Способ получения геминальных дигидропероксидов

Предлагается способ получения геминальных дигидропероксидов с выходами до 97% катализируемой кислотами реакцией кетонов с перекисью водорода с использованием в качестве основного растворителя алифатических низших спиртов, которые позволяют стабилизировать гем-дигидропероксиды на стадиях синтеза и выделения. Согласно изобретению сначала к водному раствору перекиси водорода добавляют низший (C₁-С₆) алифатический спирт, затем катализатор и затем в условиях создания фазовой совместимости реагентов добавляют кетон, при этом перекись водорода берут в избытке по отношению к последнему. Технический результат - возможность получения аналитически чистых образцов известных гем-дигидропероксидов с более высокими выходами, и получение тех гем-дигидропероксидов, которые ранее не могли быть получены по известным способам получения этой группы химических веществ. Способ легко масштабируется и может быть использован для промышленного производства. 5 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к новому способу получения гем-дигидропероксидов (геминальных дигидропероксидов), которые могут быть использованы как источники свободных радикалов, например, в качестве инициаторов радикальной полимеризации, или как компоненты взрывчатых веществ. Многие соединения этого ряда обладают биологической активностью, такой как противовирусной, противобактериальной, антипролифиративной, в частности, антиканцерогенной активностью, в виду чего предлагаемый способ может быть использован для получения новых биологически активных соединений, которые могут быть активными компонентами фармацевтических, ветеринарных и косметологических препаратов.

Уровень техники

Известно несколько общих методических подходов для синтеза гем-дигидропероксидов.

К первой группе общих способов получения гем-дигидропероксидов относят гидропероксидирование кеталей взаимодействием последних с гидропероксидами в присутствии в качестве катализаторов вольфрамовой кислоты или трехфтористого бора (см.например, А.О. Terent'ev, at all. A new method for synthesis of bishydroperoxides based on a reaction of ketals with hydrogen peroxide catalyzed by boron trifluride complexes. Tetrahedron Letters, 2003, 44, 7359-7363).

К недостаткам этих способов относят неустойчивость и относительную недоступность кеталей как исходных реагентов, которые необходимо чаще всего специально получать из более простых реагентов, в частности из кетонов. Выходы целевых продуктов, как правило, не превышают 60-70% в расчете на исходный кетон.

Ко второй, более многочисленной группе способов получения гем-дигидропероксидов, которые более близки по технической сущности к предлагаемому изобретению, относят способы гидропероксидирования соответствующих кетонов водной перекисью водорода в присутствии в качестве катализаторов протонных кислот, таких как серная, хлористоводородная, соляная, фосфорномолибденовая или кислот Льиса, таких как I₂.

Реакции осуществляют в полярных органических рстворителях, таких как муравьиная кислота (Kim, H-S.; Nagai, Y.; Ono, К.; Begum, К.; Wataya, Y.; Hamada, Y.; Tsuchiya, K.; Masuyama, A.; Nojima, M.; McCullough, K. Synthesis and antimalarial activity of novel medium-sized 1,2,4,5-tetraoxacycloalkanes. J. Med. Chem., 2001, 44, 2357-2361; Dasnes, Т.; Ledaal, Т. New cyclotridecane peroxides. Acta Chem. Scand., 1971, 25, 1906-1907), ацетонитрил (Jefford, C.W.; Li, Y.; Jaber A.; Boukouvalas, J. A new method for the synthesis of gem-dihydroperoxides. Synth. Comm., 1990, 20, 2589-2596; Dasnes, Т.; Ledaal, Т. New cyclotridecane peroxides. Acta Chem. Scand., 1971, 25, 1906-1907) и ТГФ (А.О.Terent'ev, M.M.Platonov, Yu.N.Ogibin, and G.I.Nikishin, Synthetic Communications, 2006, в печати); любой из цитированных способов может быть принят в качестве прототипа.

Общим недостатком указанных способов является наличие побочных продуктов, как следствие, умеренный выход целевых продуктов и сложность способов выделения, ввиду чего известные способы зачастую не предусматривали выделение целевого продукта, и их применение, например, в качестве инициаторов полимеризации осуществлялось в виде добавления смеси (композиции) целевого продукта с другими продуктами реакции (см., например, патенты США №№3288861, 3560395, заявку РСТ №03/070699).

Изобретательской задачей является повышение селективности способа получения гем-дигидропероксидов, повышение выхода целевого продукта, расширение функциональных возможностей способа за счет возможности синтеза соединений, которые ранее не могли быть получены либо получались только с незначительными выходами, что затрудняло очистку или делало ее невозможной.

Раскрытие изобретения

Изобретательская задача осуществляется получением гем-дигидропероксидов путем гидропероксидирования соответствующих кетонов водным раствором перекиси водорода в полярных органических растворителях в присутствии в качестве катализаторов протонных кислот, при этом отличительной особенностью является то, что в качестве растворителя используют низшие (C₁-C₆) алифатические спирты.

Достижение указанного выше технического результата стало возможным благодаря тому, что заявитель установил, что использование в качестве растворителя низших алифатических спиртов приводит к стабилизации целевого соединения за счет снижения реакционной способности его очень активных в условиях получения гидропероксидных групп, что препятствует дальнейшему их химическому превращению и приводит к повышению выхода целевого продукта; напротив отсутствие такой стабилизации может приводить к полному или значительному распаду целевого соединения, превращению его в побочные загрязняющие продукты.

Природа такой стабилизации остается не до конца выясненной, однако можно предположить, что она происходит за счет так называемых "слабых взаимодействий" водородных и кислородных атомов спиртовых и перекисных групп.

Предлагаемым изобретением установлено также, что использование данных растворителей влияет на механизм протекаемой каталитической реакции за счет хорошей фазовой совместимости участников реакции, что позволяет добиться высокой воспроизводимости по выходам, чистоте и селективности в широких диапазонах температур, скоростей осуществления способа и концентраций реагентов.

Необходимо отметить также, что при синтезе гем-дипероксидов по реакции пероксидирования соответствующих кетонов водными растворами замещенных пероксидов в присутствии протонных кислот или кислот Льюиса влияние растворителя на ход реакции несущественно. Гем-дипероксиды являются более стабильными соединениями в сравнении с гем-дигидропероксидами, не требуют стабилизации пероксидных групп, также не требуется определенный порядок введения реагентов.

Данные эффекты и их важность для достижения технического результата были установлены заявителем для класса гем-дигидропероксидов впервые.

Выход целевых продуктов может быть дополнительно повышен за счет порядка и условий добавления реагентов.

Так, в предпочтительном варианте осуществляется следующая последовательность операций: к избытку водного раствора перекиси водорода (перекись водорода берут, предпочтительно, в 3-20 кратном мольном избытке по отношению к кетону) добавляют растворитель, затем кислотный катализатор и затем в условиях создания фазовой совместимости реагентов (интенсивное перемешивание, достаточно медленное добавление второго реагента) добавляют кетон.

Осуществление изобретения

Общая методика получения гем-дигидропероксидов состоит в основном в следующем.

В смеси 3-90% водного раствора H₂O₂ (3-20 кратный мольный избыток по отношению к кетону) и спирта (2-200 мл) растворяют кислотный катализатор (0.1-1 моль/моль кетона); при эффективном перемешивании и температуре 5-50°С в течение 0.5-30 минут добавляют кетон (стадия 1); после перемешивания реакционной массы в течение от 10 мин до 24 часов (стадия 2) добавляют органический, несмешиваюшийся с водой и спиртом, растворитель целевого продукта для его экстракции, преимущественно хлорзамещенные алканы, например CH₂Cl₂ или CHCl₃, дихлорэтан или Et₂O (10-300 мл), нейтрализуют кислоту концентрированным раствором щелочного агента, такого как NaHCO₃, или твердым щелочным агентом, таким как NaHCO₃, Na₂CO₃, К₂СО₃ до достижения рН 7-8, отделяют органический слой, несколько раз промывают водой, сушат над гигроскопичной солью, такой как MgSO₄ или Na₂SO₄. Выпаривают органический растворитель при 7-10 мм рт.ст. и остатки спирта и H₂O₂ удаляют в вакууме 0.2-1 мм рт.ст. при комнатной температуре в течение 1-4 ч. Получают гем-дигидропероксиды. Аналитически чистые образцы гем-дигидропероксидов выделяют с использованием флеш-хроматографии с использованием элюента - система гексан - Et₂O, с изменением объемной доли последнего от 3 до 15%.

Основные технические характеристики и параметры способа следующие.

1. Растворители для проведения реакции гидропероксидирования кетонов: метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, трет-бутанол, изобутанол, циклогексанол, 1,2-этандиол, 1,2,3-пропантриол.

2. Катализаторы: серная, тетрафторборная, фосфорная, гексафторфосфорная, азотная, муравьиная, уксусная, пропионовая и др. кислоты.

3. Соотношение реагентов

Расчет соотношения реагентов проводится исходя из массы и числа молей

кетона.

Кетон 1-10 г: растворитель 2-200 мл

Кетон (1 моль): перекись водорода (3-20 моль) водный раствор с концентрацией 3-90%

Кетон (1 моль): катализатор-кислота (0.01-1 моль)

4. Температурный режим реакции

Стадия 1. Прибавление кетона к пероксидирующей смеси проводится в диапазоне температур 5-50°С.

Стадия 2. Пероксидирование кетона проводится в диапазоне температур 5-50°С.

5. Выход дипероксидов - до 97%

Конверсия кетонов - 20-100%.

Изобретение далее иллюстрируется примерами, которые только поясняют изобретение без сответствующего ограничения притязаний заявителя.

Примеры

Пример 1

Синтез 1,1-дигидропероксициклогексана

В смеси 37% водного раствора H₂SO₄ 92 г (1 моль) и EtOH (150 мл) растворяли конц. H₂SO₄ 4,9 г (0.05 моль), при эффективном перемешивании и температуре 15-20°С в течение 15 минут добавляли циклогексанон 9.8 г (0.1 моль), после 2-часового перемешивания реакционной массы добавляли CHCl₃ (500 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7-8, отделяли органический слой, промывали водой (4×20 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали. Выпаривали CHCl₃ при 7-10 мм рт.ст., остатки EtOH и H₂O₂ удаляли в вакууме 0.2-1 мм рт.ст. при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Получали 12.14 г (0.082 моль) 1,1-дигидропероксициклогексана. Выход 82%. (При одновременном добавлении обоих реагентов в реакционную среду выход целевого продукта снижался и составлял 65%, также образовывались трудноотделимые примеси).

Операции по сушке 1,1-дигидропероксициклогексана необходимо проводить с использованием мер безопасности для защиты от взрыва. Густое масло.

¹H ЯМР (δ, м.д.): 1.32-1.61 (м. 6Н, СН₂), 1.72-1.91 (м, 4Н, C-CH₂), 9.45-9.65 (уш.с., 2Н, ООН).

¹³С ЯМР (δ, м.д.): 22.3, 25.2, 29.3 (СН₂), 110.4 (С).

Пример 2

Синтез 5,5-дигидропероксинонана

В смеси 37% водного раствора H₂O₂ 92 г (0.8 моль) и EtOH (250 мл) растворяли конц. H₂SO₄ 9,8 г (0.1 моль), при эффективном перемешивании и температуре 15-20°С в течение 15 минут добавляли нонан-5-он 14.2 г (0.1 моль), после 4-часового перемешивания реакционной массы добавляли CHCl₃ (500 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7-8, отделяли органический слой, промывали водой (4×50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали. Выпаривали CHCl₃ при 7-10 мм рт.ст., остатки EtOH и H₂O₂ удаляли в вакууме 0.2-1 мм рт.ст. при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный продукт очищали с использованием колоночной хроматографии на SiO₂, градиентным элюированием в системе гексан - Et₂O, с изменением объемной доли последнего от 3 до 15%. Выпаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Получали 10.37 г (0.054 моль) 5,5-дигидропероксинонана. Выход 54%.

Операции по сушке 5,5-дигидропероксинонана необходимо проводить с использованием мер безопасности для защиты от взрыва.

Густое масло.

¹H ямр (δ, м.д.): 0.83 (т, 6Н, СН₃, J=6.9 Гц), 1.22-1.67 (м, 12Н, CH₂), 9.20-9.40 (уш.с., 2Н, ООН).

¹³С ямр (δ, м.д.): 13.7 (СН₃), 22.3, 25.7, 29.1 (СН₂), 113.9 (С).

Пример 3

Синтез 2,2-дигидропероксиадамантана

В смеси 50% водного раствора H₂O₂ 54,4 г (0.8 моль) и изопропанола (300 мл) растворяли конц. H₂SO₄ 9,8 г (0.1 моль), при эффективном перемешивании и температуре 15-20°С в течение 20 минут добавляли адамантанон 15.0 г (0.1 моль), после 3-часового перемешивания реакционной массы добавляли CHCl₃ (500 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ до достижения рН 7-8, отделяли органический слой, промывали водой (4×50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали. Выпаривали CHCl₃ при 7-10 мм рт.ст., остатки изопропанола и H₂O₂ удаляли в вакууме 0.2-1 мм рт.ст. при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный продукт очищали с использованием колоночной хроматографии на SiO₂, градиентным элюированием в системе гексан - Et₂O, с изменением объемной доли последнего от 5 до 15%. Выпаривали растворитель в вакууме водоструйного насоса. Получали 12.6 г (0.063 моль) 2,2-дигидропероксиадамантана. Выход 63%.

Операции по сушке 2,2-дигидропероксиадамантана необходимо проводить с использованием мер безопасности для защиты от взрыва.

Белые кристаллы.

¹H ЯМР (δ, ppm): 1.21-1.89 (м, 14Н, СН₂), 9.65-9.85 (уш.с., 2Н, ООН).

¹³С ЯМР (δ, ppm): 26.9, 30.9, 33.2, 36.8 (СН, СН₂), 111.8 (С).

Пример 4

Осуществляли операции так, как он изложены в Примере 1, за исключением того, что соотношение перекиси водорода к циклогексанону составило величину 3:1 (т.е. было взято соответственно 27.6 и 9.8 граммов реагентов), а температура прибавления кетона и реакции пероксидирования поддерживалась приблизительно 5°С, время добавления кетона составило 30 с, осуществления реакции - 24 часа. Выход продукта 77%.

Пример 5

Осуществляли операции так, как они изложены в Примере 1, за исключением того, что соотношение перекиси водорода к циклогексанону составило величину 20:1 (т.е. было взято соответственно 184 и 9.8 граммов реагентов), а температура прибавления кетона и реакции пероксидирования поддерживалась приблизительно 50°С, время добавления кетона составило 30 мин, осуществления реакции - 10 мин. Выход продукта 81%.

1. Способ получения гем-дигидропероксидов путем гидропероксидирования кетонов водным раствором перекиси водорода в полярном органическом растворителе в виде, по меньшей мере, одного низшего (C₁-С₆) алифатического спирта в присутствии в качестве катализатора протонных кислот, отличающийся тем, что сначала к водному раствору перекиси водорода добавляют низший (C₁-С₆) алифатический спирт, затем катализатор и затем в условиях создания фазовой совместимости реагентов добавляют кетон, при этом перекись водорода берут в избытке по отношению к последнему.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что кетон добавляют по каплям при интенсивном перемешивании реакционной смеси при температуре 5-50°С.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что перекись водорода берут в 3-20 кратном молярном избытке по отношению к используемому кетону.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что после окончания реакции добавляют органический, несмешиваюшийся с водой и водно-спиртовой фазой растворитель для экстракции целевого продукта, из которого осуществляют его выделение вакуумной отгонкой растворителя.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что в качестве органического, несмешиваюшегося с водой и водно-спиртовой фазой растворителя целевого продукта используют метиленхлорид (дихлорметан), хлороформ (трихлорметан), дихлорэтан, диэтиловый эфир.

6. Способ по п.4, отличающийся тем, что осуществляют дополнительную очистку целевого продукта методом флеш-хроматографии с получением аналитически чистых образцов гем-дигидропероксидов.