли или сольвата), описанные в WO 04/087142, или описанные в JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 или WO 04/108676.
Эффективность профилактики при лечении астмы проявляется в снижении частоты или тяжести симптоматических приступов, например острого астматического приступа или приступа при бронхостенозе, в улучшении деятельности легких или гиперреактивности дыхательных путей. Об эффективности профилактики при лечении астмы свидетельствуют также снижение необходимости в симптоматической терапии другого типа, т.е. терапии для снижения или подавления симптоматического приступа, например, противовоспалительной (например, кортикостероиды) или бронхорасширяющей терапии. Преимущества профилактики астмы прежде всего проявляются при лечении пациентов, подверженных «утренним приступам». «Утренний приступ» означает астматический синдром, характерный для определенного процента астматиков и характеризующийся приступами астмы, например, в период приблизительно от 4 до 6 ч утра, т.е. когда уже не действуют предварительно введенные лекарственные средства против симптоматической астмы.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают следующие заболевания: острое повреждение легких взрослых (ALI), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая ассоциированные с указанными заболеваниями хронический бронхит, эмфизему, а также бронхоэкстаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей в следствии другой лекарственной терапии, прежде всего при лечении с помощью ингаляции лекарственных средств. Кроме того, изобретение включает лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, которое часто сопровождается обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, или вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Соединение А1
Бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния (гликопирролат)
Указанное соединение получали в виде коммерческого препарата в виде рацемата или его получали по методике, описанной в патенте US 2956062.
Соединение В1
Малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она
Указанное соединение получали по методике, описанной в заявке WO 2000/075114.
Соединения В2-В6
4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотриазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он соответственно
Указанные соединения получали по методике, описанной в заявке WO 2004/016601.
Примеры 1-60
Желатиновые капсулы, пригодные для применения в ингаляторе, получали, как описано в US 3991761 и ЕР 1270034, каждая капсула содержала сухой порошок, состоящий из смеси соединения А1 и соединения В1, измельченных до частиц диаметром от 1 до 5 мкм, и частиц моногидрата лактозы диаметром менее 212 мкм, количество указанных веществ приведено ниже в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Пример | Соединение А1 (част.) | Соединение В1 (част.) | Лактоза (част.) |
| 1 | 20 | 100 | 19880 |
| 2 | 40 | 100 | 19860 |
| 3 | 80 | 100 | 19820 |
| 4 | 100 | 100 | 19800 |
| 5 | 120 | 100 | 19780 |
| 6 | 140 | 100 | 19760 |
| 7 | 160 | 100 | 19740 |
| 8 | 180 | 100 | 19720 |
| 9 | 200 | 100 | 19700 |
| 10 | 220 | 100 | 19680 |
| 11 | 240 | 100 | 19660 |
| 12 | 300 | 100 | 19600 |
| 13 | 500 | 100 | 19400 |
| 14 | 1000 | 100 | 18900 |
| 15 | 2000 | 100 | 17900 |
| 16 | 20 | 100 | 24880 |
| 17 | 40 | 100 | 24860 |
| 18 | 80 | 100 | 24820 |
| 19 | 100 | 100 | 24800 |
| 20 | 120 | 100 | 24780 |
| 21 | 140 | 100 | 24760 |
| Пример | Соединение А1 (част.) | Соединение В1 (част.) | Лактоза (част.) |
| 22 | 160 | 100 | 24740 |
| 23 | 180 | 100 | 24720 |
| 24 | 200 | 100 | 24700 |
| 25 | 220 | 100 | 24680 |
| 26 | 240 | 100 | 24660 |
| 27 | 300 | 100 | 24600 |
| 28 | 500 | 100 | 24400 |
| 29 | 1000 | 100 | 23900 |
| 30 | 2000 | 100 | 22900 |
| 31 | 20 | 200 | 14780 |
| 32 | 40 | 200 | 14760 |
| 33 | 80 | 200 | 14720 |
| 34 | 100 | 200 | 14700 |
| 35 | 120 | 200 | 14680 |
| 36 | 140 | 200 | 14660 |
| 37 | 160 | 200 | 14640 |
| 38 | 180 | 200 | 14620 |
| 39 | 200 | 200 | 14600 |
| 40 | 220 | 200 | 14580 |
| 41 | 240 | 200 | 14560 |
| 42 | 300 | 200 | 14500 |
| 43 | 500 | 200 | 14300 |
| 44 | 1000 | 200 | 13800 |
| 45 | 2000 | 200 | 12800 |
| 46 | 20 | 200 | 24780 |
| 47 | 40 | 200 | 24760 |
| 48 | 80 | 200 | 24720 |
| 49 | 100 | 200 | 24700 |
| 50 | 120 | 200 | 24680 |
| 51 | 140 | 200 | 24660 |
| 52 | 160 | 200 | 24640 |
| 53 | 180 | 200 | 24620 |
| 54 | 200 | 200 | 24600 |
| 55 | 220 | 200 | 24580 |
| 56 | 240 | 200 | 24560 |
| 57 | 300 | 200 | 24500 |
| 58 | 500 | 200 | 24300 |
| 59 | 1000 | 200 | 23800 |
| 60 | 2000 | 200 | 22800 |
Примеры 61-105
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В2, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
| Таблица 2 | |||
| Пример | Соединение А1 (част.) | Соединение В2 (част.) | Лактоза (част.) |
| 61 | 20 | 100 | 4880 |
| 62 | 40 | 100 | 4860 |
| 63 | 80 | 100 | 4820 |
| 64 | 100 | 100 | 4800 |
| 65 | 120 | 100 | 4780 |
| 66 | 140 | 100 | 4760 |
| 67 | 160 | 100 | 4740 |
| 68 | 180 | 100 | 4720 |
| 69 | 200 | 100 | 4700 |
| 70 | 220 | 100 | 4680 |
| 71 | 240 | 100 | 4660 |
| 72 | 300 | 100 | 4600 |
| 73 | 500 | 100 | 4400 |
| 74 | 1000 | 100 | 3900 |
| 75 | 2000 | 100 | 2900 |
| 76 | 20 | 200 | 9780 |
| 77 | 40 | 200 | 9760 |
| 78 | 80 | 200 | 9720 |
| 79 | 100 | 200 | 9700 |
| 80 | 120 | 200 | 9680 |
| 81 | 140 | 200 | 9660 |
| 82 | 160 | 200 | 9640 |
| 83 | 180 | 200 | 9620 |
| 84 | 200 | 200 | 9600 |
| 85 | 220 | 200 | 9580 |
| 86 | 240 | 200 | 9560 |
| 87 | 300 | 200 | 9500 |
| 88 | 500 | 200 | 9300 |
| 89 | 1000 | 200 | 8800 |
| 90 | 2000 | 200 | 7800 |
| 91 | 20 | 250 | 14730 |
| 92 | 40 | 250 | 14710 |
| 93 | 80 | 250 | 14670 |
| 94 | 100 | 250 | 14650 |
| 95 | 120 | 250 | 14630 |
| 96 | 140 | 250 | 14610 |
| 97 | 160 | 250 | 14590 |
| 98 | 180 | 250 | 14570 |
| 99 | 200 | 250 | 14550 |
| 100 | 220 | 250 | 14530 |
| 101 | 240 | 250 | 14510 |
| 102 | 300 | 250 | 14450 |
| 103 | 500 | 250 | 14250 |
| 104 | 1000 | 250 | 13750 |
| 105 | 2000 | 250 | 12750 |
Примеры 106-150
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 0,5 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 151-195
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 1 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 196-213
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В4, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 3.
Примеры 214-223
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В5, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 4.
Примеры 224-233
В указанных примерах получали аэрозольные составы по методике, описанной в примерах 214-223, но при замене соединения В5 на соединение В6 и с использованием количеств, приведенных выше в таблице 4.
1. Лекарственное средство, включающее (А) гликопирролат; и (В) (R)-5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он в свободной форме или в форме соли или сольвата, в виде комбинированного препарата для одновременного или последовательного введения при лечении хронического обструктивного легочного заболевания.
2. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств соединения (А) и соединения (В) необязательно в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем
3. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает рацемат гликопирролата.
4. Лекарственное средство по п.3, в котором (А) обозначает рацемат бромида (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния и бромида (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.
5. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает индивидуальный энантиомер гликопирролата.
6. Лекарственное средство по п.5, в котором (А) обозначает бромид (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния или бромид (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.
7. Лекарственное средство по п.1, в котором (В) обозначает малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она.
8. Лекарственное средство по любому из пп.1-7, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300.
9. Лекарственное средство по п.8, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 50:1 до 1:100.
10. Лекарственное средство по п.9, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 10:1 до 1:20.
11. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором (А) и/или (В) представлены в форме сухого порошка для ингаляции, включающего тонко измельченные соединении (А) и/или (В), необязательно в смеси по крайней мере с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
12. Фармацевтический набор, включающий соединения (А) и (В) по любому из пп.1, 3, 4, 5, 6 и 7 в виде отдельной дозированной лекарственной формы, причем указанная лекарственная формы может использоваться для введения соединения (А) и соединения (В) в эффективных количествах, а указанный набор, кроме того, включает один или более ингаляторов для введения соединения (А) и соединения (В).
