Антитело, содержащее fc-вариантную часть (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая антитело, и способ лечения млекопитающего

Авторы патента:

ЛАЗАР Грегори Алан (US)

ВАФА Омид (US)

ДАНГ Вэй (US)

ХЭЙЕС Роберт Дж. (US)

КАРКИ Шер Бахадур (US)

ДОБЕРСТЕЙН Стивен Коль (US)

ЧИРИНО Артур Дж. (US)

ДИСДЖАРЛЕЙС Джон Рудолф (US)

C07K16/18 - против материала из животных или человека

A61P37 - Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний

A61K39/395 - антитела (агглютинины A61K 38/36); иммуноглобулины; иммунные сыворотки, например антилимфоцитные сыворотки

Владельцы патента RU 2390527:

КСЕНКОР, ИНК. (US)

Изобретение раскрывает антитело, содержащее Fc-вариантную часть с по меньшей мере одной аминокислотной заменой в Fc-районе исходного полипептида. Данная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека (положения приведены в формуле изобретения). Антитело проявляет модулированное связывание с FcγR. Описаны варианты антитела с увеличенным сродством к FcγR, в которых указанная замена находится в положении аминокислоты 239, 332 или 267, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека (нумерация в соответствии с индексом EU). В изобретении описаны также способ лечения млекопитающего, имеющего антитело-зависимое расстройство с использованием фармацевтической композиции, обладающей модулированным связыванием с FcγR и содержащей антитело или его вариант. Антитела по изобретению обеспечивают в 5 и более раз высокую аффинность по сравнению с исходным Fc-полипептидом. 5 н. и 38 з.п. ф-лы, 44 ил., 66 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Антитело, проявляющее модулированное связывание с FcγR в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в Fc-районе указанного исходного Fc-полипептида, причем указанная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы состоящей из 239, 243, 267, 298, 325, 328, 330, 332, 333 и 334, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

2. Антитело по п.1, где указанная, по меньшей мере, одна аминокислотная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы, состоящей из: 239, 243, 267, 328 и 332.

3. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в положении аминокислоты, соответствующем положению в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы, состоящей из: 298, 333 и 334.

4. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 239D, 239Е, 239N, 239Q, 239F, 239Т, 239Н, 239Y, 243W, 243L, 243Y, 243R, 243Q, 267Q, 267L, 298Н, 325Q, 325L, 325I, 325D, 325Е, 325А, 325Т, 325V, 325H, 328М, 328D, 328Е, 328N, 328Q, 328F, 328I, 328V, 328T, 328Н, 328А, 330L, 330Y, 330V, 330I, 330F, 330R, 330Н, 332D, 332Е, 332N, 332Q, 332Т, 332Н, 332Y и 332А.

5. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант дополнительно содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302,313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

6. Антитело по п.1, где указанный Fc-вариант выбран из группы, состоящей из 243W, 243L, 241L/243L/262I/264I, 241W/243W, 241W/243W/262A/264A, 243L/264I, 243L/262I/264W, 241Y/243Y/262T/264T, 241E/243R/262E/264R, 241E/243Q/262T/264E, 241R/243Q/262T/264R, 241E/243Y/262T/264R, 328М, 328Е, 328F, 332Е, 328М/332Е, 264I/332E, 241E/243R/262E/264R/332E, 241E/243Q/262T/264E/332E, 241R/243Q/262T/264R/332E, 241E/243Y/262T/264R/332E, 298А/332Е, 239Е/332Е, 239Q/332E, 239Е, 239E/265G, 239E/265N, 239E/265Q, 267Q/327S, 267L/327S, 330L, 330Y, 332D, 297S/332E, 297D/332E, 297Е/332Е, 265Y/297D/332E, 265Y/297D/299L/332E, 265F/297E/332E, 328I/332E, 328Q/332E, 332N, 332Q, 325Q, 325L, 325I, 239D, 239N, 239F, 239D/332D, 239D/332E, 239D/332N, 239D/332Q, 239E/332D, 239E/332N, 239E/332Q, 239N/332D, 239N/332E, 239N/332N, 239N/332Q, 239Q/332D, 239Q/332N, 239Q/332Q, 241Y/243Y/262T/264T/297D/332E, 330Y/332E, 264I/330Y/332E, 330L/332E, 264I/330L/332E, 239Т, 239Н, 239Y, 298Н, 330V, 330I, 330F, 330R, 330Н, 325D, 325Е, 325А, 325Т, 325V, 325H, 328D/332E, 328Е/332Е, 328N/332E, 328Q/332E, 328V/332E, 328Т/332Е, 328Н/332Е, 328I/332E, 328А, 332Т, 332Н, 332Y, 332А, 239E/264I/332E, 239Q/264I/332E, 239E/264I/330Y/332E, 239E/264I/298A/330Y/332E, 239D/297D/332E, 239E/297D/332E, 239D/265V/297D/332E, 239D/265I/297D/332E, 239D/265L/297D/332E, 239D/265F/297D/332E, 239D/265Y/297D/332E, 239D/265H/297D/332E, 239D/265T/297D/332E, 264E/297D/332E, 296D/297D/332E, 296E/297D/332E, 296N/297D/332E, 296Q/297D/332E, 296H/297D/332E, 296T/297D/332E, 297D/299V/332E, 297D/299I/332E, 297D/299L/332E, 297D/299F/332E, 297D/299H/332E, 297D/299E/332E, 297D/330Y/332E, 297D/298A7330Y/332E, 239D/330I/332E, 239N/330Y/332E, 239D/330L/332E, 239N/330L/332E, 264I/298A/332E, 239D/298A/332E, 239N/298A/332E, 239D/264I/332E, 239D/264I/298A/332E, и 239D/264I/330L/332E.

7. Антитело, проявляющее модулированное связывание с FcγR в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую, по меньшей мере, одну аминокислотную замену в Fc-районе указанного исходного Fc-полипептида, причем указанная замена находится в положении аминокислоты, соответствующем положению аминокислоты в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, выбранному из группы состоящей из 239 и 332, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

8. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из 239D, 239Е, 239N, 239Q, 239F, 239Т, 239Н, 239Y, 332D, 332Е, 332N, 332Q, 332Т, 332Н, 332Y и 332А.

9. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант дополнительно содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную замену, выбранную из группы, состоящей из: 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

10. Антитело по п.7, где указанный Fc-вариант выбран из группы, состоящей из 332Е, 328М/332Е, 264I/332E, 241E/243R/262E/264R/332E, 241E/243Q/262T/264E/332E, 241R/243Q/262T/264R/332E, 241E/243Y/262T/264R/332E, 298А/332Е, 239Е/332Е, 239Q/332E, 239Е, 239E/265G, 239E/265N, 239E/265Q, 332D, 297S/332E, 297D/332E, 297Е/332Е, 265Y/297D/332E, 265Y/297D/299L/332E, 265F/297E/332E, 328I/332E, 328Q/332E, 332N, 332Q, 239D, 239N, 239F, 239D/332D, 239D/332E, 239D/332N, 239D/332Q, 239E/332D, 239E/332N, 239E/332Q, 239N/332D, 239N/332E, 239N/332N, 239N/332Q, 239Q/332D, 239Q/332N, 239Q/332Q, 241Y/243Y/262T/264T/297D/332E, 330Y/332E, 264I/330Y/332E, 330L/332E, 264I/330L/332E, 239Т, 239Н, 239Y, 328D/332E, 328Е/332Е, 328N/332E, 328Q/332E, 328V/332E, 328Т/332Е, 328Н/332Е, 328I/332E, 332Т, 332Н, 332Y, 332А, 239E/264I/332E, 239Q/264I/332E, 239E/264I/330Y/332E, 239E/264I/298A/330Y/332E, 239D/297D/332E, 239E/297D/332E, 239D/265V/297D/332E, 239D/265I/297D/332E, 239D/265L/297D/332E, 239D/265F/297D/332E, 239D/265Y/297D/332E, 239D/265H/297D/332E, 239D/265T/297D/332E, 264E/297D/332E, 296D/297D/332E, 296E/297D/332E, 296N/297D/332E, 296Q/297D/332E, 296H/297D/332E, 296T/297D/332E, 297D/299V/332E, 297D/299I/332E, 297D/299L/332E, 297D/299F/332E, 297D/299H/332E, 297D/299E/332E, 297D/330Y/332E, 297D/298A/330Y/332E, 239D/330Y/332E, 239N/330Y/332E, 239D/330L/332E, 239N/330L/332E, 264I/298A/332E, 239D/298A/332E, 239N/298A/332E, 239D/264I/332E, 239D/264I/298A/332E и 239D/264I/330L/332E.

11. Антитело, проявляющее модулированное связывание с FcγR в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид, причем указанное антитело содержит Fc-вариантную часть, содержащую аминокислотную замену в положении, соответствующем положению аминокислоты 267 в аминокислотной последовательности Fc-полипептида человека, где нумерация приведена в соответствии с индексом EU.

12. Антитело по п.11, где указанная аминокислотная замена выбрана из группы, состоящей из 267Т, 267Н, 267D, 267N, 267Е, 267Q, 267К, 267R, 267V, 267L, 267I, 267F, 267М, 267Y, 267W и 267Р.

13. Антитело по п.11, где указанное антитело дополнительно содержит аминокислотную замену в положении, выбранном из группы, состоящей из 221,222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320,322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428, где указанной антитело имеет увеличенную аффинность свзяывания с FcγR по сравнению с указанным исходным Fc-полипептидом.

14. Антитело по п.11, где указанное антитело содержит аминокислотную замену в положении 267Т, 267Н, 267D, 267N, 267Е, 267Q, 267К, 267R, 267V, 267L, 267I, 267F, 267М, 267Y, 267W и 267Р, причем указное антитело дополнительно содержит аминокислотную замену в положении, выбранном из группы, состоящей из 221, 222, 224, 227, 228, 230, 231, 223, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 243, 244, 245, 246, 247, 249, 250, 258, 262, 263, 264, 265, 266, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 278, 280, 281, 283, 285, 286, 288, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 302, 313, 317, 318, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336 и 428.

15. Антитело по п.14, где указанное антитело выбрано из группы, состоящей из 267Q/327S и 267L/327A.

16. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное модулирование представляет собой увеличение сродства указанного антитела к указанному FcγR.

17. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный FcγR является FcγRIIIa.

18. Антитело по п.17, где указанный FcγRIIIa является V158- или F158-аллотипом FcγRIIIa.

19. Антитело по п.16, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, и указанная аффинность является приблизительно в 5 раз более высокой, чем аффинность указанного исходного Fc-полипептида.

20. Антитело по п.19, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим и указанная аффинность является приблизительно в 5 раз - приблизительно в 300 раз более высокой, чем аффинность указанного исходного Fc-полипептида.

21. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, по существу, мышиным, по существу, крысиным, или, по существу, обезьяньим.

22. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где связывание с одним или несколькими лигандами Fc является неизмененным.

23. Антитело по п.22, где указанный лиганд Fc выбран из группы, состоящей из Clq, FcRn, белка А и белка G.

24. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где CDC является незатронутой.

25. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где связывание с одним или несколькими лигандами Fc является измененным.

26. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с FcγRIIIa: кратность по связыванию с FcγRIIb большее, чем 1.

27. Антитело по п.26, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с FcγRIIIa: кратность по связыванию с FcγRIIb большее, чем приблизительно 11:1.

28. Антитело по п.27, где указанный Fc-вариант имеет отношение кратность по связыванию с FcγRIIIa: кратность по связыванию с FcγRIIb между приблизительно 11:1 и приблизительно 86:1.

29. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант связывается, по меньшей мере, с одним FcγR с уменьшенной аффинностью относительно исходного Fc-полипептида.

30. Антитело по п.29, где указанным FcγR является FcγRIIIa.

31. Антитело любому из пп.1, 7 или 11, где указанный Fc-вариант проявляет модулированную эффекторную функцию в сравнении с антителом, содержащим исходный Fc-полипептид.

32. Антитело по п.31, где указанной эффекторной функцией является ADCC.

33. Антитело по п.32, где указанный Fc-вариант улучшает ADCC в сравнении с указанным исходным Fc-полипептидом.

34. Антитело по п.33, где указанное улучшение ADCC является приблизительно в 5 раз большим, чем улучшение, вызываемое указанным исходным Fc-полипептидом.

35. Антитело по п.34, где указанное улучшение ADCC находится между приблизительно 5-кратным и 50-кратным улучшением в сравнении с улучшением, вызываемым указанным исходным Fc-полипептидом.

36. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанный исходный Fc-полипептид является, по существу, человеческим, по существу, мышиным, по существу, крысиным, или, по существу, обезьяньим.

37. Антитело по п.32, где указанный Fc-вариант уменьшает ADCC в сравнении с указанным исходным Fc-полипептидом.

38. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, содержащее Fc-слитый белок, содержащий указанный Fc-вариант.

39. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное антитело дополнительно содержит сконструированную гликоформу.

40. Антитело по п.39, где указанная сконструированная гликоформа улучшает эффекторную функцию.

41. Антитело по любому из пп.1, 7 или 11, где указанное антитело имеет специфичность в отношении антигена-мишени, выбранного из группы, состоящей из: CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD40, CD40L, CD52, Her2/neu, EGFR, EpCAM, MUC1, GD3, СЕА, СА 125, HLA-DR, TNFα, MUC18, простата-специфического мембранного антигена (PMSA) и VEGF.

42. Фармацевтическая композиция, обладающая модулированным связыванием с FcγR, содержащая антитело по любому из пп.1, 7 или 11 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ лечения млекопитающего, имеющего связанное с антителами нарушение, предусматривающий введение антитела по любому из пп.1, 7 или 11 указанному млекопитающему.

Протеин, связанный с заболеванием // 2384586

Изобретение относится к области биохимии и генетической инженерии и может быть использовано в медицине. .

Антитела и родственные молекулы, связывающиеся с белками psca // 2381234

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие антигенсвязывающий сайт, который специфически связывается с белком антигена простатических стволовых клеток (PSCA).

Штамм гибридных культивируемых клеток животных mus musculus 6g2 - продуцент моноклональных антител, специфичных к белку теплового шока 70 // 2380413

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано для получения моноклональных антител (МКА) к белку теплового шока 70 (БТШ 70). .

Rg1 антитела и их применение // 2377252

Новая композиция и способы лечения связанных с иммунитетом заболеваний // 2375078

Изобретение относится к антителу, специфически связывающемуся с вариантом PRO87299. .

Белки, относящиеся к семейству всl-2, и их фрагменты и их применение у пациентов со злокачественной опухолью // 2367468

Изобретение относится к области медицины и касается белков, относящихся к семейству Bcl-2, их фрагментов, а также к их применению для пациентов со злокачественной опухолью.

Искусственные белки с пониженной иммуногенностью // 2363707

Изобретение относится к области иммунологии. .

Одноцепочечное триспецифическое антитело рекомбинант анти-сеа/cd3/cd28, полученный путем генетической инженерии // 2361878

Штамм гибридных культивируемых клеток животных mus musculus l. - продуцент моноклональных антител против альфа2-микроглобулина фертильности (амгф)/гликоделина, реагирующих с различными гликоформами белка // 2360966

Изобретение относится к области биотехнологии. .

Новые производные фенилаланина // 2390520

Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение // 2390519

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Соединение, способное к связыванию с рецептором s1p, и его фармацевтическое применение // 2390519

Композиция адъюванта, содержащая поли-гамма-глутаминовую кислоту // 2390352

Изобретение относится к области ветеринарии и касается композиции адъюванта, содержащей поли-гамма-глутаминовую кислоту. .

Лекарственное средство, обладающее иммуномодулирующим и антиоксидантным действием // 2390347

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, обладающего иммуномодулирующим и антиоксидантным действием. .

Водорастворимое средство, обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью, на основе соединения ионного серебра с метиленовым синим и способ его получения // 2390343

Изобретение относится к водорастворимому лекарственному средству на основе ионного серебра с метиленовым синим, а также к способу его получения. .

Ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия для повышения продуктивности сельскохозяйственных животных (варианты) // 2390333

Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины и может быть использовано в пушном звероводстве и животноводстве для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных.

Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина // 2389728

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IV) где L1 и L2 независимо означают связь, -S-, -NH- или незамещенный С1-С5 алкилен; А1 означает 6-членный замещенный арил или незамещенный гетероарил; А2 означает арил или гетероарил; R1 означает галоген, -OR5, -NR6 R7, -C(Z)R8, -S(O)wR9 , -CN, -NO2, -S(O)2NH2, алкил, арил или гетероарил; X1 означает -(C(R2 )=, -C(R2)(R3)-, -N(R4)- или -O-; R2 и R3 независимо означают водород, -OR5 или алкил; R4 означает водород или алкил; Z означает О или NH; w означает целое число от 0 до 2; R5 независимо означает водород или алкил; R6 и R7 независимо означают водород, -S(O)2 R11, алкил или гетероалкил; R11 означает водород или алкил; R8 независимо означает водород, -NR14R15, -OR16, гетероалкил или циклоалкил; R14, R15 и R16 независимо означают водород, алкил, циклоалкил, гетероалкил или гетероциклоалкил; R9 независимо означает водород или алкил; и причем R6 и R7, R14 и R15 независимо и необязательно вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклоалкил.

Комплекс, содержащий меквитазин (mequitazine), циклодекстрин и агент взаимодействия // 2389491

Изобретение относится к области фармацевтики и касается комплекса, включающего меквитазин, циклодекстрин и взаимодействующий агент, где молярное соотношение в системе меквитазин/циклодекстрин/взаимодействующий агент и меквитазин/взаимодействующий агент составляет 1/1-1/10 и скорость растворения в воде меквитазина, входящего в состав комплекса, измеренная для водного раствора с концентрацией меквитазина 2 г/л при 35°С через 15 минут перемешивания, составляет более 50% при рН 9, способу получения указанного комплекса и фармацевтической композиции на его основе.

Высококонцентрированные жидкие композиции анти-egfr антител // 2390353

Изобретение относится к биотехнологии. .