Способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения местнораспространенного рака прямой кишки. Для этого в предоперационном периоде на опухоль воздействуют дистанционным гамма-облучением разовой очаговой дозой 5 Гр мощностью дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин. Курс облучения составляет 5 дней. При этом в 1, 3 и 5 дни облучения за 3-4 часа до облучения интраректально вводят композитную смесь из: (мас.%) альгината натрия 46; 5-фторурацила - 0,5; воды дистиллированной до 100 мл. Способ позволяет улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, снизить вероятность и степень выраженности ранних и поздних лучевых реакций со стороны органов и тканей, входящих в поле облучения, снизить общую и гематологическую токсичность.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может найти применение при лечении злокачественных опухолей прямой кишки.

Рак прямой кишки (РПК) занимает 2-е место среди опухолей желудочно-кишечного тракта и составляет 80% среди злокачественных опухолей кишечника. Статистические данные свидетельствуют о том, что в России РПК занимает одну из ведущих позиций и за последние 20 лет переместился в структуре онкологической заболеваемости населения с 6-го на 3-е место. При проведении первичной диагностики заболевания, на долю местнораспространенного РПК приходится 86% от всех выявленных случаев.

Основным методом лечения местнораспространенного РПК является хирургическое вмешательство, при котором 5-летняя выживаемость составляет все же не более 60%. Причиной неудовлетворительных результатов лечения является возникновение местных рецидивов, частота которых, по данным разных авторов, составляет 5-50%. Местные рецидивы, а также отдаленные метастазы у половины больных возникают в ближайшие 2-3 года после радикального хирургического вмешательства, причем до 80% всех рецидивов возникает в течение первого года после лечения. За последнее десятилетие в специализированных онкопроктологических клиниках удалось значительно улучшить непосредственные результаты хирургического лечения, тогда как отдаленные практически не изменились. В связи с этим в последние годы все чаще применяется сочетание хирургического метода с лучевой (ЛТ) и химиотерапией (ПХТ), что улучшает отдаленные результаты последующего оперативного вмешательства. Большинство авторов (А.Ю.Добродеев, А.А.Завьялов, Вопросы онкологии, 2005, №4.) связывают это с усилением радиочувствительности опухоли в результате использования различных радиомодификаторов химической природы.

Известен способ лечения рака прямой кишки посредством предоперационной лучевой терапии (ЛТ) на фоне системного введения больному капецитабина (5-фторурацила) (Беретт Дж.Д., Де Паоли А., Дель Прете С. Российский Медицинский Журнал, 2006, №2). Капецитабин назначался внутрь в дозе 825 мг/м² два раза в сутки в течение всего курса ЛТ. Использовалось стандартное фракционирование по 1,8 Гр/сут 5 дней в неделю, при этом суммарное время лечения составляло 5,5 недель, суммарная очаговая доза (СОД) - 50,4 Гр. Проведение оперативного вмешательства планировалось через 6-8 недель после завершения химиолучевой терапии. Частота объективного эффекта составила 58%: у двух больных (4%) развилась полная регрессия, у 29 (54%) больных - частичная регрессия опухоли. 22 (42%) имели минимальный эффект или стабилизацию заболевания. При этом отмечалась негематологическая токсичность 3-й степени, в частности ладонно-подошвенный синдром у 4% больных, перианальная кожная токсичность у 4%, цистит у 2% и диарея у 2% больных. Лейкопения любой степени выраженности как единственный вид гематологической токсичности была причиной редукции доз капецитабина у 12 больных. Авторами сделаны выводы о том, что предоперационная ЛТ, проводимая с использованием радиомодификации с последующим оперативным вмешательством, достоверно улучшает результат лечения, но при этом сопровождается достаточно высокой токсичностью.

Известен способ лечения местнораспространенного РПК, при котором первичная опухоль характеризовалась либо как Т3, либо как резектабельная Т4, без отдаленных метастазов при постановке диагноза. В исследование было включено 1011 больных (Bosser J. - F. et al., N. Engl J. Med, 2006, Sep., №14), которым проводилась предоперационная JIT и XT. СОД составляла 45 Гр (по 1,8 Гр за фракцию, всего 25 фракций за 5 недель). Предоперационная XT включала системное введение 5-фторурацила и состояла из двух 5-дневных циклов, проводимых во время 1-й и 5-й недель облучения. 5-Фторурацил назначали внутривенно ежедневно в дозе 350 мг/м² поверхности тела больного в сочетании с лейковорином - 20 мг/м² в день.

Параллельно наблюдалась группа больных, которым проводилась лишь предоперационная ЛТ. Главным критерием оценки эффективности лечения служила общая выживаемость. В качестве второстепенного критерия выступала частота местных рецидивов. По данным патоморфологического исследования, размеры опухоли и распространенность ее на регионарные лимфатические узлы, на окружающие сосуды и вдоль нервов были достоверно меньше, чем в группе больных, получавших только ЛТ. Сочетанная предоперационная ЛТ и XT также достоверно снижала и риск возникновения местных рецидивов по сравнению с одним лучевым лечением. Что касается частоты отдаленных метастазов за 5 лет, то, как свидетельствовали результаты исследования, она не зависела существенно от программы лечения и составила 34,4%. В то же время в группе больных, получавших только ЛТ, частота острых токсических эффектов 3-4 степени была достоверно ниже, чем в группе, в которой проводилась сочетанная ЛТ и XT (соответственно 7,4% и 13,9%).

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения РПК, описанный в патенте РФ №2311909, взятый нами в качестве прототипа.

Этот способ заключается в том, что больному проводят дистанционное гамма-облучение, разовая очаговая доза (РОД) 5 Гр, в течение 5 дней до СОД 25 Гр. В 1,3 и 5-й дни облучение проводят на фоне двукратного перорального введения капецитабина (5-фторурацила в таблетках) в суточной дозе 1.5 г/м² поверхности тела больного, а во 2 и 4-й дни также на фоне двукратного введения капецитабина в той же дозе и дополнительного внутриректального введения метронидазола из расчета 10 г/м² поверхности тела в виде композитной смеси состава, мас.%: метронидазол 12-22, альгинат натрия 4-6, диметилсульфоксид 2, вода дистиллированная до 100, причем облучение проводят после 6-часовой экспозиции этой смеси в прямой кишке. Через 24-48 часов после завершения 5-дневного курса облучения выполняют радикальное оперативное вмешательство, характер и объем которого определяется уровнем локализации опухоли и степенью ее местного распространения.

По данным авторов прототипа способ обеспечивает двухлетнюю безрецидивную выживаемость у 80% больных местнораспространеным РПК. Об осложнениях и токсичности способа в работе не сообщается.

Однако наш многолетний опыт и известные литературные данные (см., например, вышеупомянутое исследование Bosser J.F. et al.) свидетельствуют о том, что облучение в режиме крупного фракционирования (РОД 5 Гр), как известно, вызывает возникновение ранних и поздних лучевых реакций, что является негативным фактором в развитии местных осложнений как перед хирургическим вмешательством, так и после него. Системное введение 5-фторурацила не только усиливает их тяжесть, а также значительно увеличивает риск развития общей токсичности.

Дополнительное внутриректальное введение метронидазола, несмотря на применение его в композитной смеси, обладает дополнительной нейротоксичностью, что является еще одним фактором риска осложнения в течение послеоперационного периода.

Задача настоящего изобретения состояла в снижении частоты ранних и поздних лучевых реакций, общей токсичности как в процессе облучения, так и в послеоперационном периоде за счет снижения мощности дозы излучения и интраректального введения 5-фторурацила в композитной смеси с альгинатом натрия.

Эта задача решена тем, что в известном способе лечения РПК, включающем воздействие на опухоль в предоперационном периоде дистанционного гамма-облучения разовой очаговой дозой 5 Гр на фоне 5-фторурацила в 1, 3 и 5-й дни 5-дневного курса облучения с последующим оперативным вмешательством, согласно изобретению, дистанционное гамма-облучение проводят при мощности дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин, а 5-фторурацил вводят за 3-4 часа до облучения интраректально в виде композитной смеси, состоящей из (мас.%): альгинат натрия 46, 5-фторурацила 0,5; вода дистиллированная до 100 мл.

Накопленный нами опыт по применению режима крупного фракционирования у данной категории больных, выявил наравне с хорошими непосредственными результатами от проведенного лечения, высокую частоту возникновения ранних и поздних лучевых реакций со стороны слизистой прямой кишки. Это обстоятельство побудило нас к необходимости изменения условий облучения с тем, чтобы избегать таких осложнений. Используя личный опыт при проведении дистанционной гамма-терапии с использованием низких мощностей доз, мы предприняли попытку снижения мощности дозы при лечении больных с местнораспространенным РПК.

С этой целью дистанционное гамма-облучение проводилось при мощности дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин. Это позволяет значительно снизить частоту и степень выраженности ранних и поздних лучевых реакций со стороны органов и тканей, входящих в поле облучения.

В свою очередь при интраректальном введении 5-фторурацила за 3-4 часа до облучения в виде композитной смеси, состоящей из(мас.%): альгината натрия 46; 5-фторурацила 0,5; воды дистиллированной до 100 мл, отсутствуют симптомы общей токсичности (общая слабость, тошнота, анорексия, ладонно-подошвенный симптом), в отличие от его системного применения и, как показали наши наблюдения за больными, снижается число ранних лучевых реакций (отек слизистой, болезненные ощущения в прямой кишке, тенезмы, диарея), что очень важно для последующего оперативного вмешательства.

Об этом свидетельствуют и данные, полученные в Свердловском областном онкологическом диспансере (Вестник Российского Научного Центра Радиологии, 2004, №3) по сравнению эффективности двух режимов лечения рака прямой кишки: предоперационной ЛТ и ЛТ с радиомодификацией капецитабином. Исследовались две группы пациентов из числа пролеченных за период 2006-2007 гг. Критерии включения в исследование были следующие: локализация опухоли в нижне- или среднеампулярном отделах прямой кишки, гистологический тип опухоли - аденокарцинома, отсутствие предшествующего лечения. В плане комбинированного лечения первым этапом проводилась ЛТ в первой группе (21 пациент), химиолучевая терапия (ХЛТ) - во второй (19 пациентов). Облучение прямой кишки и параректальной клетчатки проводилось по 1.8-2 Гр, 5 фракций в неделю до суммарной очаговой дозы 40-50 Гр. Во второй группе предоперационная ЛТ составляла 50 Гр и сочеталась с назначением химиотерапии. Пациенты получали капецитабин в виде монотерапии 825 мг/м² дважды в день в течение 4-5 нед. Операция выполнялась через месяц после окончания ЛТ или ХЛТ.

В группе с проведением предоперационной ЛТ полный патоморфологический ответ не отмечен ни в одном случае. В группе с предоперационной ХЛТ полный патоморфологический ответ отмечен у 4 пациентов (21%).

Таким образом, применение предоперационной ХЛТ позволяет повысить уровень лечебного патоморфоза опухоли по сравнению с режимом предоперационной ЛТ без радиомодификации химиопрепаратами, что приводит к снижению количества локорегионарных рецидивов, а также увеличению числа резектабельных опухолей при местнораспространенных процессах. Однако системное введение 5-фторурацила (нам известен только такой способ) значительно увеличивает степень общей токсичности. Преобладающими побочными эффектами при приеме капецитабина были: у 7 из 19 больных - ладонно-подошвенный синдром, у 12 из 19 больных - диарея, у 17 из 19 больных - тошнота, у 11 из 19 больных - астения.

В связи с вышеизложенным можно утверждать, что предлагаемый нами способ лечения РПК посредством интраректального введения 5-фторурацила на основе альгинатата натрия и осуществление гамма-облучения при мощности дозы 100 сГр/мин, позволяет уменьшить число ранних и поздних лучевых реакций, степень общей токсичности и обеспечить у ряда больных регресс опухоли с последующим проведением у них сфинктеросохраняющих операций.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. Больная В., 1958 года рождения, находилась в отделении клинической лучевой терапии РНЦ РХТ с 19/1-06 г. по поводу рака нижнеампуллярного отдела прямой кишки, Т2НхМо. Гистологическое исследование №6502 - аденокарцинома. Жалобы на боли в области промежности, частые запоры, примесь слизи и крови в кале. При трансректальном УЗИ - на границе средне- и нижнеампуллярного отдела в области передней стенки экзофитно растущая опухоль, занимающая половину просвета кишки, размерами 36×27×12 мм. При ирригоскопии - контуры краевого дефекта неровные, подрытые, протяженность поражения 6-7 см. Взята биопсия. Гистологическое исследование №1733: умеренно-дифференцированная аденокарцинома. Клинический анализ крови от 19/1-06 г: Hb - 108 г/л, RBC - 3,8×10 /л, WBC - 4,5×10 /л, PLT - 196×10 /л, СОЭ-22 мм/ч. По результатам обследования: Диагноз - Местнораспространенный рак нижнеампулярного отдела прямой кишки Т3М×М0. Гист. умеренно-дифференцированная аденокарцинома.

В плане хирургического лечения - проведение брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки.

С 24/I-06 г. проводилась лучевая терапия на линейном ускорителе с энергией фотонного излучения 6-18 МЭВ с использованием трехпольного облучения в режиме крупного фракционирования: РОД 5 Гр в течение 5 дней, мощность дозы излучения составляла 100 сГр/мин до СОД 25 Гр.

1-й день лечения (24/I-06) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через три часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;

2-й день лечения(25/I-06)- сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 10 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;

3-й день лечения (26/I-06) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через четыре часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 15 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин;

4-й день лечения(27/1-06)-)- сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 20 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин; 5-й день лечения (30/I-06)) - интраректальное введение 100 мл композитной смеси на основе альгината натрия с 5-фторурацилом. Через три часа сеанс дистанционной гамма-терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр, мощность дозы излучения 100 сГр/мин; Субъективно, на четвертый день облучения (27/I-06 г.) достигнута положительная динамика - болевой синдром частично купирован, отсутствие примеси крови в стуле. После пятого сеанса облучения (30/I-06 г.) было выполнено контрольное трансректальное УЗИ, выявившее частичный регресс опухоли (>50%) - 26×18×10 мм. Клинический анализ крови от 31/I-06 г: Hb - 114 г/л, RBC - 4,0×10¹² /л, WBC - 4,4×10%, PLT - 198×10⁹/л, СОЭ - 18 мм/ч. За время проведения предоперационного комбинированного лечения у больной не наблюдались симптомы ранних лучевых реакций (отек слизистой, болезненные ощущения в прямой кишке, тенезмы, диарея). Анализ общего состояния больной во время химиолучевого лечения, а именно отсутствие жалоб на диарею, тошноту, астению, стабилизация гематологических показателей, выявил отсутствие общей токсичности от проведенной терапии.

31/I-06 г. выполнено сфинктеросохраняющее оперативное вмешательство - передняя резекция прямой кишки.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Рана зажила первичным натяжением. Болевой синдром был купирован на вторые сутки после операции. Больная выписана из стационара 15/II-06 г. В послеоперационном периоде быстрое ранозаживление, быстрая динамика регрессии болевого синдрома также указывают на отсутствие поздних лучевых реакций.

Контрольное обследование, включающее выполнение клинического и биохимического анализов крови, компьютерную томографию органов малого таза и брюшной полости с контрастом, проводилось один раз в три месяца.

12.05.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.

06.09.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.

23.12.06 - по результатам контрольного обследования данных за рецидив нет.

По данным контрольного обследования, проведенного 25.01.09, больная находится в ремиссии. Время наблюдения более трех лет.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 48 больных. Во всех случаях отмечалась хорошая переносимость лечения, а именно отсутствие жалоб, связанных с проявлениями ранних лучевых реакций (отека слизистой, болезненных ощущений в прямой кишке, тенезмов, диареи, появления кровянистых выделений). Стабилизация и улучшение гематологических показателей у 36 и 12 больных соответственно, отсутствие жалоб на появление общей слабости, тошноты, анорексии свидетельствовало об отсутствии общей токсичности на фоне лечения.

Только у четырех больных в послеоперационном периоде время ранозаживления составило более 21 дня. Ни в одном случае симптоматическая обезболивающая терапия не продлилась более 2-х суток. У 8 больных во время проведения контрольного УЗИ перед операцией был выявлен частичный регресс опухоли, что позволило выполнить сфинктеросохраняющие операции. Ни у одного больного за три года наблюдения не было выявлено локального рецидива заболевания. Все больные живы и продолжают наблюдение.

Предлагаемый способ по сравнению с известными имеет ряд существенных приемуществ:

1. Усиливает повреждающее действие на опухоль, а именно девитализацию наиболее активных, низкодифференцированных клеток, снижения их имплантационной и репродуктивной активности перед возможным распространением во время оперативного вмешательства.

2. Снижает частоту и выраженность ранних и поздних лучевых реакций, как правило, возникающих при использовании облучения крупными фракциями

3. Уменьшает общую и гематологическую токсичность, с которой обычно связывают использование системной химиотерапии 5-фторурацилом.

4. Улучшает непосредственные результаты лечения, увеличивая процент выполнения сфинктеросохраняющих операций, тем самым улучшая качество жизни больных.

5. Снижает частоту локальных рецидивов опухоли.

Способ разработан в отделении лучевого лечения онкологических заболеваний ФГУ РНЦ РХТ Росмедтехнологий и прошел клиническую апробацию у 48 больных с положительным результатом.

Способ лечения местнораспространенного рака прямой кишки, включающий воздействие на опухоль в предоперационном периоде дистанционного гамма-облучения разовой очаговой дозой 5 Гр на фоне 5-фторурацила в 1, 3 и 5-й дни 5-дневного курса облучения с последующим оперативным вмешательством, отличающийся тем, что дистанционное гамма-облучение проводят при мощности дозы в максимуме ионизации 100 сГр/мин, а 5-фторурацил вводят за 3-4 ч до облучения интраректально в виде композитной смеси, состоящей из (мас.%) альгината натрия 46; 5-фторурацила 0,5; воды дистиллированной до 100 мл.