Соли четвертичного аммония в качестве антагонистов м3

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

в форме соли, где J означает С₁-С₂алкилен; R¹ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; R² означает гидрокси; R³ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил; причем R¹ и R³ не идентичны; или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы

где R^a означает химическую связь, а R^b означает гидрокси; R⁴ означает метил; R⁵ означает С₁алкил, замещенный -CO-NH-R⁶; R⁶ означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; или J означает С₁-С₂алкилен; R¹ и R³ оба означают фенил; R² означает гидрокси; R⁴ означает метил, R⁵ означает С₁алкил, замещенный -CO-NH-R⁹; и R⁹ означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений по любому из п.п.1-3, а также к способу получения соединения формулы I по п.1. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении мускаринового рецептора МЗ. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

в форме соли,
где J означает С₁-С₂алкилен;
R¹ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил;
R² означает гидрокси;
R³ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил;
причем R¹ и R³ не идентичны;
или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы

где R^a означает химическую связь, а R^b означает гидрокси;
R⁴ означает метил;
R⁵ означает С₁алкил, замещенный -CO-NH-R⁶;
R⁶ означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;
или
J означает C₁-С₂алкилен;
R¹ и R³ оба означают фенил;
R² означает гидрокси;
R⁴ означает метил,
R⁵ означает С₁алкил, замещенный -CO-NH-R⁹; и
R⁹ означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

2. Соединение по п.1, где
J означает C₁-С₃алкилен;
R¹ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил;
R² означает гидрокси;
R³ означает циклопентил, циклогексил, фенил или тиофенил;
причем R¹ и R³ не идентичны;
или -CR¹R²R³ вместе образуют группу формулы

где R^a означает химическую связь, а R^b означает гидрокси;
R⁴ означает метил;
R⁵ означает С₁алкил, замещенный группой -CO-NH-R⁶;
R⁶ означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую в цикле по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы;
или
J означает С₁-С₂алкилен;
R¹ и R³ оба означают фенил;
R² означает гидрокси;
R⁴ означает метил;
R⁵ означает С₁алкил, замещенный группой -CO-NH-R⁹; и
R⁹ означает изоксазолил.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей бромид (1R/S,2R)-2-((R/S)-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-фенилацетоксиметил))-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил))-1-метилпирролидиния,
бромид (1R/S,2R)-2-((R/S)-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилацетоксиметил)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил))-1-метилпирролидиния,
бромид (1R/S,2R)-2-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетоксиметил)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-метилпирролидиния,
бромид (1R/S,2R)-2-((R/S)-(2-циклогексил-2-гидрокси-2-тиофен-2-ил-ацетоксиметил)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил))-1-метилпирролидиния,
бромид (1R/S,2R)-2-((R/S)-(2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиофен-2-ил-ацетоксиметил))-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-метилпирролидиния и
(1R/S,2R)-2-(9-гидрокси-9Н-флуорен-9-карбонилоксиметил)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-метилпирролидиний.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении мускаринового рецептора М3, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-3.

5. Применение соединения по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительного или аллергического состояния, прежде всего воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

6. Применение по п.5, где соединение представляет собой индивидуальный энантиомер.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий
(1) взаимодействие соединения формулы II

или его натриевой соли, где J, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы III

или его эфиробразующим производным, где R¹, R² и R³ имеют значения, указанные в п.1, и
(2) выделение продукта в форме соли.