- или -кристаллические модификации 5'-дезокси-n4-карбопентилокси-5-фторцитидина, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

Предложены α- и β-кристаллические формы 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина формулы (III), способ их получения путем кристаллизации продукта-сырца из подходящего растворителя и фармацевтические композиции на их основе, обладающие противораковой активностью. При получении α-модификации в качестве растворителя используют сложный эфир или смеси растворителей, содержащие сложный эфир. При получении β-модификации в качестве растворителя используют смесь вода-алканол или смесь тетрагидрофуран-диэтиловый эфир или четыреххлористый углерод. 5 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

Изобретение относится к биологически активным соединениям, в частности к α- и β-кристаллическим модификациям 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе. Данные кристаллические модификации могут быть использованы в производстве лекарственных препаратов для лечения рака толстого кишечника, молочной железы и яичников [Fischer, D.S.; Knobf, М.Т.; Durivage, H.J.; Beaulieu, N.J. (2003). The Cancer Chemotherapy Handbook (6 th Ed.). Mosby.].

Известны производные 5'-дезокси-5-фторцитидина общей формулы

демонстрировавшие высокую противораковую активность [Jap. J. Cancer Res., 1990, 81, 188-195].

Представитель этой группы соединений 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин проявляет противоопухолевую активность за счет высвобождения в клетках опухоли 5-фторурацила, который является антиметаболитом пиримидина (ингибитором тимидилатсинтазы). Применение в производстве лекарств данного биологически активного вещества в форме аморфного порошка имеет недостаток, связанный с его способностью образовывать пыль при проведении операций сушки и фасовки, а также при производстве лекарственной формы, приводящей к загрязнению производственных помещений и представляющей опасность для здоровья персонала. Действие лекарственной пыли на организм в значительной мере зависит от степени ее дисперсности. Характеризуя с этой точки зрения лекарственную пыль, следует отметить, что большинство ее видов является высокодисперсными аэрозолями. На 96-98% они состоят из пылевых частиц размером менее 5 мкм. Вследствие этого практически все аэрозоли лекарств обладают высокой стабильностью в воздухе и способны глубоко проникать в легкие. Попадая на кожу, слизистые оболочки, в дыхательную систему, аэрозоль может оказывать специфическое неблагоприятное воздействие: токсическое, раздражающее, аллергическое и др. Ряд лекарственных веществ одновременно может оказывать и токсическое и раздражающее или какое-либо другое действие. Например, антибиотики широкого спектра действия обладают токсическим, аллергенным свойством и вызывают дисбактериоз. Еще одним недостатком является слеживание и небольшие сроки хранения.

Задача изобретения состоит в том, чтобы разработать такие формы биологически активного соединения, которые наряду с высокой противораковой активностью обладали бы улучшенными свойствами для дальнейшей переработки в лекарственные препараты.

Указанная задача решается предложенной α-кристаллической формой соединения формулы (III):

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA, и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å Интенсивность абсолютная, % Интенсивность относительная, %
18.706518 4.7200 695 6.29
17.392509 5.0768 2019 18.26
8.349193 10.5873 1423 12.87
5.145699 17.2188 1816 16.42
4.984726 17.7793 1045 9.45
4.714762 18.8063 4601 41.61
4.589795 19.3232 2920 26.41
4.526295 19.5969 3998 36.15
4.415842 20.0921 11057 100.00
4.248667 20.8914 1439 13.01
4.169528 21.2925 1089 9.85
4.041695 21.9742 1294 11.71
3.586609 24.8042 599 5.42
3.510801 25.3486 3100 28.04
3.495126 25.4642 1643 14.86
3.441927 25.8645 2445 22.11
3.360984 26.4986 1331 12.03
3.255179 27.3764 438 3.96
3.134357 28.4535 1197 10.83
3.060282 29.1573 312 2.82
3.002893 29.7272 374 3.38
2.867519 31.1654 355 3.21
2.783453 32.1317 480 4.34
2,702822 33.1175 963 8.71
2.676631 33.4510 1177 10.64
2.638055 33.9549 747 6.76
2.600138 34.4654 419 3.79
2.586441 34.6537 1078 9.75
2.483769 36.1345 507 4.59
2.453536 36.5954 619 5.60
2.373557 37.8746 436 3.95
2.360295 38.0956 436 3.94
2.277506 39.5370 742 6.71

Указанная выше задача решается также β-кристаллической формой соединения формулы III:

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой К 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å Интенсивность абсолютная, % Интенсивность относительная, %
17.457664 5.0579 5943 100.00
8.355730 10.5790 851 14.33
5.148365 17.2098 1076 18.10
4.992127 17.7527 957 16.11
4.719445 18.7875 1646 27.70
4.590744 19.3192 1218 20.49
4.528882 19.5856 1317 22.16
4.417918 20.0826 2939 49.45
4.353234 20.3842 962 16.19
4.250788 20.8809 850 14.31
4.170886 21.2855 807 13.58
4.044059 21.9612 816 13.73
3.590448 24.7772 472 7.95
3.511590 25.3428 854 14.36
3.443123 25.8554 762 12.83
3.363979 26.4746 554 9.32
3.136288 28.4356 536 9.02
2.706745 33.0681 383 6.44
2.676772 33.4492 400 6.72
2.587544 34.6384 472 7.95

Предложен способ получения кристаллических форм соединения формулы (III):

путем кристаллизации продукта-сырца из подходящего растворителя.

Способ, в котором для получения α-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к классу сложных эфиров, или смеси растворителей, содержащей сложный эфир, причем в качестве сложного эфира используют этилацетат.

Способ, в котором для получения β-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт получают кристаллизацией из смеси вода-алканол, причем в качестве алканола используют метанол.

Способ, в котором для получения β-кристаллической формы соединения формулы (III) продукт получают кристаллизацией из смеси тетрагидрофуран-диэтиловый эфир или из четыреххлористого углерода.

Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента α-кристаллическую форму соединения формулы III в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

Предложена также фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента β-кристаллическую форму соединения формулы III в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

5'-Дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула III) получают селективным дезацилированием О2'3'-диацетил-5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) под действием основания:

О2',O3'-Диацетил-5дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула II) получают селективным присоединением н-пентилхлоркарбоната к О2',O3'-диацетил-5'-дезокси-5'-фторцитидину (формула I) в присутствии органических оснований:

Способы получения предложенных кристаллических модификаций иллюстрируются следующими примерами:

Пример 1. O2'O3'-Диацетил-5'-дезокси-5-фторцитидин (формула I)

К суспензии 2,6 кг (20 моль) 5-фторцитозина в 8 л гексаметилдисилазана (далее ГМДС) при перемешивании добавляют 120-140 мл триметилхлорсилана. Смесь кипятят при перемешивании до растворения осадка 5-фторцитозина (3-5 ч), охлаждают, отгоняют летучие продукты в вакууме. Остаток растворяют в 20 л хлористого метилена и переносят в 100-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой. Приливают 20 л хлористого метилена и добавляют 6 кг (21,6 моль) 5-дезокси-1,2,3-три-O-ацетил-β-(D)-рибофуранозы. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и при перемешивании по каплям прибавляют 6,24 кг безводного SnCl4 в течение 30-40 мин. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, охлаждают реакционную смесь до 0-10°С, присыпают 10 кг сухой питьевой соды и по каплям осторожно прибавляют 3,5 л воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, фильтруют от осадка неорганических солей и остаток на фильтре промывают 7 л хлористого метилена, объединенный фильтрат промывают 10 л 4%-ного раствора питьевой соды, растворитель отгоняют в вакууме при атмосферном давлении. К остатку при перемешивании прибавляют 6 л метилтретбутилового эфира (МТБЭ), выпавший кристаллический продукт фильтруют и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают 5,0-5,6 кг белого или желтоватого кристаллического вещества (формула I), т.пл. 191-193°С. (1с CHCl3)+86.

ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3) 8,1 (1Н уширенный с.), 7,39 (1Н д. 5,81 Hz), 5,99 (1Н д. 3,79 Hz), 5,69 (1Н уширенный с.), 5,32 (1Н т. 4,95 Hz), 5,00 (1Н т.5,90 Hz), 4,24 (1Н п.6,20 Hz), 2,11 (3Н с.), 2,09 (3Н с.), 1,46 (3Н д. 6,57 Hz).

Пример 2. О2',O3'-Диацетил-5-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин (формула II)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор 2,5 кг (7,6 моль) 2',3'-ди-O-ацетил-5'-дезокси-5-фторцитидина (формула I) в 6 л CH2Cl2 и 1,23 л пиридина, при охлаждении до -10°С добавляют по каплям 1,513 л (1,6 кг, 10,6 моль) н-пентилхлорформиат так, чтобы температура реакционной смеси находилась в интервале от -10°С до -5°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Прибавляют 60 мл МеОН для связывания избытка н-пентилхлорформиата, 3 л воды, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют 2 л хлористого метилена и объединенные органические слои промывают один раз водой 4 л, растворитель упаривают в вакууме. Выход количественный.

ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3) 12,0 (1Н уширенный с.), 7,4 (1Н уширенный с.), 5,93 (1Н д. 4,3 Hz), 5,27 (1Н т. 5,4 Hz), 4,99 (1Н т. 5,5 Hz), 4,23 (1Н п. 5,8 Hz), 4,15 (2H т. 6,7 Hz), 2,09 (3Н с.), 2,07 (3Н с.), 1,69 (2Н п.7,2 Hz), 1,44 (3Н д. 6,57 Hz), 1,37-1,29 (4H м.), 0,88 (3Н т. 6,95 Hz).

Пример 3. 5'-Дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин α-кристаллическая модификация (формула IIIa) (см. фиг.1)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О2',O3'-диацетил-5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л этилацетата. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина α-кристаллической модификации (формула IIIa) фильтруют. Продукт промывают водой и сушат в вакууме. Выход 2,5 кг (80%,). Т.пл. 119-121. (с1 МеОН)+96-100. ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3) РФА (формула IIIa):

D, Å Интенсивность относительная, % Интенсивность абсолютная, %
18.706518 4.7200 6.29 695
17.392509 5.0768 18.26 2019
8.349193 10.5873 12.87 1423
5.145699 17.2188 16.42 1816
4.984726 17.7793 9.45 1045
4.714762 18.8063 41.61 4601
4.589795 19.3232 26.41 2920
4.526295 19.5969 36.15 3998
4.415842 20.0921 100.00 11057
4.248667 20.8914 13.01 1439
4.169528 21.2925 9.85 1089
4.041695 21.9742 11.71 1294
3.586609 24.8042 5.42 599
3.510801 25.3486 28.04 3100
3.495126 25.4642 14.86 1643
3.441927 25.8645 22.11 2445
3.360984 26.4986 12.03 1331
3.255179 27.3764 3.96 438
3.134357 28.4535 10.83 1197
3.060282 29.1573 2.82 312
3.002893 29.7272 3.38 374
2.867519 31.1654 3.21 355
2.783453 32.1317 4.34 480
2.702822 33.1175 8.71 963
2.676631 33.4510 10.64 1177
2.638055 33.9549 6.76 747
2.600138 34.4654 3.79 419
2.586441 34.6537 9.75 1078
2.483769 36.1345 4.59 507
2.453536 36.5954 5.60 619
2.373557 37.8746 3.95 436
2.360295 38.0956 3.94 436
2.277506 39.5370 6.71 742

Данные рентгеновской дифракции были получены с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса).

Пример 4. 5'-Дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси метанол/вода) (см. фиг.2)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О2',O3'-диацетил-5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л метанола. Постепенно прибавляют воду (ок. 4 л) до начала кристаллизации. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт сушат в вакууме.

Выход 2,0 кг (64%,). Т. пл. 119-121. αD20 (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3)

РФА (формула IIIб)

D, Å Интенсивность относительная, % Интенсивность абсолютная, %
17.457664 5.0579 100.00 5943
8.355730 10.5790 14.33 851
5.148365 17.2098 18.10 1076
4.992127 17.7527 16.11 957
4.719445 18.7875 27.70 1646
4.590744 19.3192 20.49 1218
4.528882 19.5856 22.16 1317
4.417918 20.0826 49.45 2939
4.353234 20.3842 16.19 962
4.250788 20.8809 14.31 850
4.170886 21.2855 13.58 807
4.044059 21.9612 13.73 816
3.590448 24.7772 7.95 472
3.511590 25.3428 14.36 854
3.443123 25.8554 12.83 762
3.363979 26.4746 9.32 554
3.136288 28.4356 9.02 536
2.706745 33.0681 6.44 383
2.676772 33.4492 6.72 400
2.587544 34.6384 7,95 472

Данные рентгеновской дифракции были получены с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge(111), излучателем с рабочим напряжением 40 kV при силе тока 40 mA и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса).

Пример 5. 5'-Дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О2',O3'-диацетил-5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 2 л тетрагидрофурана. Постепенно прибавляют диэтиловый эфир (ок. 4 л) до начала кристаллизации. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт сушат в вакууме.

Выход 2,3 кг (73,6%,). Т.пл. 119-121. αD20 (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3).

РФА (формула IIIб) (см. пример 4).

Пример 6. 5'-Дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидин β-кристаллическая модификация (формула IIIб) (из смеси тетрагидрофуран/диэтиловый эфир)

В 20-литровый термостатируемый реактор, снабженный обратным водяным холодильником, производительной механической мешалкой и капельной воронкой, помещают раствор О2',O3'-диацетил-5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина (формула II) (пример 2) в 5,5 л метанола, охлаждают до -20°С и добавляют по каплям раствор 1,262 кг NaOH в 1,75 л воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси была ниже -10°С. Реакционную смесь перешивали еще 5-10 мин, затем добавляют 2,63 л 36%-ной соляной кислоты. Растворитель удаляют в вакууме, к остатку добавляют 3 л воды и 6 л CH2Cl2. Органический слой отделяют, промывают водой и растворитель удаляют в вакууме. Полученную массу нагревают до 60°С и добавляют 20 л четыреххлористого углерода до полного растворения осадка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок 5'-дезокси-N4-карбопентилокси-5-фторцитидина β-кристаллической модификации (формула IIIб) фильтруют. Продукт промывают четыреххлористым углеродом и сушат в вакууме. Выход 2,6 кг (83,2%,). Т. пл. 119-121. αD20 (с1 МеОН)+96-100.

ЯМР 1H (δ м.д. CDCl3).

РФА (формула IIIa) см. пример 4.

Нижеследующий пример иллюстрирует получение предложенных композиций.

Пример получения композиции

Таблетка, покрытая оболочкой, содержащая следующие ингредиенты:

1) α- или β-кристаллическая форма капецитабина - 500,00 мг;

2) лактоза безводная - 142,88 мг;

3) гипромеллоза - 14.28 мг;

4) кросповидон - 150.0 мг;

5) маннит - 92.84 мг;

6) целлюлоза микрокристаллическая - 187.28 мг;

7) магния стеарат - 32.88 мг;

8) аспартам - 62.16 мг;

9) оболочка - 32,03 мг;

Общий вес - 1214,35;

Способ получения таблеток

1) смешать α- или β-кристаллическую форму капецитабина с безводной лактозой и частью кросповидона;

2) растворить гипромеллозу в очищенной воде;

3) смешать смесь по п.1 и раствор по п.2;

4) провести влажное измельчение смеси по п.3;

5) высушить и измельчить гранулят по п.4;

6) смешать гранулят по п.5 с остатком кросповидона, маннитом, микрокристаллической целлюлозой и аспартамом;

7) просеять стеарат магния через сито, добавить в смесь по п.6 и перемешать;

8) спрессовать таблетки из смеси по п.7;

9) приготовить суспензию из смеси для пленочной оболочки и очищенной воды;

10) нанести пленочное покрытие на таблетки, используя суспензию, приготовленную по п.9.

Предложенные кристаллические модификации обладают тем же уровнем указанной выше биологической активности, но более удобны в переработке в лекарственный препарат. Помимо этого, кристаллические формы капецитабина в меньшей степени подвергаются слеживанию при хранении, а лекарственные формы на их основе имеют более высокую стабильность, что обеспечивает сохранение их терапевтических свойств в течение более длительного времени.

1. α-Кристаллическая форма соединения формулы (III)

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K1a 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 кВ при силе тока 40 мА и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å Интенсивность абсолютная,% Интенсивность относительная, %
18.706518 4.7200 695 6.29
17.392509 5.0768 2019 18.26
8.349193 10.5873 1423 12.87
5.145699 17.2188 1816 16.42
4.984726 17.7793 1045 9.45
4.714762 18.8063 4601 41.61
4.589795 19.3232 2920 26.41
4.526295 19.5969 3998 36.15
4.415842 20.0921 11057 100.00
4.248667 20.8914 1439 13.01
4.169528 21.2925 1089 9.85
4.041695 21.9742 1294 11.71
3.586609 24.8042 599 5.42
3.510801 25.3486 3100 28.04
3.495126 25.4642 1643 14.86
3.441927 25.8645 2445 22.11
3.360984 26.4986 1331 12.03
3.255179 27.3764 438 3.96
3.134357 28.4535 1197 10.83
3.060282 29.1573 312 2.82
3.002893 29.7272 374 3.38
2.867519 31.1654 355 3.21
2.783453 32.1317 480 4.34
2.702822 33.1175 963 8.71
2.676631 33.4510 1177 10.64
2.638055 33.9549 747 6.76
2.600138 34.4654 419 3.79
2.586441 34.6537 1078 9.75
2.483769 36.1345 507 4.59
2.453536 36.5954 619 5.60
2.373557 37.8746 436 3.95
2.360295 38.0956 436 3.94
2.277506 39.5370 742 6.71

2. β-Кристаллическая форма соединения формулы (III)

отличающаяся следующей диаграммой рентгеновской дифракции порошка, измеряемой с применением дифрактометра "STOE Powder Diffraction System" с рабочей частотой K1a 1,54060 Å (Cu), монохроматором Ge (111), излучателем с рабочим напряжением 40 кВ при силе тока 40 мА и выражаемой в терминах: межплоскостное расстояние d, угол 2θ, абсолютная и относительная интенсивности (выражаемые в процентах от наиболее интенсивного рефлекса):

D, Å Интенсивность абсолютная Интенсивность относительная %
17.457664 5.0579 5943 100.00
8.355730 10.5790 851 14.33
5.148365 17.2098 1076 18.10
4.992127 17.7527 957 16.11
4.719445 18.7875 1646 27.70
4.590744 19.3192 1218 20.49
4.528882 19.5856 1317 22.16
4.417918 20.0826 2939 49.45
4.353234 20.3842 962 16.19
4.250788 20.8809 850 14.31
4.170886 21.2855 807 13.58
4.044059 21.9612 816 13.73
3.590448 24.7772 472 7.95
3.511590 25.3428 854 14.36
3.443123 25.8554 762 12.83
3.363979 26.4746 554 9.32
3.136288 28.4356 536 9.02
2.706745 33.0681 383 6.44
2.676772 33.4492 400 6.72
2.587544 34.6384 472 7.95

3. Способ получения кристаллических форм соединения по п.1 или 2 формулы (III)

путем кристаллизации продукта-сырца из подходящего растворителя - для получения α-кристаллической формы соединения по п.1 продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к классу сложных эфиров, или смеси растворителей, содержащей сложный эфир, а для получения β-кристаллической формы соединения по п.2 продукт кристаллизуют из растворителя, относящегося к смеси вода-алканол или смеси тетрагидрофуран-диэтиловый эфир или четыреххлористому углероду.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве сложного эфира используют этилацетат.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве алканола используют метанол.

6. Фармацевтическая композиция, проявляющая противораковую активность, включающая в качестве активного ингредиента α-кристаллическую форму по п.1, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.

7. Фармацевтическая композиция, проявляющая противораковую активность, включающая в качестве активного ингредиента β-кристаллическую форму по п.2, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к безводной полиморфной соли, представляющей собой полусульфат 1-[4(S)-азидо-2(S),3(R)-дигидрокси-4-(гидроксиметил)-1(R)-циклопентил]-цитозина формулы (Ia), обладающей повышенной стабильностью и улучшенными физическими свойствами, что облегчает производство, транспортировку соединения и приготовление композиций на основе соединения формулы I.

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Изобретение относится к производным капурамицина и их фармацевтически приемлемым солям общей формулы I где R1 представляет метильную группу, R2 представляет метильную группу, R4 представляет гидроксигруппу и X представляет метиленовую группу; R1 представляет метильную группу, R2 представляет атом водорода, R4 представляет гидроксигруппу и X представляет метиленовую группу; R1 представляет метильную группу, R2 представляет метильную группу, R4 представляет атом водорода и X представляет метиленовую группу; R1 представляет атом водорода, R2 представляет атом водорода, R4 представляет гидроксигруппу и X представляет метиленовую группу; или R1 представляет метильную группу, R2 представляет метильную группу, R4 представляет гидроксигруппу и X представляет атом серы.

Изобретение относится к способу получения 5'-дезокси-5-фторуридина формулы I, включающего (а) взаимодействие 2',3'-O-изопропилиден-5-фторуридина формулы II с функциональным производным сульфокислоты R-SO3H, где R является (С1-С4)алкильной, трифторметильной, незамещенной, моно-, ди- или тризамещенной фенильной группой, (b) взаимодействие производного формулы IV с иодидом щелочного или щелочноземельного металла, (с) гидролиз производного формулы V в кислой среде и (d) восстановление производного формулы VI водородом или донором водорода.

Изобретение относится к группе новых соединений формулы I Nu-O-Fa, где O - кислород, Nu - нуклеозид или аналог нуклеозида, включающей такое азотное основание, как аденин, изанин, цитозин, урацил, тимин; Fa - ацил мононенасыщенной C18 мли C20 -9-жирной кислоты, в котором жирная кислота этерифицирована гидроксильной группой в 5 положении сахарного фрагмента нуклеозида или аналога нуклеозида или гидроксильной группой нециклической цепи аналога нуклеозида.

Изобретение относится к химии сахаров , в частности, к 1-0-ацетил-2,5-ди-о-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофуранозе, которая может быть использована как промежуточный продукт в синтезе новых 3Ъ-фтор-3Ъ-дезоксирибонуклеозидов, обладающих цитостатической активностью, и может быть использовано в производстве лекарств.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при хирургическом и химиотерапевтическом лечении новообразований головного мозга.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и касается лечения и профилактики рецидивирования и метастазирования опухолей, содержащих рецепторы половых гормонов.

Изобретение относится к области медицины и касается терапевтического агента для мезотелиомы. .

Изобретение относится к указанным и другим потребностям, которые будут понятны при рассмотрении следующего описания. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к онокологии, и касается лечения аденомы и/или аденокарциномы кишечника путем ингибирования пути Notch. .

Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается получения клеточного материала для трансплантации при миелосупрессии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к области онкологии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения митохондриальной недостаточности при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани у детей.
Наверх