Комбинированная терапия радиоактивно меченым антителом анти-cd20 при лечении в-клеточной лимфомы

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения В-клеточной лимфомы. Способ включает химиотерапию и последующее лечение пациента с помощью радиоактивно меченого анти-CD20 антитела, при этом пациент не является устойчивым к указанному химиотерапевтическому режиму и не имеет рецидива. Использование изобретения позволяет повысить выживаемость пациентов за счет комбинированного действия радиоактивно меченого анти-CD20 антитела и химиотерапии. 11 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лечению пациентов, у которых недавно была диагностирована В-клеточная лимфома и которых ранее не подвергали лечению или лечили, и относится к химиотерапии с добавлением или без добавления анти-CD20 антитела. Изобретение включает добавление к химиотерапии (с или без анти-CD20 антитела) радиоактивно меченого анти-CD20 антитела.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лимфомы не-Ходжкина (НХЛ) представляют собой гетерогенную группу лимфопролиферативных злокачественных образований с отличающимися схемами поведения и реакций на лечение [Вебсайт NCI; N Engi J Med 328 (14): 1023-30, 1993].

Как лимфома Ходжкина, НХЛ обычно возникает в лимфоидных тканях и может распространиться в другие органы. Однако НХЛ намного более непредсказуема, чем лимфома Ходжкина и имеет намного большую склонность к распространению во вне-узловые области. Прогноз зависит от гистологического типа, стадии и лечения.

НХЛ могут быть разделены на 2 прогностических группы: безболезненные лимфомы и агрессивные лимфомы. Безболезненные типы НХЛ имеют относительно хороший прогноз, со средним выживанием порядка 10 лет, но они обычно не излечимы в поздних клинических стадиях. Безболезненная НХЛ ранней стадии (I и II) может быть эффективно вылечена с помощью только лучевой терапии. Большинство безболезненных типов являются узловыми (или фолликулярными) по морфологии. Агрессивный тип НХЛ имеет более короткое время развития, но значительное количество таких пациентов может быть вылечено с помощью интенсивных комбинированных режимов химиотерапии. В общем, при современном лечении пациентов с НХЛ, полное выживание в 5 лет составляет приблизительно от 50% до 60%. От 30 до 60% пациентов с агрессивной НХЛ могут быть вылечены. Наибольшее количество рецидивов встречается за первые 2 года после терапии. Риск последнего рецидива более высок у больных с дивергентной гистологией как безболезненной, так и агрессивной болезни [Blood 79 (4): 1024-8, 1992].

В то время как безболезненная НХЛ чувствительна к лучевой терапии и химиотерапии, на поздних стадиях обычно наблюдается устойчивая степень рецидива. Однако пациенты часто могут быть повторно пролечены со значительным успехом, пока гистология болезни остается слабо выраженной. Пациенты, у которых присутствуют или преобразовываются в агрессивные формы НХЛ, могут достигнуть устойчивой полной ремиссии при помощи комбинированных режимов химиотерапии или агрессивной консолидацией с поддержкой стволовыми клетками или клетками костного мозга [J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997; J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995].

Лучевые технологии несколько отличаются от используемых при лечении лимфомы Ходжкина. Доза лучевой терапии обычно варьируется от 2500 cGy (сантигрей) до 5000 cGy и зависит от факторов, которые включают гистологический тип лимфомы, стадию пациента и общее состояние, цель лечения (лечебная или паллиативная), близость чувствительных окружающих органов, и лечат ли пациента с помощью лучевой терапии отдельно или в комбинации с химиотерапией. Учитывая схемы симптомов болезни и рецидива, может быть необходимо, чтобы лечение включало необычные сайты, такие как кольца Вальдейера, узлы внутреннего надмыщелка плечевой кости или брыжеечные узлы. Несмотря на это связанная с лечением болезненность должна быть тщательно изучена. У большинства пациентов, которых подвергают радиотерапии, обычно обрабатывают только 1 сторону диафрагмы. Локализованные представления внеузловых НХЛ могут быть обработаны с помощью технологий вовлеченных областей со значительным (>50%) успехом.

У асимптоматических пациентов с безболезненными формами поздней НХЛ лечение может быть отложено до тех пор, пока состояние пациента не станет симптоматическим как прогрессирование болезни. В случае отложенного лечения клинический курс пациентов с безболезненной НХЛ изменяется; требуется частое и тщательное наблюдение для того, чтобы начать эффективное лечение при ускорении клинического течения болезни. Некоторые пациенты имеют длительное безболезненное течение болезни, в то время как у других болезнь быстро развивается в более агрессивные типы НХЛ, требующие немедленного лечения.

Агрессивные лимфомы в большей степени наблюдаются у ВИЧ-положительных пациентов; лечение таких пациентов требует специального рассмотрения.

Безболезненная (фолликулярная) лимфома составляет 20% всех неходжкинских лимфом, а в Американских и Европейских клинических испытаниях сообщается до 70% безболезненных лимфом [J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998; Blood 89 (II): 3909-18, 1997; Am J Surg Pathol 21 (I): 114-121, 1997]. Большинство пациентов с фолликулярной лимфомой имеют возраст старше 50 лет и показывают широко распространенную болезнь при диагностике. Поражение лимфоузлов представляет собой наиболее распространенную болезнь, часто сопровождаемую болезнью селезенки и костного мозга. Перегруппировка bcl-2 гена присутствует у более чем 90% пациентов с фолликулярной лимфомой; чрезмерная экспрессия bcl-2 белка связана с неспособностью ликвидировать лимфому путем ингибирования апоптоза [Blood 93 (9): 3081-7, 1999].

Несмотря на продвинутую стадию среднее выживание составляет от 8 до 12 лет, приводя к обозначению "безболезненная" [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Brit. J Clin Oncol 21 (I): 5-15, 2003]. Однако подавляющее большинство пациентов с продвинутой стадией фолликулярной лимфомы не вылечиваются с помощью современных терапевтических вариантов. Степень рецидива является довольно устойчивой в течение долгого времени, даже у больных, у которых достигли полных реакций на лечение. Бдительное ожидание, откладывая лечение до тех пор, пока состояние пациента становится симптоматическим, является вариантом для пациентов с продвинутой стадией [Lancet 362 (9383): 516-22, 2003].

Фолликулярная мелкоклеточная с расщепленными ядрами лимфома и фолликулярная смешанная мелкоклеточная с расщепленными ядрами и крупноклеточная лимфома не имеют воспроизводимо различного практически здорового или полного выживания [R.E.A.L. to W.H.O. and beyond. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 13 (3): 1-14, 1999]. Терапевтические варианты включают бдительное ожидание, аналоги пуриннуклеозида, пероральные алкилирующие агенты, комбинированную химиотерапию, интерферон, и моноклональные антитела [Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999]. Радиоактивно меченые моноклональные антитела, вакцины и аутогенная или аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток находятся под клинической оценкой [Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999].

Агрессивная (диффузионная крупноклеточная В-клеточная) лимфома является самой распространенной из неходжкинских лимфом, включая 30% недавно диагностированных случаев [J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998]. Большинство пациентов показывают быстро увеличивающуюся массу тела, часто с симптомами как локально, так и системно (определенные В симптомы с лихорадкой, периодической ночной потливостью, или потерями веса). Подавляющее большинство пациентов с локализированной болезнью могут быть вылечены с помощью комбинированного механизма терапии [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. Для пациентов с продвинутой стадией болезни, 40% из имеющихся пациентов вылечивают с помощью комбинированной химиотерапии, основанной на доксорубицине [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993].

Лечение неходжкинской лимфомы (НХЛ) зависит от гистологического типа и стадии. Многие из улучшений в выживании были сделаны, используя клинические испытания (экспериментальная терапия), в которых попытались улучшить наиболее доступную принятую терапию (обычная или стандартная терапия).

Даже при том, что стандартное лечение больных с лимфомами может привести к излечению значительной части больных, осуществляют многочисленные клинические испытания, в которых исследуют улучшения в лечении. Если возможно, пациентов необходимо вовлекать в такие исследования. Стандартизированные руководящие принципы для исследования реакции были предложены для использования в клинических испытаниях [J Clin Oncol 17 (4): 1244, 1999].

Наблюдались поздние последствия лечения НХЛ. Радиоактивное облучение тазовой области и большие накопленные дозы циклофосфамида были связаны с высоким риском перманентного бесплодия [Clin Oncol 11 (2): 239-47, 1993]. В течение 2 десятилетий после диагностики пациенты имеют значительно повышенный риск вторичного первичного рака, особенно легкого, мозга, почки и рака мочевого пузыря и меланомы, ходжкинской лимфомы, и острого нелимфоцитарного лейкоза [J Natl Cancer Inst 85 (23): 1932-7, 1993]. Левожелудочковая дисфункция была значительным поздним последствием, идентифицированным у 8 из 57 долговременно выживших пациентов после высокодифференцированной НХЛ, получивших больше чем 200 миллиграммов на квадратный метр доксорубицина [J Clin Oncol 16 (6): 2070-9, 1998]. Миелодиспластический синдром и острый миелогенный лейкоз являются поздними осложнениями миелоразрушающей терапии с поддержкой аутогенного костного мозга или периферических стволовых клеток крови, так же как обычной химиотерапии, включающей алкилирующие агенты [J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994; J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003; Blood 103 (4): 1222-8, 2004]; большинство этих пациентов показывают клональное кроветворение даже перед трансплантацией, предлагая, что гематологическое повреждение обычно встречается в течение индукционной или реиндукционной химиотерапии [J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003; Blood 91 (12): 4496-503, 1998; J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001]. Было сообщено об успешных беременностях с детьми, рожденными без врожденных аномалий развития, у молодых женщинах после аутогенной пересадки костного мозга [Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997].

Хотя локализованные представления являются нетипичными для неходжкинской лимфомы (НХЛ), цель лечения должна заключаться в выздоровлении тех пациентов, которые, как показано, имеют действительно локализированную болезнь после проведения соответствующего определения стадии. Долговременный контроль болезни в пределах полей излучения может быть достигнут у значительного количества пациентов с безболезненной стадией I или стадией II НХЛ путем применения доз радиации, которые обычно составляют от 2500 до 4000 cGy, к вовлеченным участкам или к расширенным областям, которые охватывают смежные узловые участки [J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003]. Значение адъювантной химиотерапии (комбинированная химиотерапия, основанная на единственном агенте хлорамбуциле или доксорубицине), в дополнение к радиактивному облучению для уменьшения рецидива, не было окончательно доказано [J Clin Oncol 21 (II): 2115-22, 2003].

Традиционно, лучевая терапия была первичным лечением пациентов со стадией I или следующей стадией II агрессивной неходжкинской лимфомы (НХЛ). Лучевая терапия самостоятельно может привести к достижению долговременного контроля болезни в пределах полей излучения приблизительно у 90% пациентов, подвергаемых лечению. Доза радиационного облучения составляет от 3500 до 5000 cGy и требует использования мегавольтного оборудования. Однако безрецидивная выживаемость, при применении только одной лучевой терапии, составляет только от 60% до 70% в течение 5 лет [Ann Intern Med 104 (6): 747-56, 1986]. Успех комбинированной химиотерапии на ранней стадии болезни привел к комбинациям химиотерапии и лучевой терапии или к применению только одной химиотерапии [J Clin Oncol 11 (4): 720-5, 1993]. Два больших рандомизированных предполагаемых испытания документируют лучший результат с комбинацией CHOP (циклофосфамид+доксорубицин+винкристин+преднизон) и лучевой терапии над CHOP самостоятельно [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. Southwest Oncology Group рандомизировала 401 пациента с ограниченной агрессивной НХЛ (стадия I или II) на 3 цикла CHOP плюс лучевая терапия вовлеченной области или на 8 циклов CHOP [N Engi J Med 339 (1): 21-6, 1998]. Полное выживание в течение 5 лет указало на выгодность подхода комбинированной методики (82% против 72%, Р=0,02). Eastern Cooperative Oncology Group рандомизировала 210 пациентов с массивной стадией I или всей стадией II болезни, кто достиг полной ремиссии с 8 циклами CHOP к лучевой терапии или без дополнительного лечения. Со средним последовательным наблюдением в течение 6 лет, практически безрецидивная выживаемость указывает на выгодность подхода комбинированной методики (73% против 58%, Р=0,03) с только крайним значением для полного выживания (84% против 70%, Р=0,06). British Columbia Cancer Agency проводило лечение 308 пациентов с ранней стадией диффузной крупноклеточной лимфомы, используя 3 цикла доксорубицин-содержащей химиотерапии, сопровождаемой лучевой терапией вовлеченных областей; со средним последовательным наблюдением в течение 7 лет, 10-летняя полная и без прогрессирования выживаемость составила 80% и 63% соответственно [J Clin Oncol 20(1): 197-204, 2002].

Оптимальное лечение продвинутых стадий низкодифференцированной лимфомы находится под вопросом, и многочисленные клинические испытания проводят для определения исхода лечения. Пациентов необходимо заставить участвовать. Причины для противоречия касаются факта, что подавляющее большинство пациентов с продвинутыми стадиями низкодифференцированной лимфомы не поддаются лечению с помощью известных терапевтических подходов. Степень рецидива является довольно постоянной в течение долгого времени, даже у больных, у которых была достигнута полная реакция на лечение. Действительно, рецидив может происходить спустя многие годы после лечения. В этой категории должно быть рассмотрено отсроченное лечение (бдительное наблюдение и ожидание, пока состояние пациента становится симптоматическим до инициирования лечения) [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Lancet 362 (9383): 516-22, 2003]. Многочисленные предполагаемые клинические испытания интерферона альфа не показали никакой значительной пользы; роль интерферона для больных с безболезненной лимфомой остается спорной [J Clin Oncol 18 (10): 2007-9, 2000; J Immunother 24 (1): 58-65, 2001].

Стандартная терапия включает аналоги пуринового нуклеозида, такие как флударабин или 2 хлородеоксиаденозин [Blood 86 (5): 1710-6, 1995], пероральные алкилирующие агенты (с или без стероидов), или комбинированную химиотерапию. Так как ни одна из этих терапий не является вылечивающей для продвинутой стадии болезни, новые подходы находятся на клинической разработке. Они включают интенсивную терапию с химиотерапией и полным облучением тела, что сопровождается аутогенной или аллогенной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток, применением Rituximab (анти-CD20 моноклональное антитело), и применением радиоактивно меченых моноклональных антител.

Для пациентов с безболезненной, непрерывной стадией II и стадией III лимфомы было предложено центральное лимфатическое облучение, но оно обычно не рекомендовалось как форма лечения [J Clin Oncol 11 (2): 233-8, 1993; Am J Clin Oncol 12 (3): 190-4, 1989].

Выбором лечения для пациентов с продвинутыми стадиями агрессивной неходжкинской лимфомы (НХЛ) является комбинированная химиотерапия, или отдельно, или в сочетании с радиоактивным облучение вовлеченной области [N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993]. Комбинированная химиотерапия, основанная на применении доксорубицина, приводит к долговременному практически безрецидивному выживанию от 35% до 45% пациентов [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993]. О более высокой степени излечения сообщалось в исследованиях единичных испытаний, но не в совместных групповых испытаниях.

Перспективное рандомизированное испытание 4 режимов (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD, и МАСОР-В) для пациентов с диффузной крупноклеточной лимфомой не показало никакого различия в полном выживании или времени для отказа от лечения в течение 3 лет [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993]. Другие рандомизированные испытания не подтвердили никакого преимущества для стандартных комбинаций на основе доксорубицина по отношению к CHOP [J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994]. Рандомизированное клиническое испытание не смогло продемонстрировать благоприятное воздействие адъювантной лучевой терапии при продвинутой стадии агрессивной НХЛ [J Clin Oncol 5 (9): 1329-39, 1987].

Комбинация Rituximab и CHOP показала улучшение в безрецидивном выживании (EFS) и полном выживание (OS) в сравнении с только одним CHOP у 399 пациентов с продвинутой стадией более чем 60 летнего возраста (EFS 57% против 38%, Р=0,002, и OS 70% против 57%, Р=0,0007, за 2 года) [N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002]. В исследовании 635 пациентов в возрасте 61-69 лет со стадией III/IV болезни, повышенным LDH, или статусом показателей 2-4, рандомизировали пациентов на CHOP или на ACVBP (усиленный циклофосфамид, доксорубицин, виндезин, блеомицин, преднизон с фазой отверждения). Со средним последующим наблюдением 68 месяцев пациенты, которые получили ACVBP, имели лучшее безрецидивное выживание (39% против 29% в течение 5 лет, Р=0,005) и полное выживание (46% против 38% в течение 5 лет, Р=0,036) [Blood 102 (13); 4284-9, 2003]. Два перспективных рандомизированных исследования, сравнивающие CHOP со CNOP для пациентов в возрасте 60 лет и старше с диффузной крупноклеточной лимфомой, показали значительное улучшение для CHOP в переводе на безрецидивное и полное выживание [Blood 101 (10): 3840-8, 2003]. Два других рандомизированных исследования пациентов 70 лет и старше подтверждают превосходство CHOP над другими менее токсичными режимами в безпрогрессивном и полном выживании [J Clin Oncol 16 (1); 27-34, 1998]. Хотя были предложены диффузные режимы, рандомизированное исследование инфузионной CHOP в сравнении со стандартной терапией CHOP не показало никакого улучшения в безрецидивном или полном выживании [J Clin Oncol 19 (3): 750-5, 2001]. В клинических испытаниях продолжают исследовать модификации CHOP и Rituximab с CHOP, увеличивая дозы, снижая интервалы между циклами, и комбинируя новые лекарственные средства с новыми механизмами действия [Blood 102 (13): 4284-9, 2003; J Clin Oncol 21 (13): 2466-73, 2003; J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003].

Хотя в последнее десятилетие наблюдался значительный прогресс в лечении В-клеточной лимфомы, остается все еще большое количество возможностей для улучшения.

КОРОТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение относится к способу лечения В-клеточной лимфомы, который включает применение к пациенту химиотерапевтического режима, сопровождаемого лечением с помощью радиоактивно меченого анти-CD20 антитела, в котором во время указанного лечения с помощью указанного радиоактивно меченого антитела указанный пациент не является устойчивым к лечению с помощью указанного химиотерапевтического режима и не имеет рецидива; обычно, но не обязательно, в такое время указанный пациент будет тем, кто прореагировал на или реагирует на указанный режим.

Изобретение также относится к такому способу, в котором указанного пациента предварительно не лечили от указанной болезни во время указанного химиотерапевтического режима.

Согласно изобретению пациентов с В-клеточной лимфомой будут лечить с помощью до шести или больше курсов обычной химиотерапии. Они включают, например, CHOP (и его модификации), ICE, Митоксантрон, Цитарабин, DVP, ATRA, Идарубицин, холзеровский (hoelzer) химиотерапевтический режим, La La режим химиотерапии, ABVD, СЕОР, 2-CdA, FLAG & IDA (с или без последующего лечения с помощью G-CSF), VAD, М&Р, C-Weekly, ABCM, MOPP, DHAP и т.д. Кроме того, анти-CD20 антитела (обычно радиоактивно немеченые) могли бы применяться как часть этих режимов, хотя это и не обязательно (см. также колонку 3, строчки 41-47 USP 6455043). Выбором лечения является указанная выше комбинация Rituximab и CHOP.

После последнего курса лечения химиотерапии применяется радиоактивно меченое анти-CD20 антитело. Точка времени применения по отношению к окончанию режима химиотерапии может изменяться от одной недели до двух лет, предпочтительно до девяти месяцев, наиболее предпочтительно до нескольких недель. В предпочтительном способе радиоактивно меченое антитело применяется приблизительно через одну неделю после окончания химиотерапии. Примеры радиоактивно меченых антител включают коммерчески доступные лекарственные средства, Zevalin® и Bexxar®. Однако способ не ограничивается применением этих антител. Может быть использовано любое другое антитело, прикрепленное к эпитопу CD20 и меченое изотопом, испускающим альфа-, бета- или гамма-излучение. Дозы радиоактивно меченых антител в основном соответствуют дозам, используемым для обычной монотерапии с помощью этих агентов. Модификация дозы не требуется. В специальных случаях дозы могут быть подобраны к специфическим потребностям, используя общеизвестные соображения.

Для конкретизации аспектов применения терапий, включенных в это изобретение, см., например, USP 6455043, полное описание которого включено в данное описание с помощью ссылки.

Аспекты способа данного изобретения, не описанные подробно, являются полностью общеизвестными, например, как определение состояния болезни В-клеточной лимфомы, обычные терапии для нее, определение того, реагирует ли пациент на терапию или устойчив к ней, или имеет рецидив, и т.д. См., например, USP 6455043, среди других. Могут также использоваться известные альтернативные варианты, включая фрагменты антитела для любого антитела, любые радиоактивно меченые, которые отличаются от указанных, и т.д. Продукты с торговой маркой имеют определения, данные на 2004 Physicians Desk Reference, описание которой включено в данное описание с помощью ссылки.

Новый режим может использоваться для всех типов В-клеточной лимфомы, включая безболезненную и особенно агрессивную НХЛ, но он не ограничивается этими примерами.

Добавление радиоактивно меченого антитела в соответствии с настоящим изобретением будет увеличивать скорость реагирования и выживание пациентов в большей степени, чем уже достигнута только с применением химиотерапии (+/-немеченое анти-CD20 антитело).

Без дальнейшей разработки, предполагается, что специалист, квалифицированный в данной области техники, используя предыдущее описание, может использовать настоящее изобретение в его самом полном объеме. Поэтому предшествующие предпочтительные специфические воплощения должны рассматриваться как просто иллюстративные, и не ограничивающие оставшуюся часть любым способом.

Полные описания применений, патентов и публикаций, процитированных в этом описании, включены в него с помощью ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Данный пример показывает протокол способа настоящего изобретения, используя ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетан (Zevalin®) для лечения 1 линии пациентов с безболезненной НХЛ.

Проект исследования:

Фаза III, рандомизированное, многостороннее исследование

Исследуемая группа больных:

Пациенты с гистологически подтвержденной стадией III или IV фолликулярной неходжкинской лимфомы (REAL классификация) при CR (полное реагирование) или PR (частичное реагирование) после химиотерапии первой линии с применением или без Rituximab®, возраст 18 лет или старше

Критерии исключения

- Любое другое противораковое лечение для НХЛ, кроме предыдущей химиотерапии первой линии

- Предшествующая лучевая терапия

- Предшествующая миело-разрушающая терапия

- Пациенты, которые не восстановились после токсических эффектов терапии первой линии

- Любое другое злокачественное образование или история предшествующего злокачественного образования, за исключением немеланомных опухолей кожи или рака шейки матки стадии 0 (in situ)

- Наличие симптоматической лимфомы ЦНС

- Пациенты с известным ВИЧ-положительным результатом

- Пациенты с известной серопозитивностью на HCV, HbsAG или другую активную инфекцию, нерегулируемое лечение

- Пациенты с плевральной эффузией или асцитом

- Пациенты с патологической функцией печени: полный билирубин >1,5×ULN или ALAT>2,5×ULN

- Пациенты с патологической почечной функцией: серологический креатинин >2,5×ULN

- IgG<3 г/л

- Наличие антимышиного антитела (НАМА) реактивности

- Известная гиперчувствительность к мышиным антителам или белкам

- Иммунотерапия в течение предшествовавших 6 месяцев (включая антитела, интерлейкины, интерфероновую поддержку - комбинация химиотерапии первой линии с интерфероном допускается),

- Пациентки, которые являются беременными или кормящими грудью, или взрослые репродуктивного потенциала, не использующие эффективный способ ограничения рождаемости в течение исследовательного лечения и в течение, по крайней мере, 12 месяцев после него. Женщины детородного потенциала должны пройти диффузный серологический тест на наличие беременности в начале исследования.

- Параллельная тяжелая и/или нерегулируемая медицинская болезнь (например, неконтролируемый диабет, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до исследования, нестабильная и нерегулируемая артериальная гипертензия, хроническая болезнь почек, или активная неконтролируемая инфекция), которая могла бы поставить под угрозу участие в исследовании

- Пациенты, которые получили любые исследованные лекарственные средства меньше чем за 4 недели до включения в это исследование или которые пока еще не восстановились от токсических эффектов такой терапии

- Пациенты, которые перенесли хирургическую операцию за 4 недели до включения в это исследование, или пациенты, которые пока еще не восстановились от побочных эффектов такого лечения

- Пациенты с историей психиатрической болезни или состояния, которое могло бы помешать их способности понять требования исследования (это включает хронический алкоголизм/наркоманию),

- Пациенты, нежелающие или неспособные выполнять требования данного протокола

Конечные результаты:

- Выживание без прогрессии, используя двусторонний стратифицированный логарифмический ранговый критерий

- Изменение статуса реагирования (PR превращающается в CR), наглядные данные

- Изменение в молекулярном статусе реагирования, наглядное полное выживание, используя двусторонний стратифицированный логарифмический ранговый критерий

Схема лечения:

Пациентов рандомизируют для того, чтобы они или не получали никакого лечения или получали инфузию Rituximab с 250 мг/м² через одну неделю после единичной дозы ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетана 14,8 МВq (беккерель)/кг (0,4 mCi/кг), предшествовавшей 250 мг/м² Rituximab®.

Пациенты, рандомизированные для способа ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетана данного протокола, будут получать две инфузии 250 мг/м² Rituximab® с разницей в одну неделю. Первую инфузию Rituximab® будут вводить отдельно или в комбинации с 185 MBq (5 mCi) ¹¹¹In-ибритумомаб тиуксетана для дозиметрии или снимка. Вторая инфузия Rituximab®, применяемая через одну неделю, будет сопровождаться введением сразу после нее 14,8 MBq/кг (0,4 mCi/кг) ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетана (макс.1184 MBq или 32 mCi), проводимым как медленное внутривенное введение в течение более чем 10 минут.

Rituximab® должен применяться внутривенно через выделенный катетер при начальной скорости 50 мг/час. Если не возникают гиперчувствительность или случаи, связанные с инфузией, скорость введения лекарственного средства увеличивают с приращениями по 50 мг/час каждые 30 минут, максимум до 400 мг/час. Если возникают гиперчувствительность или случаи, связанные с инфузией, инфузия должна быть временно замедлена или прервана. Пациента следует лечить согласно соответствующему стандарту безопасности. Инфузия может быть продолжена в половину предыдущей скорости после того, как уменьшились симптомы. Последующая инфузия Rituximab® может применяться при начальной скорости 100 мг/час, и увеличиваться в 30-минутные интервалы с приращениями по 100 мг/час, максимум до 400 мг/час.

Если необходимо, 185 MBq (5 mCi) ¹¹¹In-ибритумомаб тиуксетана будут использоваться для рентгенографии. Доза ¹¹¹In-ибритумомаб тиуксетана для получения рентгеновского снимка будет применяться путем 10-минутной медленной i.v. нажимной инъекции сразу после первой инфузии Rituximab®. ¹¹¹In-ибритумомаб тиуксетан может быть непосредственно инфузирован, путем остановки потока из i.v. пакета и введения радиоактивно меченого антитела непосредственно в катетер. 0,22-микронный фильтр должен находиться на катетере между пациентом и инфузионным каналом. Катетер промывают с помощью, по крайней мере, 10 мл нормального солевого раствора после того, как закончилось инфузирование ¹¹¹In-ибритумомаб тиуксетана.

Сразу после второй инфузии Rituximab® ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетан применяют внутривенно в виде медленной внутривенной (i.v.) нажимной инъекции в течение 10 минут. ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетан может быть непосредственно инфузирован, путем остановки потока из i.v. пакета и введения радиоактивно меченого антитела непосредственно в катетер. 0,22-микронный фильтр должен находиться на катетере между пациентом и инфузионным каналом. Катетер промывают с помощью, по крайней мере, 10 мл нормального солевого раствора после того, как закончилось инфузирование ⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетана.

Пример 2

Данный пример показывает схему для лечения 1 линии пациентов с агрессивной НХЛ.

Проект исследования:

Фаза III, рандомизированное, контролируемое многостороннее исследование

Исследуемая группа больных:

Пациенты с гистологически подтвержденной стадией II, III или IV агрессивной неходжкинской лимфомы (REAL классификация) при CR после химиотерапии первой линии, включающей лечение Rituximab®, возраст 60 лет или старше

Критерии исключения: См. Пример 1.

Конечные результаты:

- Выживание, используя треугольное (последовательное) испытание

Схему лечения: См. пример 1

Предыдущие примеры могут быть повторены с подобным успехом, заменяя в общем или специфично описанные реагенты и/или условия работы данного изобретения для тех, которые используются в предыдущих примерах.

Из предшествующего описания, специалист, квалифицированный в данной области техники, сможет легко установить существенные особенности данного изобретения и, не отступая от его сути и объема, сможет внести различные изменения и модификации изобретения, чтобы адаптировать его к различным использованиям и условиям.

1. Способ лечения В-клеточной лимфомы, который включает применение к пациенту химиотерапевтического режима, с последующим лечением с помощью радиоактивно меченого анти-CD20 антитела, в котором во время указанного лечения с помощью указанного радиоактивно меченого антитела указанный пациент не является устойчивым к указанному химиотерапевтическому режиму и не имеет рецидива.

2. Способ по п.1, в котором указанный химиотерапевтический режим включает применение радиоактивно немеченого анти-CD20 антитела.

3. Способ по п.1, в котором указанная химиотерапия включает CHOP, ICE, Митоксантрон, Цитарабин, DVP, ATRA, Идарубицин, холзеровский химиотерапевтический режим, La La химиотерапевтический режим, ABVD, СЕОР, 2-CdA, FLAG & IDA (с или без последующего лечения с помощью G-CSF), VAD, М&Р, C-Weekly, ABCM, МОРР или DHAP.

4. Способ по п.1, в котором указанное радиоактивно меченое анти-CD20 антитело применяют через от одной недели до двух лет после указанного химиотерапевтического режима.

5. Способ по п.1, в котором указанное радиоактивно меченое анти-CD20 антитело применяют через от одной недели до девяти месяцев после указанного химиотерапевтического режима.

6. Способ по п.1, в котором указанное радиоактивно меченое анти-CD20 антитело применяют через одну неделю после указанного химиотерапевтического режима.

7. Способ по п.2, в котором указанное анти-CD20 антитело представляет собой химерное анти-CD20 антитело.

8. Способ по п.7, в котором указанное анти-CD20 антитело представляет собой Rituximab®.

9. Способ по п.7, в котором указанное радиоактивно меченое анти-CD20 антитело представляет собой Zevalin®.

10. Способ по п.1, в котором указанное радиоактивно меченое анти-CD20 антитело представляет собой Веххаг®.

11. Способ по п.1, в котором указанная В-клеточная лимфома представляет собой низкодифференцированную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ), мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) НХЛ, среднедифференцированную/фолликулярную НХЛ, среднедифференцированную диффузную НХЛ, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), высокодифференцированную иммунобластную НХЛ, высокодифференцированную лимфобластную НХЛ, высокодифференцированную мелкоклеточную с нерасщепленными ядрами НХЛ, массивное НХЛ поражение, мантийно-клеточная лимфома, связанную со СПИДом лимфому или макроглобулинемию Вальденстрема.

12. Способ по п.1, в котором указанного пациента предварительно не лечили от указанной болезни во время применения указанного химиотерапевтического режима.