Противораковое лекарственное средство, содержащее , , -трифтортимидин и ингибитор тимидинфосфорилазы

Изобретение относится к медицине и касается противоракового терапевтического препарата, который представляет собой композицию, содержащую α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, и который вводится перорально пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-70 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки. Изобретение обеспечивает противораковый терапевтический препарат повышенной эффективности и безопасности. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения рака (в дальнейшем в этом документе может быть названо «противораковое терапевтическое средство»), которое является противораковым агентом, содержащим α,α,α-трифтортимидин (FTD) и ингибитор тимидинфосфорилазы (TPI) в сочетании и которое проявляет повышенный противораковый терапевтический эффект.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

α,α,α-Трифтортимидин (FTD, см. также структурную формулу далее) является аналогом нуклеозида с замещением метильной группы на трифторметильную группу в положении 5 тимидина и ранее был синтезирован Heidelberger et al. (непатентные документы 1 и 2).

Формула 1

В отличие от противоопухолевых агентов на основе фторурацила (FU), которые широко применяются для пациентов с раковым заболеванием, FTD не действует на РНК и фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой, таким образом формируя монофосфат трифтортимидина (F3TMP), т.е. монофосфорилированную форму FTD. F3TMP связывается с тимидилатсинтазой (TS), тем самым проявляя эффект ингибирования синтеза ДНК (непатентные документы 3 и 4). Противоопухолевый агент на основе FU является препаратом выбора в клинической практике и его основным действием считается ингибирование TS; однако недавние исследования показали, что некоторые пациенты менее чувствительны к противоопухолевому препарату на основе FU (непатентные документы 5-7). В отличие от этого считается, что FTD, который встраивается в ДНК, проявляет противоопухолевый эффект, отличный от эффекта противоопухолевого агента на основе FU, и, таким образом, становится полезным противоопухолевым агентом, преодолевающим вышеупомянутую проблему. Однако клинические исследования FTD, проведенные в 1970-х г., указали на проблему, связанную с самим FTD, а именно внутривенно введенный FTD расщепляется in vivo тимидинфосфорилазой (TP), что приводит к очень короткому периоду полужизни FTD в крови (т.е. около 12 минут) (непатентный документ 8). Как было также отмечено, хотя внутривенное введение FTD каждые три часа приводит к эффекту уменьшения опухоли у некоторых пациентов, указанный способ введения ставит проблемы в том отношении, что, например, в этом способе испытывается недостаток гибкости в использовании и вызывается гематологическая токсичность и желудочно-кишечная токсичность, и этот способ необязательно вносит вклад в период выживаемости даже у некоторых пациентов, у которых происходило уменьшение опухоли (непатентный документ 9).

Для того чтобы поддерживать уровень FTD в крови и осуществлять пероральное введение FTD для повышения гибкости в использовании, настоящий заявитель ранее обнаружил, что гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила (смотри далее структурную формулу) служит ингибитором тимидинфосфорилазы (TPI), подавляя расщепление FTD, и разработал противораковое терапевтическое средство, содержащее FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5 (TAS-102) (патентный документ 1 и непатентный документ 10).

Формула 2

Фаза I клинических испытаний указанного комбинированного лекарственного средства была проведена в США. Испытание, которое начиналось при пероральном приеме один раз в сутки, показало, что уровень FTD в крови сохраняется и указанное комбинированное лекарственное средство может вводиться перорально. Однако указанное комбинированное лекарственное средство не проявило клинически удовлетворительного противоракового терапевтического эффекта.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые изобретением

Принимая во внимание упомянутое ранее, целью настоящего изобретения является создание более эффективного противоракового терапевтического средства.

Средства для решения задач

Для достижения вышеупомянутой цели настоящие заявители изменили режим дозирования описанного выше комбинированного лекарственного средства, так что лекарственное средство перорально вводится человеку дважды в сутки - четыре раза в сутки. Как результат заявители совершенно неожиданно обнаружили, что введение лекарственного средства в низкой суточной дозе 20-80 мг/м2 (как в дозе для FTD) приводит к заметному противораковому эффекту, хотя в случае введения лекарственного средства один раз в сутки требуется суточная доза 100 мг/м2 (как доза для FTD). Настоящее изобретение выполнялось на основании указанных полученных данных.

Таким образом, настоящее изобретение относится к противораковому терапевтическому средству, которое представляет собой композицию, содержащую FTD и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила (далее может упоминаться как «TPI-1») в молярном соотношении 1:0,5 (далее композиция может упоминаться как «TAS-102»), и которое, при применении, перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.

Настоящее изобретение относится также к применению композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, для получения противоракового терапевтического средства, которое перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения рака, отличающемуся тем, что способ включает в себя пероральное введение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин FTD и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, как в дозе для FTD, 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки.

Эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, даже когда суммарная суточная доза противоракового терапевтического средства ниже указанной дозы в случае введения средства один раз в сутки, наблюдается более сильный противораковый терапевтический эффект.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлено сравнение терапевтического эффекта препарата TAS-102, содержащего FTD и TPI-1, у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта между случаем перорального применения трижды в сутки и случаем перорального применения один раз в сутки (PD: прогрессирующее заболевание, SD: стабилизированное заболевание, MR: незначительный ответ, PR: частичный ответ). По вертикальной оси представлены индивидуальные пациенты, в то время как по горизонтали представлен ряд курсов лечения. В случае одного курса лечения (весь курс четыре недели) недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществлялась в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель. Если необходимо, период отдыха мог быть постепенно пролонгирован в соответствии с, например, состоянием здоровья пациента и степенью побочных эффектов или тому подобного.

На фиг.2 представлено сравнение терапевтического эффекта препарата TAS-102, содержащего FTD и TPI-1, у пациентов с раком молочной железы в случае перорального применения дважды в сутки (PD: прогрессирующее заболевание, SD: стабилизированное заболевание, MR: незначительный ответ, PR: частичный ответ). По вертикальной оси представлены индивидуальные пациенты, в то время как по горизонтальной оси представлен ряд курсов лечения. Курс лечения аналогичен курсу лечения, описанному выше.

ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Композиция, используемая в настоящем изобретении, содержит FTD и TPI-1 в молярном соотношении 1:0,5. FTD (т.е. α,α,α-трифтортимидин) является лекарственным средством, которое ингибирует рост раковых клеток посредством следующего механизма: FTD фосфорилируется внутриклеточной тимидинкиназой с получением, таким образом, F3TMP, и образованный таким образом F3TMP связывается с тимидинсинтазой, в связи с этим проявляется эффект ингибирования синтеза ДНК. Тем временем TPI-1 является средством, которое предотвращает инактивацию FTD благодаря расщеплению путем ингибирования тимидинфосфорилазы, которая является ферментом расщепления FTD.

Никаких особых ограничений не налагается на композицию, поскольку она может вводиться перорально. Композиция может быть в виде одного препарата, содержащего как FTD, так и TPI-1, или в виде комбинации препарата, содержащего FTD, и препарата, содержащего TPI-1. Примеры лекарственных форм такого препарата включают таблетки, покрытые оболочкой таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы, растворы, суспензии и эмульсии или т.п. Такие препараты могут быть составлены при использовании, например, фармацевтически приемлемого носителя и тому подобного с помощью общепринятых методов получения препаратов, которые широко известны из данного уровня техники. Кроме того, препарат может быть подходящим образом разделен и упакован так, чтобы вводить дозу 20-80 мг/м2/сутки дважды в сутки - четыре раза в сутки. Никаких особых ограничений не налагается на способ упаковки препарата, поскольку способ является общепринятым способом, широко известным из данного уровня техники. Например, таблетка может быть упакована в материал, используемый для влаго- и кислородонепроницаемой упаковки.

Примеры носителей, которые могут быть использованы для получения таблеток, включают эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связующие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, кукурузный крахмал, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтегранты, такие как крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарана, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерида стеарат, крахмал и лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеариновая кислота, масло какао и гидрогенизированное масло; ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые основания и лаурилсульфат натрия; смачивающие вещества, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремневая кислота; и лубриканты, такие как очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Таблетки могут быть необязательно покрыты общепринятым покрытием, и примеры таких покрытых таблеток включают в себя таблетки, покрытые сахаром, таблетки, покрытые желатином, таблетки с покрытием, растворяющемся в кишечнике, таблетки с пленочным покрытием, двухслойные таблетки и многослойные таблетки.

Примеры носителей, которые могут быть использованы для получения пилюль, включают в себя эксципиенты, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, какао-масло, гидрогенизированное растительное масло, каолин и тальк; связующие вещества, такие как гуммиарабик в виде порошка, трагакант в виде порошка, желатин и этанол; и дезинтегранты, такие как ламинаран и агар.

Капсулу получают путем обычного смешивания вышеупомянутых активных ингредиентов с любым из вышеприведенных носителей и заполнения полученной смесью, например, жесткой желатиновой капсулы или мягкой капсулы.

Жидкие препараты для перорального применения (например, раствор для перорального применения, сироп или эликсир) могут быть получены обычным способом с применением, например, вкусовой добавки, буфера, стабилизатора или корректирующего запах агента. Примеры вкусовой добавки включают в себя сахарозу, кожуру горького апельсина, лимонную кислоту и винную кислоту; примеры буферов включают в себя цитрат натрия; и примеры стабилизатора включают в себя трагакант, гуммиарабик и желатин.

Если необходимо, каждый из вышеупомянутых препаратов может содержать дополнительное вспомогательное вещество, такое как краситель, консервант, ароматизатор, улучшитель вкуса или подсластитель, или дополнительное фармацевтическое средство.

Композиция в соответствии с настоящим изобретением вводится перорально в дозе 20-80 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки - четыре раза в сутки. Суточная доза представляет собой, более предпочтительно, 25-75 мг/м2/сутки, много более предпочтительно, 30-75 мг/м2/сутки, особенно предпочтительно, 50-70 мг/м2/сутки, как доза для FTD. Доза композиции, вводимой нуждающемуся в этом пациенту, определяется на основании площади поверхности тела (BSA) пациента, рассчитываемой исходя из роста пациента и массы тела. Площадь поверхности тела пациента вычисляют обычным способом, который соответствующим образом выбирают, принимая во внимание, например, расу, пол, состояние здоровья и симптоматику у пациента.

Площадь поверхности тела вычисляется с помощью, например, любой из следующих формул для вычисления 1-5, предпочтительно формулы 1 или 2(а).

1. Формула Mosteller (см. N. Engl. J. Med. 1987, Oct. 22, 317 (17): 1098 (letter)

BSA (м2) = ([рост (см)×масса (кг)]/3600)1/2.

2. Формула DuBois и DuBois (см. Arch. Int. Med. 1916, 17: 863-71; J. Clin. Anesth. 1992, 4(1): 4-10)

(а) BSA (м2) = 0,20247×рост (м)0,725×масса (кг)0,425;

(b) BSA (м2) = 0,007184×рост (см)0,725×масса (кг)0,425.

3. Формула Haycock (см. The Journal of Pediatrics, 1978, 93: 1: 62-66)

BSA (м2) = 0,024265×рост (см)0,3964×масса (кг)0,5378.

4. Формула Gehan и George (см. Cancer Chemother. Rep. 1970, 54: 225-35)

BSA (м2) = 0,0235×рост (см)0,42246×масса (кг)0,51456.

5. Формула Boyd (см. Minneapolis: University of Minnesota Press, 1935)

BSA (м2) = 0,0003207×

рост (см)0,3×масса (грамм)(0,7285-(0,0188 Ч log(граммы).

Когда, например, площадь поверхности тела пациента с онкологическим заболеванием, обладающего ростом 175 см и массой тела 70 кг, вычисляется с помощью вышеприведенной расчетной формулы 1, найденная площадь поверхности тела составляет ([175 (см)×70 (кг)]/3600)1/2=1,84 (м2). Когда применяемая у пациента доза 60 мг/м2/сутки, суммарная суточная доза составляет приблизительно 110 мг (т.е. 1,84×60=111 мг), и указанная суточная доза вводится дважды в сутки - четыре раза в сутки.

В настоящем изобретении композиция перорально вводится в дозе 20-80 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки - четыре раза в сутки. Более предпочтительно, композиция вводится перорально дважды в сутки - три раза в сутки. Предпочтительно, композиция вводится с интервалом в шесть часов или более.

В настоящем изобретении недельная схема применения может заключаться в ежедневном введении, но, предпочтительно, схема применения заключается в пятидневном введении и двухдневном отдыхе, с точки зрения нагрузки на организм пациента. Более предпочтительно, недельную схему применения, заключающуюся в пятидневном введении и двухдневном отдыхе, осуществляют в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.

Примеры ракового заболевания, для которого применяется противораковое терапевтическое средство по настоящему изобретению, включают в себя, но ими не ограничиваясь, рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак желчного пузыря/желчного протока, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак легких, рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, саркома мягких тканей и костей, рак кожи, злокачественная лимфома, лейкоз и опухоль головного мозга. Предпочтительными являются злокачественные солидные опухоли, такие как рак желудка, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, колоректальный рак, рак головы и шеи, рак желчного пузыря/желчного протока и рак легких.

В соответствии с настоящим изобретением, даже когда терапевтическое средство вводится в дозе, ниже дозы в случае общепринятого введения, один раз в сутки, наблюдается очень сильный противораковый терапевтический эффект. Причина состоит в том, что при введении дважды в сутки - четыре раза в сутки, количество FTD, встраивающегося в сайт-мишень ДНК, увеличивается. Кроме того, способ в соответствии с настоящим изобретением облегчает контроль побочных эффектов.

Примеры

Настоящее изобретение далее описывается более детально посредством примеров. Однако настоящее изобретение не следует истолковывать как ограничиваемое любым образом указанными примерами.

Пример состава 1

FTD 20,00 мг
TPI-1 9,42 мг
Лактоза 70,00 мг
Кристаллическая целлюлоза 3,50 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Тальк 1,00 мг
Кукурузный крахмал 3,50 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 25,00 мг
Суммарная масса (на таблетку) 133,42 мг

Из вышеупомянутой прописи состава получали таблетки общепринятым способом.

Пример состава 2

FTD 15,00 мг
TPI-1 7,07 мг
Лактоза 45,00 мг
Карбоксиметилцеллюлоза 5,00 мг
Стеарат магния 2,00 мг
Оксид титана 0,50 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,00 мг
Полиэтиленгликоль 4000 0,50 мг
Суммарная масса (на таблетку) 85,07 мг

Из вышеупомянутой прописи состава получали таблетки общепринятым способом.

Пример состава 3

FTD 30,00 мг
TPI-1 14,13 мг
Лактоза 85,00 мг
Кукурузный крахмал 100,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 2,50 мг
Суммарная масса (на таблетку) 231,63 мг

Из вышеупомянутой прописи состава получали гранулы общепринятым способом.

Пример состава 4

FTD 10,00 мг
TPI-1 4,71 мг
Лактоза 24,00 мг
Кристаллическая целлюлоза 12,50 мг
Стеарат магния 1,00 мг
Суммарная масса (на таблетку) 52,21 мг

Из вышеупомянутой прописи состава получали капсулы общепринятым способом.

Пример 1

Терапевтический эффект TAS-102 изучали при пероральном введении TAS-102 больным раком в дозе 100 мг/м2 (как доза для FTD) один раз в сутки (испытание 1) или в дозе 70 мг/м2 (как доза для FTD) три раза в сутки (испытание 2).

Для основной цели оценки безопасности TAS-102 указанные испытания проводили с участием пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, для которого стандартная терапия является неэффективной или не существует лекарственной терапии. В случае каждого из различных типов рака проводили испытания, соответствующие фазе I клинических исследований, для определения рекомендуемой дозы (RD) TAS-102, при которой лекарственное средство может безопасно вводиться без возникновения проблематичных побочных эффектов в фазе II клинических исследований. Если это возможно, терапевтическое действие лекарственного средства на опухоль оценивается посредством исследований. Для оценки терапевтического действия на опухоль определяли эффект сокращения опухоли с помощью лекарственного средства на основании полной оценки очагов поражения (т.е. поражения с размером, равным или большим измеряемой величины, соответствующей толщине среза в CT или аналогичном методе) и неочагов поражения (т.е. все поражения, другие, чем очаги поражения) согласно методу оценки RECIST (Journal of the National Cancer Institute, 2000, Vol.92, №3, 205-216). В исследованиях «PR (частичный ответ)» относится к случаю, когда происходит уменьшение суммы наибольших размеров по оси очагов поражения на 30% или более по сравнению с указанным значением до введения лекарственного средства и действие лекарственного средства поддерживается в течение заданного периода времени (обычно четырех недель), в течение которого не наблюдается обострения неочагов поражения. «PD (прогрессирующее заболевание)» относится к случаю, когда происходит увеличение суммы наибольших размеров по оси очагов поражения на 20% или более по сравнению с минимальной суммой наибольших размеров по оси, зафиксированной после начала испытаний, или случаю, когда происходит очевидное обострение существующих нецелевых поражений или наблюдаются новые поражения. «SD (стабилизированное заболевание)» относится к случаю, когда сокращение опухоли не является достаточным, чтобы рассматриваться как «PR», тогда как прогрессирование не является достаточным, чтобы рассматриваться как «PD»; т.е. прогрессирование опухоли остановлено и не наблюдается обострения опухоли. «MR (незначительный ответ)» относится к случаю, когда эффект сокращения опухоли ниже по сравнению с эффектом при «PR» (т.е. уменьшение суммы наибольших размеров по оси поражения менее 30%), но поддерживается на сравнимом уровне (т.е. уменьшение суммы наибольших размеров по оси поражения составляет приблизительно 15%), или к случаю, когда терапевтический эффект соответствует временно наблюдаемому «PR».

Результаты представлены на фиг.1. На фиг.1 «Исследование 1» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 100 мг/м2 (как доза для FTD) один раз в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха в течение недели). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективным (т.е. стабилизация заболевания без уменьшения опухоли) для двух из шести пациентов (33%). «Испытание 2» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 70 мг/м2 (как доза для FTD) три раза в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха в течение недели). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективным для четырех из шести пациентов (67%). В частности, у четырех пациентов прогрессирование опухоли было остановлено и не наблюдалось обострения опухоли; и у одного из четырех пациентов также наблюдалось уменьшение опухоли. Таким образом, указанные данные предполагают, что введение TAS-102 раздельным образом является эффективным способом введения для пациентов с раком желудочно-кишечного тракта, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии.

Пример 2

Подобно примеру 1, была проведена фаза I клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы.

Терапевтический эффект TAS-102 исследовали при пероральном введении TAS-102 пациентам с раком молочной железы, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии, в дозе 60 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки (испытание 3) или в дозе 50 мг/м2/сутки (как доза для FTD) дважды в сутки (испытание 4).

Результаты представлены на фиг.2. «Испытание 3» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 60 мг/м2 (как доза для FTD) дважды в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха на неделю). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективно для пяти пациентов из семи (71%). «Испытание 4» соответствует введению препарата TAS-102 (таблетки) в дозе 50 мг/м2 (как доза для FTD) дважды в сутки (пять суток введения и двое суток отдыха на неделю). Данные показывают, что введение лекарственного средства было эффективно для семи из девяти пациентов (78%). В частности, у большинства пациентов было остановлено прогрессирование опухоли и не наблюдалось обострения опухоли. У большинства пациентов SD продолжалось в течение шести месяцев и более, а у одного пациента SD продолжалось в течение одного года и более. В случае терапии рака молочной железы полагают, что терапевтический способ, который можно непрерывно применять на протяжении шести курсов (приблизительно шесть месяцев) или более, имеет потенциальное клиническое применение. Таким образом, указанные данные предполагают, что, подобно примеру 1, введение TAS-102 раздельным образом является эффективным способом введения для пациентов с раком молочной железы, для которого стандартная терапия неэффективна или не существует лекарственной терапии.

1. Противораковый терапевтический препарат, который представляет собой композицию, содержащую α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, где препарат вводится перорально пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 20 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.

2. Препарат по п.1, где препарат перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD, от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.

3. Препарат по п.1, где препарат вводится дважды в сутки или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.

4. Препарат по п.1, где препарат вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.

5. Применение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, для получения противоракового терапевтического препарата, который перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.

6. Применение по п.5, где препарат перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.

7. Применение по п.5, где препарат вводится дважды или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.

8. Применение по п.5, где препарат вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.

9. Способ лечения рака, включающий пероральное введение композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(1-(2-иминопирролидинил)метил)урацила в молярном соотношении 1:0,5, пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки от двух до четырех раз в сутки.

10. Способ по п.9, где композиция перорально вводится пациенту, нуждающемуся в этом, в дозе, соответствующей дозе для FTD от 50 до 70 мг/м2/сутки дважды в сутки или трижды в сутки.

11. Способ по п.9, где композиция вводится дважды в сутки или трижды в сутки в недельном режиме, который включает в себя пять дней введения и два дня отдыха.

12. Способ по п.9, где композиция вводится таким образом, что недельная схема дозирования, состоящая из пяти дней введения и двух дней отдыха, осуществляется в течение двух недель, с последующим отдыхом в течение двух недель.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биологически активным соединениям, в частности к - и -кристаллическим модификациям 5'-дезокси-N4 -карбопентилокси-5-фторцитидина, способу их получения и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения митохондриальной недостаточности при недифференцированных формах дисплазии соединительной ткани у детей.

Изобретение относится к 5'-фосфорсодержащим производным 2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина общей структурной формулы, приведенной ниже, где R=Н, NH2-C(O)-. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого. .
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для комплексного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей бронхов и/или трахеи.

Изобретение относится к (2'R)-2'-дезокси-2'-фтор-2'-С-метилнуклеозиду ( -D или -L), где Х обозначает О; R1 и R7 независимо обозначают Н; R3 обозначает водород и R 4 обозначает NH2; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области медицинской органической химии и касается способа получения гемцитабина гидрохлорида, характеризующегося тем, что 2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-карбальдегид подвергают взаимодействию с этил бромдифторацетатом в присутствии цинка в среде органического растворителя при обработке реакционной смеси ультразвуком в течение 5-60 минут, полученный этил 3-гидрокси-2,2-дифтор-3-[2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил]пропионат подвергают гидролизу и циклизации с помощью ионообменной смолы в водно-спиртовой среде с получением (4R,5R)-4-гидрокси-5-гидроксиметил-3,3-дифтордигидрофуран-2(3Н)-она, который обрабатывают раствором триметилхлорсилана в дихлорметане с получением (4R,5R)-4-триметилсилилокси-5-((триметилсилилокси)метил)-3,3-дифтордигидрофуран-2(3Н)-она, который подвергают восстановлению с помощью литийдиизопропилалюмогидрида в среде органического растворителя при охлаждении до -70°С с получением (4R,5R)-2-гидрокси-4-(триметилсилилокси)-5-((триметилсилилокси)метил)-3,3-дифтортетрагидрофурана, который превращают в (4R,5R)-2-метилсульфонилокси-4-(триметилсилилокси)-5-((триметилсилилокси)метил)-3,3-дифтортетрагидрофуран обработкой метансульфонилхлоридом в среде растворителя на холоду, полученный (4R,5R)-2-метилсульфонилокси-4-(триметилсилилокси)-5-((триметилсилилокси)метил)-3,3-дифтортетрагидрофуран после разделения оптических изомеров обрабатывают бис-триметилсилилацетилцитозином в безводном дихлорэтане и кипятят с трифторметансульфонилоксиметилсиланом с последующим охлаждением и выделением полученного гемцитабина в виде основания или гидрохлорида, а также способа очистки гемцитабина гидрохлорида путем перекристаллизации его из водного раствора при обработке ультразвуком.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря. .

Изобретение относится к пиримидиновому нуклеозидному соединению общей формулы (1), в которой один из Х и Y является цианогруппой, а другой - водородом; R1 представляет собой водород, (R3)(R4)(R5)Si- или карбонильную группу, включающую алкил, монозамещенный аминогруппой; R2 представляет собой водород или (R6)(R 7)(R8)Si- при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом; или R 1 и R2 вместе образуют 6-членную циклическую группу -Si(R9)(R10)-, где каждый R 9 и R10 представляет собой линейный или разветвленный алкил; R3, R4 и R5 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, или циклоалкил; R6, R7 и R 8 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкил или фенил, или к его фармакологически приемлемой соли
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для химиолучевого лечения низкорасположенных опухолей прямой кишки и анального канала

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения злокачественных опухолей, резистентных к препаратам на основе платины

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической комбинации, включающей эффективные количества: (i) соединения 1 и (ii) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства 2, выбранного из группы, состоящей из ингибиторов нуклеозиддифосфатредуктазы, выбранных из цитарабина и пеметрекседа, ингибиторов гистондезацетилазы, иринотекана, доцетаксела, цисплатина, таксотера, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)-хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли и 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, для лечения онкологических заболеваний
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака прямой кишки
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местнораспространенного операбельного рака пищевода
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода
Изобретение относится к медицине, а именно онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки
Наверх