Способ коррекции нарушений липидного обмена и перекисного окисления липидов

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии и кардиологии, и касается коррекции нарушений липидного обмена и перекисного окисления липидов. Для этого вводят ликопин в суточной дозе 10 мг однократно на ночь. Способ обеспечивает нормализацию уровней холестерина и перекисного окисления липидов при снижении дозы и кратности введения препарата за счет учета циркадного ритма липидного обмена.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к терапии и профилактике атеросклероза, кардиологии, неврологии, и предназначено для коррекции патологических звеньев атеросклероза с помощью приема антиоксиданта естественного происхождения - ликопина.

Известно, что гиперхолестеринемия и нарушение соотношения уровней холестерина липопротеинов высокой плотности ЛПВП и холестерина липопротеинов низкой плотности ЛПНП в крови являются одними из главных факторов развития атеросклероза и его осложнений - ишемической болезни сердца и мозгового инсульта. Избыток ЛПНП, весьма подверженных окислению, ведет к запуску патологических цепных реакций в клетках эндотелия сосудов. Образующиеся в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ) гидроперекиси и малоновый диальдегид (МДА) обладают выраженной токсичностью: подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами и так далее.

Активизация ПОЛ приводит к окислительной модификации ЛПНП и увеличивает поглощение их клетками крови - моноцитами, вследствие чего последние, крайне перегруженные холестерином, проникая под эндотелий - внутренний слой сосудов - превращаются в «пенистые клетки», что соответствует начальной стадии образования атеросклеротической бляшки. Следует заметить, что хотя в клетках эндотелия существуют естественные антиоксиданты, среди которых основными являются глютатион, убихинон и токоферол, с возрастом человека потенциал этой антоксидантной защиты падает.

Многие антиоксиданты содержатся в пищевых продуктах. Широко известные результаты эпидемиологических исследований распространенности сердечно-сосудистых заболеваний в европейских странах являются важным аргументом в пользу антиоксидантной гипотезы.

Значительно сниженный уровень этих болезней в странах средиземноморского бассейна, отличающихся особенностями диеты, содержащей обилие овощей и фруктов, заставил исследователей пристально изучать действие пищевых компонентов на факторы риска болезней сердца и сосудов.

Известен также антиоксидант ликопин, наиболее эффективный нейтрализатор окисляющих агентов. Он содержится в различных фруктах и овощах: агаве, арбузах, апельсинах, грейпфрутах, перцах, но более всего в томатах. Селекционерами выведены сорта томатов с повышенным количеством этого антиоксиданта. Производится несколько коммерческих лечебных препаратов как из натурального, так и синтетического ликопина, например, патент RU 2112777.

Антиокислительные свойства ликопина in vitro хорошо изучены лабораторными методами и активно патентуются лечебные композиции, содержащие ликопин: RU 2290174, RU 2126679, RU 2288707, US 6362221 (2002), IL 123132 (2003).

Известен патент US №6362221, 2002, однако и в этом случае, к сожалению, не приводится конкретных доказательств, какая из приведенных доз оптимальная.

Известно также о клинических испытаниях ликопина как средства профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний: А.М.Олферьев, Капитанов А.Б. и др. «Коррекция факторов риска развития атеротромбоза липофильным антиоксидантом ликопином». Мембраны, 2003, №3, с.31-39. и т.д. Полученные результаты говорят о хорошей эффективности ликопина в борьбе с факторами риска атеросклероза при практически полном отсутствии побочных эффектов. Так, в исследовании группы авторов А.М.Олферьева, Капитанова А.Б. и др. при приеме 10 мг ликопина три раза в день у больных отмечалось достоверное снижение общего холестерина на 11%, ЛПНП на 14% и снижение интенсивности ПОД в 2,5 раза.

К настоящему моменту известна безопасность приема ликопина в суточной дозе до 75 мг/день - Shao A, Hathcock JN. Risk assessment for the carotenoids lutein and lycopene. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2006, v.45, p.289-298. В различных исследованиях рекомендуемая суточная доза ликопина колеблется в довольно широких пределах: Aust О, Stahl W, Sies H, Tronnier H, Heinrich U. Supplementation with tomato-based products increases lycopene, phytofluene, and phytoene levels in human serum and protects against UV-light-induced erythema. Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2005, v.75, p.54-60; Zhao X., Aldini G., Johnson E.J., Rasmussen H., Kraemer K., Woolf H., Musaeus N., Krinsky N.I., Russell R.M., Yeum K-Y. Modification of lymphocyte DNA damage by carotenoid supplementation in postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2006, v.83, p.163-169; Astley S.B., Hughes D.A., Wright A.J., Elliott R.M., Southon S. DNA damage and susceptibility to oxidative damage in lymphocytes: effects of carotenoids in vitro and in vivo. Br. J. Nutr. 2004, v.91, p.53-61; Bunker C.H., McDonald A.C., Evans R.W., Rosa N., Boumosleh J.M., Patrick AL. A randomized trial of lycopene supplementation in tobago men with high prostate cancer risk. Nutr. Cancer. 2007, v.57, p.130-137.

В попытке стандартизовать эффективную дозу некоторые авторы предлагают для лечения атеросклероза дозировать прием ликопина в мг на килограмм веса пациента в сутки: 0,1-0,7 мг/кг, Clark J.P., Dunker M.S. Compositions containing natural lycopene and natural tocopherol.

Немалую роль в этой неопределенности играет, в том числе, недооценка суточных биоритмов организма человека. Хронобиологический и хрономедицинский подходы к лечению различных заболеваний активно развиваются в последние годы, см. Основные принципы хронотерапии. Метод. пособие. Составитель А.В.Шурлыгина, Новосибирск, 2002, 46 с.

Обычно в литературе приводится кратность приема ликопина от 1 до 3 раз в день без конкретного указания точного времени.

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ, изложенный в патенте №2095059 «Способ профилактики и лечения атеросклероза», заключающейся в том, что вводят бета-каротин или ликопин в суточной дозе 5-10 мг/кг массы тела. А также ликопин вводят в дозе, обеспечивающей концентрацию ликопина в сыворотке крови не ниже 700-800 нМ/л.

Следует заметить, что суточная доза при предложенном в п.1 диапазоне суточной дозы ликопина 5-10 мг/веса может составить от 300 до 800 и даже более мг, что существенно удорожает лечение и, естественно, снижает его доступность. Кроме того, эта доза на порядок больше максимально доказанной безопасной дозы - 75 мг/день. Кроме того, нельзя признать практичным использование в качестве критерия определение концентрации ликопина путем многократного забора образцов венозной крови и последующего анализа на дорогих биоанализаторах (спектрографах, хроматографах и т.п.). Поэтому актуальным является разработка более простых, эффективных и безопасных методов коррекции факторов риска атеросклероза.

Задача изобретения - повышение уровня корректировки липидного обмена и перекисного окисления липидов и профилактики атеросклероза с помощью антиоксиданта ликопина.

Сущность изобретения характеризуется тем, что пациенту назначают ликопин в качестве антиоксиданта в суточной дозе 10 мг однократно на ночь.

Технический результат заключается в достижении целевых уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП в крови, ПОЛ с помощью использования ликопина в однократной, малой и, кстати, недорогой суточной дозировке.

Максимум синтеза холестерина приходится именно на ночные часы. В это же время уменьшается его выведение из печени с желчью и, естественно, в крови возрастает количество легко окисляющихся ЛПНП (которые, кстати, транспортируют до 85% всего холестерина в организме). Максимальная концентрация продукта перекисного окисления МДА у больных ишемической болезнью сердца, в отличие от здоровых лиц, также отмечается ночью, поэтому логично было бы именно ночью создавать максимальную концентрацию антиоксидантов в крови.

Способ осуществляют следующим образом: пациенту назначают ликопин в качестве антиоксиданта в суточной дозе 10 мг однократно на ночь.

Для подтверждения реализуемости и качества заявляемого результата нами проведено исследование сравнительной эффективности трех различных схем приема ликопина: 1) в дозировке 10 мг × 3 раза в день (схема А), 2) однократно на ночь в дозе 10 мг (схема В) и 3) в дозировке 30 мг однократно на ночь (схема С). С этой целью были сформированы 3 группы: «А», «В» и «С» больных с документально подтвержденной ишемической болезнью сердца (численностью 27, 25 и 28 чел. соответственно), имевших нарушения липидного обмена и повышенный уровень перекисного окисления липидов.

Группы были сравнимы по возрасту, полу, показателям липидного обмена и ПОЛ. Курс лечения составил 8 недель с контролем всех указанных показателей каждые 2 недели. Из назначений исключались препараты, влияющие на липидный обмен (статины, производные никотиновой кислоты и т.п.). Средний исходный уровень общего холестерина (Хс) в группе А составил 226,3 мг/дл, Хс ЛПНП - 160,5 мг/дл и МДА - 2,24 нМ/мл. В группе В эти показатели имели значения: Хс - 218,4 мг/дл, Хс ЛПНП - 161,9 мг/дл и МДА - 2,11 нМ/мл. В группе С: Хс - 221,2 мг/дл, ЛПНП -165,0 мг/дл и МДА -2,15 (различия между группами были статистически недостоверны).

После окончания двухмесячного курса лечения лактоликопином исследуемые показатели в группе А приобрели следующие значения: уровень общего холестерина в сыворотке крови составил 169,3 мг/дл, Хс ЛПНП -118,5 мг/дл и МДА -1,4 нМ/мл. В группе В эти же показатели составили: Хс -171,3 мг/дл, ЛПНП -115,1 мг/дл и МДА -1,5 нМ/мл, а в группе С: Хс -168,7, Хс ЛПНП - 115,8 мг/дл и МДА - 1,3 нМ/мл. Различия значений показателей всех сравниваемых групп были статистически недостоверны (р>0,02). Подобное позитивное действие антиоксиданта природного происхождения, прямо не влияющего на синтез липидов, можно объяснить улучшением утилизации холестерина, возможно через восстановление активности липопротеиновых рецепторов.

Исходя из полученных данных, можно сделать вывод, что применение ликопина в дозе 10 мг однократно на ночь приводит практически к тем же результатам, что и трехкратной приема такой же дозы в течение дня, и практически так же эффективно, как втрое большая доза этого антиоксиданта, что связано с особенностями метаболизма ликопина в организме и рациональности хрономедицинского подхода к терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Список дополнительной литературы

1. Parker T. Mevalonic acid in human plasma: relationship of concentration and circadian rhythm to cholesterol synthesis rates in man. Proc. Natl. Acad. Sci. 1982, v. 79, p.3037-3041.

2. Miettinen T. Cholesterol precursors and their diurnal rhythm in lipoproteins of patients with jejuno-ileal bypass and ileal dysfunction. Metabolism 1985, v.34, p.425-430.

3. Strandberg Т.Е., Tilvis R.S., Miettinen T.A. Diurnal variation of plasma methyl sterols and cholesterol in the rat: Relation to hepatic cholesterol synthesis. Lipids. 1984, v.19, p.202-205.

4. Lindenthal В., Simatupang A., Dotti M.T., Federico A, Liitjohann D., Bergma K. Urinary excretion of mevalonic acid as an indicator of holesterol synthesis. J. Lipid Res. 1996, v.37, 2193-2201.

Способ коррекции нарушений липидного обмена и перекисного окисления липидов, характеризующийся тем, что пациенту назначают ликопин в качестве антиоксиданта в суточной дозе 10 мг однократно на ночь.