Кристаллические полиморфные формы лиганда схс-хемокинового рецептора

Настоящее изобретение относится к четырем определенным кристаллическим полиморфным формам моногидрата соединения А следующего химического строения:

Соединение А.

Эти четыре полиморфные формы, обозначенные здесь как форма I, II, III и IV, проявляют активность в качестве лигандов СХС-хемокиновых рецепторов. Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе этих соединений, к применению их для лечения различных заболеваний и к способам синтеза этих полиморфных форм. 12 н. и 46 з.п. ф-лы., 2 табл., 4 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Кристаллическая полиморфная форма моногидрата соединения А формулы
,
где названную полиморфную форму выбирают из группы, состоящей из:
формы I, показывающей в порошке картину дифракции рентгеновских лучей, в основном подобную картине, представленной на фиг.1;
формы II, показывающей в порошке картину дифракции рентгеновских лучей, в основном подобную картине, представленной на фиг.2;
формы III, показывающей в порошке картину дифракции рентгеновских лучей, в основном подобную картине, представленной на фиг.3, и
формы IV, показывающей в порошке картину дифракции рентгеновских лучей, в основном подобную картине, представленной на фиг.4.

2. Кристаллическая полиморфная форма I моногидрата соединения А формулы
,
показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 6,612, 8,832, 27,024 и 28,134° 2θ.

3. Кристаллическая полиморфная форма по п.2, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 19,492, 20,003, 27,024 и 28,134° 2θ.

4. Кристаллическая полиморфная форма по п.2, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 6,612, 8,832, 13,268, 17,696, 17,959, 19,492, 20,003, 20,246, 21,123, 26,580, 27,024 и 28,134° 2θ.

5. Кристаллическая полиморфная форма I по п.1.

6. Кристаллическая полиморфная форма II моногидрата соединения А формулы
,
показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 9,328, 13,774, 19,78 и 27,305° 2θ.

7. Кристаллическая полиморфная форма II по п.6, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,78 и 27,305° 2θ.

8. Кристаллическая полиморфная форма II по п.6, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 8,742, 9,328, 13,145, 13,774, 15,79, 17,872, 18,748, 19,263, 19,78, 20,166, 26,648 и 27,305° 2θ.

9. Кристаллическая полиморфная форма II по п.1.

10. Кристаллическая полиморфная форма III моногидрата соединения А формулы
,
показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 7,748, 18,349, 23,198 и 23,851° 2θ.

11. Кристаллическая полиморфная форма III по п.10, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 7,748, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 23,198, 23,851 и 27,841° 2θ.

12. Кристаллическая полиморфная форма III по п.10, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 7,748, 9,118, 9,632, 14,07, 15,383, 18,349, 18,6, 18,938, 19,383, 23,198, 23,851 и 27,841° 2θ.

13. Кристаллическая полиморфная форма III по п.1.

14. Кристаллическая полиморфная форма IV моногидрата соединения А формулы
,
показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 11,46, 43,004, 44,097 и 50,107° 2θ.

15. Кристаллическая полиморфная форма IV по п.14, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 43,004, 44,097 и 50,107° 2θ.

16. Кристаллическая полиморфная форма IV по п.14, показывающая в порошке картину дифракции рентгеновских лучей с положениями характеристических пиков при 8,706, 11,46, 11,848, 15,643, 16,957, 17,524, 19,335, 21,079, 26,917, 43,004, 44,097 и 50,107° 2θ.

17. Кристаллическая полиморфная форма IV по п.1.

18. Полиморфная форма по п.1 очищенной формы, содержащая химические примеси в количестве меньше или равно, примерно, 5 мас.%.

19. Способ получения полиморфной формы I по п.1 из аморфного соединения А
,
включающий стадии:
а) перемешивание аморфного соединения А при комнатной температуре в первой смеси из спирта и воды с образованием второй смеси,
б) прибавление по каплям воды до помутнения второй смеси,
в) прибавление органического растворителя по каплям до тех пор, пока вторая смесь не станет прозрачной, и
г) выдерживание второй смеси при комнатной температуре до осаждения формы I в кристаллическом виде.

20. Способ по п.19, где спирт представлен метанолом.

21. Способ по п.19, где спирт представлен этанолом.

22. Способ получения полиморфной формы II по п.1 из формы I по п.1, включающий стадию перемешивания материала формы I в виде суспензии в органическом растворителе при комнатной температуре до осаждения кристаллов формы II.

23. Способ по п.22, где органическим растворителем является метиленхлорид.

24. Способ по п.22, где органическим растворителем является ацетон.

25. Способ получения полиморфной формы III по п.1 из соединения А
,
включающий стадии:
а) перемешивание соединения А при повышенной температуре с первым количеством органического растворителя с образованием смеси,
б) прибавление порциями воды до появления осадка,
в) прибавление второго количества органического растворителя,
г) нагревание смеси при температуре около 70°С и
д) выдерживание смеси при комнатной температуре до осаждения формы III в кристаллическом виде.

26. Способ по п.25, где органическим растворителем является н-пропанол.

27. Способ по п.25, где отношение первого количества ко второму количеству составляет около 2:1.

28. Способ получения полиморфной формы IV по п.1 из соединения А
,
включающий стадию перемешивания при комнатной температуре суспензии соединения А в ацетонитриле до осаждения формы IV в кристаллическом виде.

29. Способ получения полиморфной формы IV по п.1 из соединения А
,
включающий стадии:
а) перемешивание соединения А с первой смесью н-пропанола и воды с образованием второй смеси,
б) перемешивание названной второй смеси при нагревании при температуре около 70°С до практически полного растворения всех твердых веществ,
в) охлаждение названной смеси до температуры около 60°С и
г) перемешивание названной второй смеси до осаждения формы IV в кристаллическом виде.

30. Способ по п.29, где первая смесь состоит из н-пропанола и воды в соотношении около 1,1:1.

31. Фармацевтическая композиция, обладающая действием лигандов СХС-хемокинового рецептора, включающая кристаллическую полиморфную форму, выбираемую из группы, состоящей из формы I, формы II, формы III и формы IV по п.1, и не менее чем один фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

32. Применение полиморфной формы по п.1 для получения медикамента для лечения связанных с хемокинами болезней или болезненных состояний.

33. Применение по п.32, где болезнь или болезненное состояние выбирают из группы, состоящей из боли, острого воспаления, хронического воспаления, воспаления глаза, ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, астмы, хронического обструктивного заболевания легких, респираторных заболеваний у взрослых, артрита, воспалительных заболеваний кишечника, болезни Крона, язвенного колита, септического шока, эндотоксического шока, грамм-отрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, удара, ишемического реперфузионного повреждения, почечного реперфузионного повреждения, гломерулонефрита, тромбоза, болезни Альцгеймера, реакции «трансплантат против хозяина», отторжений аллотрансплантата, малярии, острого респираторного дистресс-синдрома, аллергической реакции отсроченного типа, атеросклероза, церебральной ишемии, кардиальной ишемии, остеоартрита, рассеянного склероза, рестеноза, ангиогенеза, остеопороза, гингивита, респираторных вирусных инфекций, герпесных вирусных инфекций, вирусного гепатита, ВИЧ-инфекций, вирусов, ассоциированных с саркомой Калоши, менингита, циститного фиброза, предродовых схваток, кашля, зуда, нарушений функционирования нескольких органов, травм, напряженных состояний, растяжений, контузий, псориатического артрита, герпеса, энцефалита, васкулита центральной нервной системы, травматического повреждения мозга, опухолей центральной нервной системы, субарахноидной геморрагии, постоперационной травмы, интерстициального пневмонита, гиперчувствительности, микрокристаллического артрита, острого панкреатита, хронического панкреатита, острого алкогольного гепатита, некротического энтероколита, хронического синусита, ангиогенных заболеваний глаз, воспалений глаз, ретинопатии недоношенных, диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна (в предпочтительном случае мокрого типа), неоваскуляризации роговицы, полимиозита, васкулита, угреватости, язвы желудка, язвы двенадцатиперстной кишки, целиакии, эзофагита, глоссита, обструкции дыхательных путей, гиперчувствительности дыхательных путей, бронхоэктаза, бронхиолита, облитерирующего бронхиолита, хронического бронхита, легочного сердца, одышки, эмфиземы, гиперкапнии, чрезмерного расширения легкого, гипоксемии, вызванных гипероксией воспалений, гипоксии, уменьшения объема легких в результате хирургического вмешательства, легочного фиброза, легочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка, перитонита, обусловленного постоянным амбулаторным брюшинным диализом, гранулоцитным эрлихиозом, саркоидозом, заболеваний малых дыхательных путей, нарушения баланса вентиляции и перфузии, стерторозного дыхания, простуд, подагры, связанных с алкоголизмом заболеваний печени, волчанки, терапии ожогов, периодонтита, рака, нарушений реперфузии трансплантата и раннего отторжения трансплантата.

34. Применение по п.33, где
(а) отторжение аллотрансплантанта выбирают из группы, состоящей из острого отторжения аллотрансплантанта и хронического отторжения аллотрансплантанта,
(б) раннее отторжение трансплантанта представляет собой острое отторжение аллотрансплантанта,
(в) аутоиммунная глухота - это болезнь Меньера,
(г) миокардит - это вирусный миокардит,
(д) невропатии выбирают из группы, состоящей из невропатии, обусловленной иммуноглобулином А, мембранной невропатии и идиопатической невропатии,
(е) аутоиммунные заболевания - это анемии,
(ж) сосудистые синдромы выбирают из группы, состоящей из гигантоклеточного артериита, болезни Бехчета и грануломатоза Вегенера, и
(з) боль выбирают из группы, состоящей из острой боли, острой воспалительной боли, хронической воспалительной боли и невропатической боли, включая острую и хроническую невропатическую боль.

35. Применение по п.32, где названная болезнь или названное болезненное состояние представляет собой стенокардию.

36. Применение по п.32, где названная болезнь или названное болезненное состояние представляет собой рак.

37. Применение по п.36, дополнительно включающее использование не менее чем одного противоракового препарата,

38. Применение по п.37, где названный противораковый препарат выбирают из группы, состоящей из алкилирующих активных веществ, антиметаболитов, природных соединений и их производных, гормонов, антигормонов, антиангиогенных препаратов и стероидов, а также синтетических препаратов.

39. Применение по п.38, где названный противораковый препарат представляет собой антиангиогенный препарат.

40. Применение по п.36, где вылечиваемый рак представлен меланомой, карциномой желудка или немелкоклеточной карциномой легких.

41. Применение по п.32, где названная болезнь или болезненное состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких.

42. Применение по п.32, где названная болезнь или болезненное состояние представляет собой острое воспаление, острую воспалительную боль, хроническую воспалительную боль или невропатическую боль.

43. Применение по п.32, где названная болезнь или болезненное состояние представляет собой ревматоидный артрит.

44. Применение по п.32, где названная болезнь или болезненное состояние представляет собой остеоартрит.

45. Применение по п.32, где названная болезнь или болезненное состояние представляет собой боль.

46. Применение по п.45, где названная боль ассоциирована с аллодинией, анкилозирующим спондилитом, аппендицитом, аутоиммунными нарушениями, бактериальными инфекциями, синдромом Бехчета, переломами костей, бронхитом, ожогами, бурситом, раком, включая метастазирующий рак, кандидиозом, сердечно-сосудистыми состояниями, казуалгией, химическими ожогами, деторождением, хроническими региональными невропатиями, болезнью Крона, раком прямой кишки, повреждениями соединительных тканей, конъюнктивитом, хроническим обструктивным заболеванием легких, пониженным внутричерепным давлением, стоматологическими вмешательствами, дерматитом, диабетом, диабетической невропатией, дизестезией, дисменореей, экземой, эмфиземой, лихорадочным состоянием, фибромиалгией, язвой желудка, гастритом, артериитом гигантских клеток, гингивитом, подагрой, подагрическим артритом, головной болью, головной болью вследствие поясничной пункции, головной болью, включающей мигрень, инфекцией вирусом Herpes simplex, ВИЧ-инфекцией, болезнью Ходжкина, гипералгезией, гиперчувствительностью, воспалительными заболеваниями кишечника, повышенным внутричерепным давлением, синдромом раздраженного кишечника, ишемией, подростковым артритом, камнями в почках, поясничным спондиланхрозом, болезненными состояниями в верхней части спины, нижней части спины и в поясничной области, поясничным спондилоартрозом, менструальными спазмами, мигренями, небольшими ранениями, рассеянным склерозом, тяжелой миастенией, миокардитом, травмами мышц, скелетно-мышечными осложнениями, ишемией сердечной мышцы, нефритным синдромом, авульсией нервных корешков, невритом, трофическими нарушениями, болезненными состояниями глаз и роговицы, глазной светобоязнью, заболеваниями глаз, остеоартритом, операциями на органах слуха, отитом наружного уха, отитом среднего уха, узелковым периартериитом, периферическими невропатиями, фантомными болями конечностей, полимиозитом, постгерпетической невралгией, выздоровлением после хирургического вмешательства (после операции), последствием торакотомии, псориатическим артритом, фиброзом легких, легочной эдемой, радикулопатией, реактивным артритом, дистрофией симпатических рефлексов, ретинитом, ретинопатиями, ревматической лихорадкой, ревматоидным артритом, саркоидозом, ишиалгией, склеродермией, серповидно-клеточной анемией, синуситной головной болью, синуситом, повреждениями спинного мозга, спондилоартропатиями, растяжениями, ударом, повреждениями ушей у пловцов, воспалением сухожилий, головной болью от напряжения, таламическим синдромом, тромбозом, тироидитом, токсинами, травматическими повреждениями, невралгией тройничного нерва, язвенным колитом, урогенитальными состояниями, увеитом, вагинитом, заболеваниями сосудов, васкулитом, вирусными инфекциями и/или заживлением ран.

47. Применение по п.45, дополнительно включающее использование не менее чем одного медикамента, выбираемого из группы, состоящей из нестероидных противовоспалительных средств, ингибиторов циклооксигеназы IB, антидепрессантов, антиконвульсантов, антител к антифактору некроза опухоли а и антагонистов фактора некроза опухоли α.

48. Применение по п.47, где
а) названный нестероидный противовоспалительный препарат
выбирают из группы, состоящей из пироксикама, кетопрофена, напроксена, индометацина и ибупрофена,
б) названный ингибитор циклооксигеназы IB выбирают из группы, состоящей из рофекоксиба, целекоксиба, эторикоксиба, вальдекоксиба и мелотикана,
в) названный антидепрессант выбирают из группы, состоящей из амитриптилина и нортриптилина,
г) названный антиконвульсант выбирают из группы, состоящей из габапентина, карбамазепина, прегабалина и ламотриджина,
д) названное антитело к антифактору некроза опухоли α выбирают из группы, состоящей из инфликсимаба и адалимумаба, и
е) названный антагонист фактора некроза опухоли α выбирают из группы, состоящей из этанерцепта, ингибиторов киназы р38 и гибридных белков рецептора фактора некроза опухоли.

49. Применение по п.47, где названная боль представляет собой острую боль, невропатическую боль, острую воспалительную боль или хроническую боль.

50. Применение по п.32, причем вышеуказанный медикамент применяют вместе, по крайней мере, с одним другим медикаментом, выбираемым из группы, состоящей из
а) влияющих на течение болезни антиревматических лекарств,
б) нестероидных противовоспалительных лекарств,
в) селективных ингибиторов циклооксигеназы 2,
г) селективных ингибиторов циклооксигеназы 1,
д) иммуносуппрессантов,
е) стероидов,
ж) средств, влияющих на биологический отклик и
з) других противовоспалительных средств или лекарств, используемых для лечения опосредованных хемокинами болезней.

51. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено болезнью легких, включающий также введение в организм названного пациента терапевтически эффективного количества по крайней мере одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из глюкокортикоидов, ингибиторов 5-липоксигеназы, агонистов β-2 адренорецепторов, мускариновых антагонистов M1-типа, мускариновых антагонистов М3-типа, мускариновых агонистов М2-типа, антагонистов NK3, антагонистов LTB4, цистеиниллейкотриеновых антагонистов, бронходилаторов, ингибиторов фосфодиэстеразы 4, ингибиторов фосфодиэстеразы, ингибиторов эластазы, ММР-ингибиторов, ингибиторов фосфолипазы А2, ингибиторов фосфолипазы D, H1-антагонистов гистамина, Н3-антагонистов гистамина, агонистов дофамина, А2-агонистов аденозина, антагонистов NK1 и NK2, ГАМК-b агонистов, агонистов ноцицептина, отхаркивающих средств, муколитических препаратов, противоотечных средств, антиоксидантов, анти-IL-8 антител, анти-IL-5 антител, анти-IgE антител, антител к антифактору некроза опухоли, интерлейкина 10, ингибиторов молекулярной адгезии и гормонов роста.

52. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено рассеянным склерозом, включающее также введение в организм названного пациента терапевтически эффективного количества не менее чем одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из глатирамерацетата, глюкокортикоидов, метотрексата, азотиоприна, митоксантрона, хемокиновых ингибиторов, СВ2-селективных препаратов, метотрексата, циклоспорина, лефлунимида, сульфазалазина, β-метазона, β-интерферона, глатирамерацетата и преднизона.

53. Применение по п.50, где названное заболевание или болезненное состояние представлено болью.

54. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено ревматоидным артритом.

55. Применение по п.54, дополнительно включающее использование не менее чем одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из ингибиторов циклооксигеназы 2, ингибиторов циклооксигеназы, иммуносуппрессантов, стероидов, ингибиторов фосфодиэстеразы IV, антифакторов некроза опухоли α, ММР-ингибиторов, глюкокортикоидов, хемокиновых ингибиторов, СВ2-селективных ингибиторов и других классов соединений, предназначенных для лечения ревматоидного артрита.

56. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено ударом или кардиальным реперфузионным нарушением, включающий также введение в организм названного пациента терапевтически эффективного количества не менее чем одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из тромболитиков, антитромбоцитных препаратов, антагонистов, антикоагулянтов, тенектеплаза, ТРА, альтеплаза, абциксимаба, эфтиибатида и гепарина.

57. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено псориазом, включающий также введение в организм названного пациента терапевтически эффективного количества не менее чем одного соединения, выбираемого из группы, состоящей из иммуносуппрессантов, стероидов и антифакторов некроза опухоли α.

58. Применение по п.32, где названное заболевание или болезненное состояние представлено артритом.