Производные 7н-пиррол[2,3-d]пиримидина, их фармацевтически приемлемые соли, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения

Изобретение относится к производным 7Н-пиррол[2,3-d]пиримидина формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают противовоспалительным и обезболивающим действием. В соединениях формулы I

R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, фенилалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, морфолиноалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, диалкиламиноалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, или пиридил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода, R2, R3 независимо представляют собой метил, или R2 и R3 вместе образуют тетраметиленовую группу, R4 представляет собой

или

или

,

где R5 - фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из нитро, трифторметила, бензилокси, гидрокси, алкокси, алкила, где алкил содержит 1-4 атома углерода, циано, диалкиламино, где алкил содержит 1-4 атома углерода, либо тиофенового или нафтильного кольца; R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметокси, сульфонил или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, R10 - водород, нитрильная группа, или алкил, содержащий 1-4 атома углерода, R11 - трет-бутил или фенил, или вместе с Х образуют тетраметиленовое кольцо, или; R12 - фенил, возможно замещенный нитро, галогеном, алкокси, или фенил-алкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, Х - углерод, если R11 вместе с Х образуют тетраметиленовое кольцо, в противном случае Х означает азот, метин, метилметин, этилметин, пропилметин, изопропилметин, трет-бутилметин или фенилметин. Изобретение также относится к фармацевтической композиции и способу получения. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 табл. 11ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Производное 7Н-пиррол[2,3-d]пиримидина общей формулы (I)

и его фармацевтически приемлемые соли,
где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный галогеном, фенилалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, морфолиноалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, диалкиламиноалкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода, или пиридил, необязательно замещенный алкилом, содержащим 1-4 атома углерода,
R2, R3 независимо представляют собой метил, или R2 и R3 вместе образуют тетраметиленовую группу,
R4 представляет собой
или
или
,
где R5 - фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, выбранными из нитро, трифторметила, бензилокси, гидрокси, алкокси, алкила, где алкил содержит 1-4 атома углерода, циано, диалкиламино, где алкил содержит 1-4 атома углерода, либо тиофенового или нафтильного кольца;
R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметокси, сульфонил или алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
R10 - водород, нитрильная группа, или алкил, содержащий 1-4 атома углерода,
R11 - трет-бутил или фенил, или вместе с Х образуют тетраметиленовое кольцо, или;
R12 - фенил, возможно замещенный нитро, галогеном, алкокси, или фенил-алкил, где алкил содержит 1-4 атома углерода,
Х - углерод, если R11 вместе с Х образуют тетраметиленовое кольцо, в противном случае, Х означает азот, метин, метилметин, этилметин, пропилметин, изопропилметин, трет-бутилметин или фенилметин.

2. Производное по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу (Ia)

где R1, R2, R3, R10, R11, R12 и Х такие, как указано в п.1.

3. Производное по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу (Ib)

где R1, R2, R3 и R5 такие, как указано в п.1.

4. Производное по п.1, отличающееся тем, что имеет формулу (Ic)

где R1, R2, R3, R6, R7, R8 и R9 такие, как указано в п.1.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной или обезболивающей активностью, характеризующаяся тем, что содержит производное формулы (I) и терапевтически приемлемые добавки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5 для получения противовоспалительного или обезболивающего лекарственного средства.

7. Фармацевтическая композиция по п.5 для получения лекарственного средства, снижающего невропатическую гипералгезию.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, которая может быть использована для получения лекарственного средства, ослабляющего ревматоидный артрит.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, которая может быть использована для получения лекарственного средства, препятствующего разрушению костей или хрящей.

10. Способ получения производного 7Н-пиррол[2,3-d]пиримидина общей формулы (I), характеризующийся тем, что соединение общей формулы (II),

полученное реакцией ацетоина с амином и динитрилом малоновой кислоты, взятых в эквивалентных молярных количествах, где R1, R2 и R3 такие, как указано в формуле (I), перемешивают с муравьиной кислотой, взятой в 5-10-кратном избытке по массе, при температуре дефлегмации в течение от 1 ч до 2 дней, затем смесь выливают в ледяную воду, осажденный продукт отделяют и сушат, затем осуществляют реакцию полученного продукта, представляющего собой соответствующий 4-оксипирроло[2,3-d]пиримидин, с оксихлоридом фосфора, взятом в 5-10-кратном избытке по массе, при температуре дефлегмации в течение времени от 0,5 до 4 ч, затем смесь выливают на лед, выпавший в осадок имидоилхлорид общей формулы (III)

где R1, R2 и R3 такие, как указано в формуле (I), отделяют, сушат и затем
А) имидоилхлорид общей формулы (III) растворяют в апротонном растворителе и приводят в реакцию с амином общей формулы (II) или (IV),

взятым в эквивалентном количестве, где R1 и R3 такие, как указано выше, добавляя 2-10-кратный молярный избыток NaH, в течение времени от 0,5 до 6 ч, полученную смесь выливают на лед, выпавший в осадок продукт, представляющий собой соединение Ia, отделяют и подвергают очистке, или
B) осуществляют реакцию имидоилхлорида общей формулы (III), полученного как указано выше, с гидразингидратом, взятым в 2-10-кратном молярном избытке, в среде полярного органического растворителя, продукт реакции в органической фазе отделяют от смеси, органическую фазу сушат и выпаривают, затем растирают с неполярным растворителем, полученное таким путем производное гидразина смешивают с полярным органическим растворителем и затем осуществляют реакцию с альдегидом, взятым в эквивалентном количестве, при температуре от 20 до 120°С в течение времени от 1 до 12 ч, затем продукт реакции, представляющий собой гидразонометил формулы Ib, отделяют, или
C) производное гидразина, полученное в качестве промежуточного продукта на стадии В), смешивают с полярным органическим растворителем, и осуществляют реакцию с изатином, взятым в эквивалентном количестве, затем отделяют продукт реакции.