Способ диагностики побочных эффектов лучевой терапии со стороны мочевого пузыря
Владельцы патента RU 2393768:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Росздрава" (ГОУ ВПО "НижГМА Росздрава) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии и лучевой терапии. Проводят исследование мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КП ОКТ) до начала лучевого лечения и 1 раз в неделю в процессе курса лучевого лечения, при этом КП ОКТ-сканирование проводят в трех зонах: задней стенке мочевого пузыря, треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря и при наблюдении по крайней мере в одной зоне снижения интенсивности сигнала в ортогональной поляризации в подэпителиальных структурах диагностируют начало лучевых изменений и прекращают еженедельный мониторинг. Способ позволяет объективно в реальном времени оценить степень лучевой реакции как уротелия, так и подэпителиальных структур мочевого пузыря на ранних сроках лучевой терапии с помощью неинвазивного, нетравматичного и быстрого исследования, установлены конкретные изменения на КП ОКТ-изображениях и сроки их наступления, которые могут служить критериями начальных проявлений лучевой реакции со стороны слизистой мочевого пузыря. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 ил.
Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к урологии и лучевой терапии, и может быть использовано для выявления на ранних сроках степени лучевой реакции мочевого пузыря в процессе лучевого лечения преимущественно у женщин. Это позволяет проводить профилактическую патогенетическую терапию, оценивать динамику и эффективность лечения.
Проблема лучевых повреждений мочевого пузыря актуальна для пациентов, получающих лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований органов малого таза. Анатомическая близость, общие источники кровоснабжения и пути лимфатического оттока и общие источники иннервации обусловливают высокий риск осложнений лучевого лечения со стороны нормальных тканей малого таза, не вовлеченных в опухолевый процесс. Почти у половины больных после радикальной сочетанной лучевой терапии возникают урологические осложнения [1]. Степень радиационных повреждений мочевого пузыря варьирует от незначительных дизурических расстройств и микрогематурии до таких тяжелых осложнений, как макрогематурия, сморщенный мочевой пузырь, гидронефроз, недержание мочи, образование свища и некроз стенки мочевого пузыря [1, 2].
При проведении облучения больных со злокачественными новообразованиями органов малого таза необходимо располагать информацией о состоянии органов мочевыделительной системы до начала, в процессе и после проведения специального лечения, что позволит снизить частоту и тяжесть урологических осложнений, возникающих у этой категории больных. Это существенно улучшит качество жизни и минимизирует инвалидизацию лиц, излеченных от злокачественных новообразований. Именно поэтому большое значение имеет оценка состояния слизистой оболочки и подслизистых структур мочевого пузыря на тканевом и клеточном уровнях в процессе лучевой терапии. Важную роль в патогенезе лучевого повреждения мочевого пузыря играет деструкция коллагеновых волокон подэпителиальных структур, изменения сосудистой стенки и последующая облитерация сосудов, которая приводит к гипоксии и дистрофическим изменениям тканей [2, 3, 4].
На сегодняшний день основным методом, позволяющим оценить состояние слизистой оболочки мочевого пузыря, является цистоскопия [5]. Однако цистоскопия - это метод субъективной оценки состояния мочевого пузыря. Затруднения в интерпретации цистоскопической картины возникают в 20-40% случаев [6]. Цистоскопия дает возможность оценить изменения поверхности эпителия, однако не дает информации о состоянии подлежащих структур, в частности соединительной ткани, которая играет весьма важную роль в процессе развития лучевого повреждения. Цистоскопия вызывает дискомфортные/негативные ощущения у пациенток, что не позволяет использовать ее в целях динамического наблюдения за развитием ранних лучевых реакций.
Мультифокальная рандомная биопсия занимала ведущее место в оценке состояния слизистой оболочки мочевого пузыря в процессе мониторинга любого хронического воспалительного процесса [7, 8]. Однако она травматична, провоцирует воспалительные изменения, в редких случаях - кровотечение и перфорацию стенки мочевого пузыря. Особенности изменений стенки мочевого пузыря при лучевом лечении исключают выполнение биопсии из-за высокого риска осложнений. Биопсия у больных в процессе лучевого лечения противопоказана.
Таким образом, фактически единственным методом диагностики побочных эффектов со стороны мочевого пузыря в процессе лучевой терапии является клиническая картина, при которой о побочных эффектах лучевой терапии судят по наличию дисфункции мочевого пузыря - дизурии, недержанию мочи, терминальной гематурии [5, 9]. Остается актуальным поиск нетравматичных методов оценки структурного состояния слизистой оболочки мочевого пузыря в режиме реального времени в процессе облучения органов малого таза для патофизиологического понимания происходящих процессов, что позволит выбрать оптимальные методы коррекции лучевой реакции.
Задача предлагаемого изобретения - разработать неинвазивный метод оценки степени тяжести осложнений со стороны слизистой оболочки мочевого пузыря на тканевом уровне в процессе лучевой терапии.
Поставленная задача достигается тем, что проводят исследование мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КП ОКТ) до начала лучевого лечения и 1 раз в неделю в процессе курса лучевого лечения, при этом КП ОКТ-сканирование проводят в трех зонах: задней стенке мочевого пузыря, треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря и при наблюдении по крайней мере в одной зоне снижения интенсивности сигнала в ортогональной поляризации в подэпителиальных структурах диагностируют начало лучевых изменений и прекращают еженедельный мониторинг. Дополнительными признаками являются уменьшение, вплоть до исчезновения, количества мелких структур с низким уровнем сигнала, а также снижение контраста продольных структур внутри соединительнотканного слоя в прямой поляризации.
Новый технический результат предлагаемого изобретения заключается в обеспечении возможности оценки степени лучевой реакции как уротелия, так и подэпителиальных структур мочевого пузыря на ранних сроках лучевой терапии с помощью неинвазивного, нетравматичного и быстрого исследования.
Предлагаемый способ основан на использовании метода кросс-поляризационной оптической когерентной томографии. Оптическая когерентная томография - метод получения изображений структуры биотканей, использующий в качестве зондирующего излучения свет ближнего инфракрасного диапазона. Способ основан на различии оптических свойств (обратное рассеяние, поглощение) различных структур тканей. ОКТ позволяет в режиме реального времени получать изображения подповерхностных структур на глубину до 2 мм с разрешением 10-15 мкм [10]. Метод КП ОКТ исследует изменение не только обратного рассеяния, но и изменение поляризации света при прохождении через биологическую ткань, поскольку ряд компонентов слоистой структуры органов (например, коллаген) способен рассеивать зондирующее излучение не только в основной поляризации, совпадающей с поляризацией зондирующей волны, но и в ортогональной [11]. В отличие от гистологического исследования метод является неинвазивным и позволяет проводить оценку динамики состояния стенки органа с любой частотой. В отличие от визуальной цистоскопической оценки, которая дает информацию о состоянии поверхности слизистой оболочки, КП ОКТ с разрешением 10-15 мкм оценивает как состояние эпителия, так и подэпителиальных структур [11]. Известно, что подэпителиальные структуры играют наиболее важную роль в патогенезе развития циститов любой этиологии [3, 4, 12].
В плане анализа соответствия предлагаемого изобретения критерию «изобретательский уровень» следует сказать, что в данном изобретении впервые предлагается использовать оптическую когерентную томографию для оценки степени реакции слизистой оболочки и соединительнотканных структур мочевого пузыря на воздействие ионизирующего излучения. Ранее оптическая когерентная томография в прямой поляризации в исследовании мочевого пузыря использовалась в целях дифференциальной диагностики различных патологических состояний, ранней диагностики злокачественных новообразований, выбора оптимального места взятия биопсии [11, 13]. Кросс-поляризационная ОКТ для исследования слизистой оболочки мочевого пузыря применена авторами впервые. Кроме того, авторами данной работы впервые изучено влияние ионизирующего излучения на динамику КП ОКТ-изображений слизистой оболочки мочевого пузыря. В ходе этого исследования ими установлены конкретные изменения на КП ОКТ-изображениях и сроки их наступления, которые могут служить критериями начальных проявлений лучевой реакции со стороны слизистой мочевого пузыря.
В ходе разработки способа при анализе изображений учитывались несколько параметров: уровень интенсивности сигнала от подэпителиальных тканей в ортогональной поляризации; уменьшение количества образований с низким уровнем сигнала, соответствующих микроциркуляторному руслу в подэпителиальных тканях, и снижение контраста горизонтальных структур - в прямой поляризации. Наиболее высокая информативная ценность была установлена для показателя снижения уровня интенсивности сигнала в ортогональной поляризации. Именно этот критерий появлялся наиболее рано и воспроизводился у всех пациентов независимо от методики проводимого лечения. Наблюдались и 2 других (дополнительных) критерия: уменьшение, вплоть до исчезновения, количества образований с низким уровнем сигнала и снижение контраста горизонтальных структур в подэпителиальных тканях - в прямой поляризации. Наиболее ранние и стабильные признаки развития лучевого цистита фиксировались в 3-х областях: задней стенке, треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря.
Способ применим преимущественно у женщин. В силу анатомических особенностей мужской уретры выполнение его без цистоскопа у мужчин затруднительно. Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.
До начала лучевой или химиолучевой терапии на гинекологическом кресле после обработки наружных половых органов проводят стандартное исследование слизистой оболочки мочевого пузыря методом цистоскопии, что позволяет выявить наличие признаков цистита до начала лечения, а также прорастание опухоли шейки или тела матки в мочевой пузырь. Дополняется исследование КП ОКТ на полном, а затем на опорожненном мочевом пузыре с целью получения информации об исходном состоянии стенки мочевого пузыря.
В течение курса облучения мониторинг состояния слизистой оболочки проводится 1 раз в неделю, начиная с первого дня. Исследования проводят без использования цистоскопа, что позволяет минимизировать травматизацию уретры. Исследование проводят на медицинской кушетке при опорожненном мочевом пузыре. Пациентку укладывают с согнутыми в коленях ногами и разведенными бедрами. После обработки наружных половых органов выполняют КП ОКТ, вводя зонд устройства, защищенный полихлорвиниловым кожухом, через уретру. Наличие защитного кожуха позволяет манипулировать зондом и подводить его к боковым стенкам, треугольнику Льето и шейке мочевого пузыря. Изменяя наклон зонда, последовательно выполняют по 2-3 измерения из 3-х наиболее значимых зон: на задней стенке, в треугольнике Льето, шейке мочевого пузыря.
Полученные КП ОКТ-изображения сравнивают с КП ОКТ-изображением опорожненного мочевого пузыря до облучения, оценивая состояние слизистой оболочки мочевого пузыря в прямой и ортогональной проекции. Снижение интенсивности сигнала в ортогональной проекции хотя бы в одной избранной зоне свидетельствует о начале лучевой реакции ткани - развитии лучевого цистита. Дополнительными признаками являются уменьшение, вплоть до исчезновения, количества мелких структур с низким уровнем сигнала, а также снижение контраста продольных структур внутри соединительнотканного слоя в прямой поляризации. Дальнейшие исследования считали нецелесообразными, так как после выявления начала лучевой реакции они не давали дополнительной информации, возрастал риск осложнений. Мониторинг прекращался после первого информативного исследования и назначалась соответствующая терапия.
В ходе разработки способа параллельно оценивалась клиническая картина.
Клиническую оценку степени лучевой реакции мочевого пузыря проводили на основе субъективных ощущений пациентов (жалоб на дизурические расстройства) в соответствии с классификацией СТСАЕ 2003 [14]. Данные жалобы появлялись, как правило, не ранее второй недели лучевой терапии. КП ОКТ-исследования проводились с использованием компактного кросс-поляризационного оптического когерентного томографа «ОКТ 1300-У», разработанного в ИПФ РАН (г.Нижний Новгород) и оснащенного торцевым эндоскопическим зондом, наружный диаметр которого составляет 2,7 мм. В «ОКТ 1300-У» используется зондирующее излучение с длиной волны 1300 нм и мощностью 3 мВт. Каждое КП ОКТ-изображение имеет следующие характеристики: 200×200 пикселей, размер 2×2 мм, разрешение по глубине 10-15 мкм в свободном пространстве, продольное разрешение 25 мкм, которое регистрируется в течение 2 секунд. Прибор имеет два канала и одновременно демонстрирует два сопряженных изображения: в прямой поляризации (нижнее из двух изображений) и в ортогональной поляризации (верхнее изображение) со строгим взаимным соответствием пространственного расположения элементов изображений. Прибор рекомендован к применению в медицинской практике Комитетом по новой медицинской технике МЗ РФ [11].
В ходе разработки способа в качестве зон сканирования были выбраны точки на задней, правой боковой, левой боковой стенках, в зоне треугольника Льето и в шейке мочевого пузыря (Фиг.5). Как показали проведенные исследования, именно в трех областях (задняя стенка, треугольник Льето и шейка мочевого пузыря) фиксируются наиболее ранние и стабильные признаки развития лучевого цистита. Кроме того, именно эти зоны являются максимально доступными для исследования и позволяют воспроизводить его методику с максимальной точностью.
Описание фигур.
На фиг.1-5 приведено описание фигур КП ОКТ-изображений мочевого пузыря обследованных пациенток параллельно со схематичным изображением зоны исследования мочевого пузыря.
На фиг.1-5 обозначено:
1 - подэпителиальные структуры
2 - эпителий
3 - сосуды микроциркуляторного русла
4 - оптический сигнал от подэпителиальных структур в ортогональной поляризации;
а - до лечения;
б - вторая неделя лучевой терапии;
в - последнее КП ОКТ-обследование при лучевой терапии.
На фиг.2-4 обозначено:
г - схематичное изображение зон исследования;
а1, б1, в1 - в зоне задней стенки мочевого пузыря;
а2, б2, в2 - в зоне треугольника Льето;
а3, б3, в3 - в зоне шейки мочевого пузыря.
На фиг.1 приведено КП ОКТ-изображение исследуемых зон нормального мочевого пузыря.
Фиг.1 (А) демонстрирует: КП ОКТ-изображение слизистой мочевого пузыря в норме. В прямой поляризации в области задней стенки отчетливо дифференцируются три оптических слоя: верхний слой с умеренным уровнем сигнала, соответствующий эпителию; средний слой с высоким уровнем сигнала, соответствующий соединительнотканному слою (собственной пластине и подслизистому слоям), и нижний слой с умеренно интенсивным сигналом, соответствующий наблюдаемой части мышечного слоя.
В ортогональной поляризации фиксируется отчетливый сигнал от коллагеновых волокон, находящихся в собственной пластине и подслизистом слоях.
Фиг.1 (Б) демонстрирует КП ОКТ-изображение шейки мочевого пузыря. В прямой поляризации дифференцируются два слоя: верхний соответствует эпителию, второй - соединительнотканным структурам и также имеет значительную толщину, в ортогональной поляризации соединительнотканные структуры определяются на ту же глубину, что и в прямой поляризации.
Фиг.1 (В) демонстрирует КП ОКТ-изображение зоны треугольника Льето.
В области треугольника Льето в прямой поляризации дифференцируются два слоя: верхний соответствует эпителию, второй - соединительнотканным структурам и имеет значительную толщину, что подтверждается отчетливым сигналом от коллагеновых волокон в ортогональной поляризации практически на ту же глубину, что и в прямой поляризации.
На фиг.2 - динамика КП ОКТ-изображений в процессе лучевой терапии пациентки Б. (СОД 42 Гр). На пятой неделе после фиксации первых проявлений лучевой реакции появилась выраженная клиника дизурии:
б1, б3 - через 1 неделю после начала лучевой терапии (СОД 14 Гр) - фиксация первых проявлений лучевой реакции;
в1, в3 - пятая неделя лучевой терапии - выраженные проявления лучевой реакции.
На фиг.3 динамика КПОКТ-изображений в процессе лучевой терапии пациентки К.; до подведения СОД 28 Гр. Через две недели после фиксации первых проявлений лучевой реакции появилась дизурия;
б2, б3 - вторая неделя лучевой терапии (СОД 10 Гр) - фиксация первых проявлений лучевой реакции;
в2, в3 - третья неделя лучевой терапии (СОД 28 Гр) - выраженные проявления лучевой реакции.
На фиг.4 показан вариант индивидуальной чувствительности тканей к лучевому воздействию у пациентки С. - отсутствие динамики КП ОКТ-изображений в процессе лучевой терапии. Клинических проявлений зафиксировано не было после подведения суммарно-очаговой дозы 38 Гр+42 Гр.
На фиг.4 обозначено:
б - третья недели облучения - после подведения СОД20 Гр+12 Гр;
в - шестая неделя облучения - после подведения СОД 38 Гр+42 Гр;
На фиг.5 динамика КПОКТ-изображений в течение пяти недель в процессе лучевой терапии пациентки Б. (СОД 42 Гр) - начало второго этапа лучевой терапии.
На фиг.5 обозначено:
г - схематичное изображение зон исследования:
а1, б1, в1, д1 - в зоне задней стенки мочевого пузыря;
а2, б2, в2, д2 - в зоне правой боковой стенки;
а3, б3, в3, д3 - в зоне левой боковой стенки;
а4, б4, в4, д4 - в зоне треугольника Льето;
а5, б5, в5, д5 - в зоне шейки мочевого пузыря;
б1, б5 - при суммарно-очаговой дозе (СОД) 14 Гр - фиксация первых проявлений лучевой реакции;
д - третья неделя лучевой терапии (СОД 26 Гр);
д1, д4, д5 - проявления лучевой реакции усиливаются;
в1, в5 - выраженные проявления лучевой реакции.
Примеры конкретного исполнения способа приведены в виде выписок из истории болезни.
Пример 1. Пациентка Б. 34 лет, история болезни №6413. Диагноз: рак шейки матки T3NxM0, III стадия. При поступлении гинекологический статус: шейка матки тотально кратерообразно разрушена опухолью, умеренно кровоточит при контакте, влагалище гладкое до верхней трети, шейка плотная, матка умеренно увеличена, ограничена в подвижности за счет инфильтрации параметрия до костей таза. Гистологическое исследование №1712/16: плоскоклеточный рак с ороговением. Цистоскопия: при введении аппарата уретра резко болезненна. Емкость мочевого пузыря 150 мл, задняя стенка деформирована опухолью, устья при этом симметричны, слизистая оболочка визуально не изменена. Жалоб на дизурические расстройства нет. С 05.12.07 по 29.12.07 проведен первый этап лучевой терапии (дистанционный компонент) до СОД 40 Гр, РОД 2 Гр. Анализ мочи от 07.12.07 - лейкоциты 1-2 в поле зрения. 23.01.08 начат второй этап лучевой терапии.
До начала лучевой терапии было проведено КП ОКТ-исследование, при котором выявлена слоистая структурная организация исследуемых зон, эпителиальный слой на задней стенке и в треугольнике Льето истончен (фиг.2а1, а3), средний-второй слой - с высоким уровнем сигнала, четко определяется контраст продольных структур внутри соединительнотканного слоя. В ортогональной поляризации фиксируется отчетливый сигнал от коллагеновых волокон, находящихся в подэпителиальных структурах (фиг.2).
Через неделю с момента начала лучевой терапии после подведения суммарно-очаговой дозы (СОД) 14 Гр при отсутствии жалоб на дизурические расстройства были зафиксированы изменения на КП ОКТ-изображении виде ослабления интенсивности сигнала в ортогональной поляризации и уменьшения количества мелких структур с низким уровнем сигнала, соответствующих микроциркуляторному руслу, снижение контраста продольных структур внутри соединительнотканного слоя в прямой поляризации (фиг.2б1, б3). Первые жалобы на дизурические расстройства появились через две недели с момента начала лечения, после подведения суммарно-очаговой дозы 26 Гр. Через 3 недели - в начале второго этапа лучевого лечения - появилась клиника выраженной дизурии, императивные позывы, недержание мочи. КП ОКТ-изображения в этот момент характеризовались практически полным отсутствием сигнала в ортогональной поляризации и отсутствием слоистого структурного изображения - в прямой (фиг.2в3).
Пример 2. Пациентка К., 50 лет. История болезни №5556. Диагноз - рак шейки матки T3NxM0, III стадия. Из анамнеза - в 1992 г. - выполнена надвлагалищная ампутация матки без придатков по поводу фибромиомы. При поступлении гинекологический статус: из шейки матки исходит экзофитно растущая опухоль, доходящая до нижней трети влагалища, при контакте кровоточит. Инфильтрат в малом тазу доходит до костей таза. Гистологическое исследование №22477/80 - низкодифференцированный плоскоклеточный рак. Предъявляла жалобы на боли над лоном и кровянистые выделения из половых путей. Жалоб на дизурические расстройства нет. Цистоскопия - емкость мочевого пузыря 150 мл, слизистая гладкая, блестящая, розовая, на задней стенке усилен сосудистый рисунок, правое устье мочеточника выбухает. С 24.10.07 по 14.11.07 проведен первый этап лучевой терапии (дистанционный компонент) РОД 3 Гр номером 6, затем РОД 2 Гр номером 8 до СОД 40 Гр. Анализ мочи от 22.10.07 лейкоциты 2-5 в поле зрения; 08.11.07 - лейкоциты 1-3 в поле зрения.
До начала лучевой терапии было проведено КП ОКТ-исследование, которое позволило выявить слоистую структурную организацию исследуемых зон, наличие выраженной гиперплазии эпителия в области шейки (фиг.3а3), тонкого уротелиального слоя на задней стенке и в треугольнике Льето (фиг.3а1 а2); второй слой - с высоким уровнем сигнала, четко определяется контраст продольных структур внутри соединительнотканного слоя. В зоне шейки мочевого пузыря - разволокнение подэпителиальных структур. В ортогональной поляризации фиксируется отчетливый сигнал от коллагеновых волокон подэпителиальных структур.
На КПОКТ первые изменения зафиксированы 30.10.07 при дозе облучения 10 Гр. В ортогональной поляризации отмечалось изменение интенсивности оптического сигнала от подэпителиальных структур во всех исследуемых точках. В прямой поляризации - снижение контраста продольных структур внутри соединительнотканного слоя в прямой поляризации и уменьшение мелких структур с низким уровнем оптического сигнала, соответствующих микроциркуляторному руслу (фиг.3б2, б3). Зафиксировано начало лучевой реакции. Клинических признаков лучевой реакции в момент первых изменений КП ОКТ-изображений не отмечено. Появление симптомов дизурических расстройств (рези при мочеиспускании, дискомфорт после мочеиспускания) относится к 13.11.07, т.е. через две недели после появления КП ОКТ признаков лучевого цистита. Продолжение лучевой терапии сопровождалось нарастанием клинических проявлений. На фиг.3в2 - отсутствие оптического сигнала от подэпителиальных структур в ортогональной поляризации; на фиг.3в1, в3 - ослабление. В прямой поляризации на фиг.3в2, в3 - отсутствие слоистой структурной организации.
Пример 3. Пациентка С. 61 год. История болезни №2272. Диагноз: рак цервикального канала T2NxM0, II стадия. При поступлении гинекологический статус: шейка матки укорочена, гипертрофирована, гиперемирована, своды влагалища укорочены, матка в антэфлексио, нормальных размеров. Инфильтраты в параметриях с обеих сторон, справа доходит практически до костей таза. Гистологическое исследование №686/87 - плоскоклеточный рак с наклонностью к ороговению. Жалоб на дизурические расстройства нет. Цистоскопия - емкость мочевого пузыря 150 мл, слизистая оболочка розовая, блестящая, стенки трабекулярны, на задней стенке гиперемия, устья мочеточников симметричны. С 21.02.07 по 05.04.07 проведена сочетанная лучевая терапия - дистанционно 40 Гр (РОД 2 Гр), внутриполостной компонент - СОД 47 Гр (РОД 7 Гр и 5 Гр). Анализ мочи от 26.01.07 лейкоциты 0-1 в поле зрения, 15.02.07 - лейкоциты единичные в поле зрения.
До начала лучевой терапии было проведено КП ОКТ-исследование, которое позволило выявить слоистую структурную организацию исследуемых зон в мочевом пузыре, истонченный эпителиальный слой в области шейки мочевого пузыря. В обратной поляризации определяется высокий уровень сигнала от подэпителиальных структур. Четко определяется контраст продольных структур внутри соединительнотканного слоя на задней стенке и в треугольнике Льето в прямой поляризации. В зоне шейки мочевого пузыря в прямой поляризации соединительнотканные структуры имеют значительную толщину; в ортогональной поляризации соединительнотканные структуры определяются на ту же глубину, что и в прямой поляризации (фиг.4).
Начиная с первой недели лучевой терапии проводилось КП ОКТ-исследование. В течение всего курса лечения не было выявлено существенных структурных изменений КП ОКТ-изображений как в прямой, так и в ортогональной поляризации. Дизурических расстройств во время лучевой терапии и после ее завершения не было.
Всего КП ОКТ-мониторинг состояния слизистой оболочки мочевого пузыря был проведен у 16 пациенток, общая характеристика которых представлена в таблице 1. Критерием включения в исследование являлся гистологически подтвержденный рак эндометрия и шейки матки II-III стадии. Ранее никто из пациенток не получал специфического лечения по поводу данного заболевания. У больных в анамнезе не было других злокачественных новообразований, общее состояние соответствовало 0-1 по шкале ECOG. Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в исследовании. План лечения составлялся с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса. Были сформированы три группы пациенток в зависимости от варианта лучевой терапии.
В I группе пациенткам проводилась сочетанная лучевая терапия по радикальной программе до суммарной очаговой дозы (СОД) 72-74 Гр в цервикальном канале, до СОД 56-64 Гр в параметрии с трехнедельным перерывом после СОД 42 Гр (расщепленный курс).
Во II группе пациентки получали сочетанную лучевую терапию по радикальной программе без перерыва (СОД в цервикальном канале - 74 Гр, в параметрии - 60 Гр).
В III группе проводился курс послеоперационной лучевой терапии до СОД 45 Гр.
Дистанционная лучевая терапия осуществлялась на аппарате Philips в режиме стандартного фракционирования РОД (разовая очаговая доза) - 2 Гр. Контактная лучевая терапия проводилась на аппарате Агат-ВУ (РОД 5 или 7 Гр).
Нормальные КП ОКТ-изображения зон мочевого пузыря, в которых в дальнейшем выполнялись исследования, полученные у добровольцев, представлены на фиг.1.
| Таблица №1. | |
| Общие сведения о больных | |
| Число пациенток | 16 |
| Средний возраст/диапазон | 51(34-81) |
| Рак шейки матки | 11 |
| Рак тела матки | 5 |
| Стадия процесса I/II/III | 6/3/7 |
| I группа - сочетанная лучевая терапия расщепленный курс | 4 |
| II группа - сочетанная лучевая терапия | 6 |
| III группа - комбинированное лечение (операция + послеоперационная ЛТ) | 6 |
Перед облучением всем пациенткам по стандарту выполнялась контрольная цистоскопия для объективной оценки исходного состояния слизистой оболочки мочевого пузыря и исключения прорастания опухоли в мочевой пузырь.
При оценке динамики состояния слизистой в процессе облучения на КП ОКТ-изображениях учитывалось наличие горизонтальной слоистой структуры в прямой поляризации и наличие изображения в ортогональной поляризации - сигнала от коллагеновых волокон, находящихся в собственной пластине и подслизистом слоях, а также признаки изменений подэпителиальных структур слизистой мочевого пузыря.
Во всех трех группах больных при достижении СОД 12-20 Гр были обнаружены изменения в КП ОКТ-изображениях как в прямой, так и в ортогональной поляризации. При лучевом повреждении мочевого пузыря изменения касались в первую очередь соединительнотканных структур: в прямой поляризации исчезали мелкие образования с низким уровнем сигнала, соответствующие сосудам микроциркуляторного русла, либо их становилось заметно меньше, снижался контраст продольных структур внутри соединительнотканного слоя, что свидетельствует о перераспределении внутритканевой жидкости и возможно, является признаком тканевого отека. Изменения в эпителиальном слое во всех группах пациенток фиксировались в прямой поляризации в виде незначительного его утолщения при СОД 26-40 Гр. Изменения мочевого пузыря при лучевом лечении органов малого таза в первую очередь фиксировались в подэпителиальных структурах, тогда как признаки лучевой реакции эпителия появлялись существенно позднее.
Анализ динамики изображения в ортогональной поляризации показал, что ведущим признаком лучевой реакции является постепенное снижение интенсивности сигнала в процессе облучения вплоть до его полного исчезновения при подведении высоких суммарно-очаговых доз (Фиг.5а1-в1). Подобная динамика может быть свидетельством ранней реакции соединительной ткани на облучение, в частности коллагеновых волокон.
Наиболее значимые изменения были зарегистрированы в трех точках, наиболее подверженных лучевому воздействию - задняя стенка, треугольник Льето и шейка мочевого пузыря. Именно эти зоны были выбраны как наиболее информативные для определения момента появления изменений КП ОКТ-изображений, соответствующих началу лучевой реакции.
Мониторинг, проведенный до конца курса облучения, показал, что вышеуказанные изменения в стенке мочевого пузыря с течением времени усиливаются (фиг.5б1-5-в1-5), причем их динамика была однотипной у всех пациенток. Исследования, проведенные после выявления начала лучевой реакции, не давали дополнительной информации (фиг.5б5-г5-в5), поэтому мониторинг прекращался после первого информативного исследования.
В результате применения предложенного метода возможно получение информации в ходе и после окончания лучевого лечения о структурном состоянии слизистой оболочки и соединительнотканных структур (собственная пластина и подслизистый слой), играющих основную роль в трофических процессах и последующем течении лучевых реакций мочевого пузыря.
Литература
1. Каприн А.Д., Титова В.А., Клименко А.А. Уродинамические изменения нижних мочевых путей и их коррекция при комбинированном и комплексном лечении онкологических заболеваний органов малого таза. Урология, 4, 2006. С.16-19.
2. Терехов О.В. Лечение поздних лучевых повреждений мочевого пузыря / О.В.Терехов, М.С.Бардычев, О.Б.Карякин, В.В.Пасов // Онкоурология. - 2005. - №3. - С.47-51.
3. Ceradini D.J., Kulkarni H., Callaghan M.J. et al. Progenitor cell/trafficking is regulated by hypoxic gradients through HIF-1 induction of SDF // Nature Med. - 2004. - Vol.10. - P.858-864.
4. Antonakopoulos GN; Hicks RM; Berry RJ The subcellular basis of damage to the human urinary bladder induced by irradiation. J. Pathol. 1984; 143 (2): 103-16.
5. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. Т.2. М.: Медицина, 1998. С.359-373.
6. Переверзев А.С., Петров С.Б. Опухоли мочевого пузыря. - Харьков: Факт, 2002. - 301 с.
7. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Годунов Б.Н., Давидьянц А.А. Диагностика и лечение различных форм цистита у женщин. - М.: Sanofi-Sintelabo, 2002. - 39 с.
8. Лоран О.Б., Зайцев А.В. Наш взгляд на диагностику и лечение хронического цистита у женщин // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Сб. науч. тр. - Санкт-Петербург. 2001. - С.200-204.
9. Справочник по урологии. / Под ред. Н.А.Лопаткина. - М.: Медицина, 1980. - 328 с.
10. Гладкова Н.Д Оптическая когерентная томография в ряду методов медицинской визуализации / Н.Д.Гладкова. - Н.-Новгород: Изд-во ИПФАН, 2005. - 322 с.
11. Руководство по оптической когерентной томографии. Под ред. Гладковой Н.Д., Шаховой Н.Д., Сергеева A.M. - М.: Физматлит, Медкнига. 2007, 296 с.
12. Атлас патологической гистологии. Ярыгин Н.Е., Серов В.В. - М.: Медицина, 1977, 200 с.
13. Патент «Способ исследования патологических изменений в слизистой системе биологических тканей» №2100787, 2148378, 21699525.
14. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS. March 31, 2003 (htpp://ctep.cancer.gov).
1. Способ диагностики побочных эффектов лучевой терапии со стороны мочевого пузыря, заключающийся в том, что проводят исследование мочевого пузыря методом кросс-поляризационной оптической когерентной томографии (КПОКТ) до начала лучевого лечения и 1 раз в неделю в процессе курса лучевого лечения, при этом КПОКТ-сканирование проводят в трех зонах: задней стенке мочевого пузыря, треугольнике Льето и шейке мочевого пузыря и при наблюдении по крайней мере в одной зоне снижения интенсивности сигнала в ортогональной поляризации в подэпителиальных структурах диагностируют начало лучевых изменений и прекращают еженедельный мониторинг.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительным признаком начала лучевых изменений считают уменьшение, вплоть до исчезновения на КП ОКТ-изображениях в прямой поляризации мелких структур, соответствующих микроциркуляторному руслу.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что дополнительным признаком начала лучевых изменений считают снижение контраста горизонтальных структур внутри соединительнотканного слоя в прямой поляризации.
