Дизамещенные пиразолобензодиазепины, используемые в качестве ингибиторов cdk2 и ангиогенеза, а также для лечения злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы

Описываются новые соединения общей формулы:

где R¹-C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или OCH₂CH₂ОСН₃;

R²-С₁-С₆алкил, возможно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂)_nOCH₃, O(CH₂)_mNR⁷R⁸, где n означает 1 или 2; m означает 2 или 3; R⁶-R⁷-C₁-С₆алкил, a R⁸-ОСH₂СH₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;

или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;

R³ -водород или C₁-С₆алкил;

R⁴ -водород, галоген или C₁-С₆алкокси; или его фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, содержащие эти соединения. Новые соединения обладают ингибирующей активностью в отношении киназ, в частности, CDK2, или в отношении ангиогенеза и могут быть использованы при лечении злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований молочной железы, толстого кишечника, легкого и предстательной железы. 4 н.и 56 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы IV:

где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или ОСН₂СН₂ОСН₃;
R² представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂)_nOCH₃, O(CH₂)_mNR⁷R⁸, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил;
R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, a R⁸ представляет собой
ОСН₂СН₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;
или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему,
содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R³ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R⁴ представляет собой водород, галоген или C₁-С₆алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой галоген.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой циано.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой O(CH₂)_mNR⁷R⁸, а m, R⁷ и R⁸ определены в п.1.

5. Соединение по п.4, где R⁷ и R⁸ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, в последнем случае замещенный C₁-С₄алкилом;

6. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой галоген.

7. Соединение по п.6, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

8. Соединение по п.5, где R¹ представляет собой циано.

9. Соединение по п.8, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(3-(4-морфолинил)пропокси))-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(4-метил-1-пиперазинил)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

10. Соединение по п.4, где R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, a R⁸ представляет собой ОСН₂СН₂ОСН₃.

11. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой галоген.

12. Соединение по п.10, где R¹ представляет собой циано.

13. Соединение по п.12, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-((2-метоксиэтил)метиламино)-этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

14. Соединение по п.1, где R² представляет собой N(R⁶)₂.

15. Соединение по п.14, где R¹ представляет собой галоген.

16. Соединение по п.15, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-N,N-диметиламино-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]-бензодиазепин.

17. Соединение по п.14, где R¹ представляет собой циано.

18. Соединение по п.1, где R² представляет собой галоген, C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкил, замещенный галогеном.

19. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил.

20. Соединение по п.19, выбранное из следующих соединений:
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

21. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой галоген.

22. Соединение по п.18, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

23. Соединение по п.22, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

24. Соединение по п.1, где R² представляет собой гидрокси, C₁-С₆алкокси.

25. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой галоген.

26. Соединение по п.25, выбранное из следующих соединений:
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло [3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-этокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

27. Соединение по п.26, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

28. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

29. Соединение по п.24, выбранное из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метокси-5-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метилпиразоло[3,4-b]-[1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

30. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил.

31. Соединение по п.30, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

32. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой ОСН₂СН₂ОСН₃.

33. Соединение по п.32, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

34. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой циано.

35. Соединение по п.34, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

36. Соединение по п.24, где R¹ представляет собой NH₂C(O).

37. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил.

38. Соединение по п.37, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

39. Соединение по п.38, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

40. Соединение по п.1, где R² представляет собой (ОСН₂СН₂)_nОСН₃, где n определен в п.1.

41. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой галоген.

42. Соединение по п.41, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

43. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой C₁-С₆алкокси.

44. Соединение по п.43, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

45. Соединение по п.40, где R¹ представляет собой циано.

46. Соединение по п.45, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-метоксиэтокси-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-7-циано-1,2-дигидро-8-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)-3-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

47. Соединение по п.1, где R¹ и R² вместе образуют диоксолановую кольцевую систему.

48. Соединение по п.47, которое представляет собой 5-(2-хлорфенил)-8,10-дигидро-7-метил-1,3-диоксоло[4,5-h]пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

49. Соединение по п.1, где R представляет собой водород.

50. Соединение по п.49, которое выбирают из следующих соединений: 5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метоксипиразоло[3,4-b][1,4] бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-циано-8-метокси-пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

51. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или ингибирующим действием в отношении CDK2, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV:

в которой значения R¹, R², R³, и R⁴ определены в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель.

52. Соединение формулы XIV:

где R¹ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, CN, C(O)NH₂ или ОСН₂СН₂ОСН₃;
R² представляет собой C₁-С₆алкил, необязательно замещенный галогеном, галоген, C₁-С₆алкокси, фенил, N(R⁶)₂, (OCH₂CH₂)_nOCH₃, O(CH₂)mNR⁷R⁸, где
n означает 1 или 2;
m означает 2 или 3;
R⁶ представляет собой C₁-С₆алкил;
R⁷ представляет собой C₁-С₆алкил, a R⁸ представляет собой
ОСН₂СН₂ОСН₃; или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6-членный гетероцикл, дополнительно содержащий один атом кислорода или один атом азота, который в последнем случае замещен C₁-С₄алкилом;
или R¹ и R² вместе образуют 5-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую в качестве гетероатомов два атома кислорода;
R³ представляет собой водород или C₁-С₆алкил;
R⁴ представляет собой водород, галоген или C₁-С₆алкокси; или его фармацевтически приемлемая соль.

53. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7,8-триметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-фтор-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7,8-диметокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
1,2-дигидро-7,8-диметокси-5-(2-метоксифенил)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
7-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

54. Соединение по п.52, которое выбирают из следующих соединений:
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-фтор-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-1-(2-пропенил)-8-трифторметилпиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-3-метил-8-фенил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
8-хлор-5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-3,7-диметил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-7-метокси-8-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин;
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-(1-метилэтокси)-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин и
5-(2-хлорфенил)-1,2-дигидро-8-метокси-7-метоксиэтокси-3-метил-1-(2-пропенил)пиразоло[3,4-b][1,4]бензодиазепин.

55. Соединение формулы IV по п.1, где
R⁴ представляет собой орто-хлор; и
R¹, R² и R³ имеют значения, приведенные в п.1.

56. Соединение формулы IV по п.1, где
R³ представляет собой метил;
R⁴ представляет собой орто-хлор; и
R¹ и R² имеют значения, приведенные в п.1.

57. Соединение формулы IV по п.1, где
R¹ представляет собой галоген или -CN;
R³ представляет собой метил;
R⁴ представляет собой орто-хлор; и
R² имеет значения, приведенные в п.1.

58. Соединение формулы IV по п.1, обладающее ингибирующей активностью в отношении ангиогенеза и/или активностью в отношении CDK2.

59. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении злокачественной опухоли, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы IV по п.1 в качестве активного агента, вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

60. Фармацевтическая композиция по п.59, где злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак предстательной железы, рак толстого кишечника или рак легкого.